2-фенилзамещенные имидазотриазиноны, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе, обладающая свойствами ингибитора фосфодиэстеразы i,ii и v

Формула изобретения

1. 2-Фенилзамещенные имидазотриазиноны общей формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

R² представляет собой линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

R³ и R⁴ представляют собой водород или линейный или разветвленный алкенил или алкокси, содержащие, соответственно, до 4 атомов углерода, или представляют собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, которая может быть прервана атомом кислорода, и может иметь от одного до трех, одинаковых или различных следующих заместителей: гидрокси, метокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкоксикарбонил, содержащий до 4 атомов углерода, и/или остатки формул -SO₃Н, -(A)_a-NR⁷R⁸, -O-CO-NR^7' R^8',

где

а означает число 0 или 1,

А означает остаток СО или SO₂,

R⁷ и R⁸ одинаковы или различны и означают водород, или означают циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, пиперидинил или пиридил, причем указанные гетероциклы могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных следующих заместителей: гидрокси, нитро, карбоксил, фтор, хлор, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группу формулы -(SO ₂C)_c-NR¹²R¹³, где с означает число 0 или 1, R¹² и R¹³ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или

R⁷ и R⁸ означают метокси, или означают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который в некоторых случаях имеет один или два, одинаковых или различных, заместителя: гидрокси, фтор, хлор, фенил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группу формулы -(CO)_d-NR ¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, и d означает число 0 или 1, или

R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, пиперидинильное или триазолильное кольцо или остатки формул

где

R¹⁶ означает водород, фенил, бензил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или N-метилпиперазинил, или означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может быть замещен гидрокси,

R^7' и R^8' линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, причем алкильная цепь радикалов R³/R⁴ может быть замещена остатками из группы, включающей циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, морфолинил, фурил, тетрагидрофуранил и остатки формул

где

R¹⁷ означает водород, гидрокси, формил, ацетил, алкоксигруппу, содержащую до 3 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил с атомами углерода до 3, который может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей гидроксил и линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 3 атомов углерода,

при этом указанные гетероциклы могут иметь от одного до трех, одинаковых или различных, заместителей: фтор, хлор, -SO₃Н, линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащие соответственно до 3 атомов углерода, гидрокси и/или остаток формулы -SO₂-NR¹⁸ R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода,

или R³ и R⁴ представляют собой группу формулы -NR²⁰ R²¹, где R²⁰ и R²¹ различны и означают алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

или R³ или R⁴ представляют собой адамантил и остатки формул

или представляют собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, морфолинил, оксазолил, тиазолил, хинолил, изоксазолил, пиридил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или остатки формул

где

R²² имеет указанное выше для R ¹⁶ значение или означает формил или ацетил,

при этом фенил или гетероциклы радикалов R³ и R⁴ могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: фтор, хлор, триазолил, карбоксил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие соответственно до 4 атомов углерода, нитро и/или группу формул -SO₃Н, -OR ²³, -(SO₂)_eNR²⁴R²⁵ , -P(O)(OR²⁶)(OR²⁷), где е означает число 0 или 1, R²³ означает остаток формулы

означает циклопропил, циклопентил, циклобутил или циклогексил, водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может иметь в качестве заместителей циклопропил, циклогексил, бензилокси, тетрагидропиранил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие соответственно до 3 атомов углерода, бензилоксикарбонил или фенил, который, в свою очередь, может быть замещен от одного до двух раз, одинаковыми или различными заместителями: метокси, гидрокси, фтором или хлором, или указанный алкил, который может быть замещен остатками формул -CO-NR²⁸R²⁹ или -CO-R³⁰, где R²⁸ и R²⁹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или R²⁸ и R²⁹ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, и R³⁰ означает фенил или адамантил, R ²⁴ и R²⁵ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R¹⁸ и R¹⁹ значение,

R²⁶ и R²⁷ означают водород, метил, этил, и/или фенил и/или гетероциклы радикалов R³ и R ⁴ могут быть замещены линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 3 атомов углерода, который может иметь в качестве заместителей гидрокси, карбоксил, пиридил, пиримидил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, триазолил и/или группу формул -(SO₂)R³¹, P(O)(OR³²)(OR ³³) или -NR³⁴R³⁵, где R³¹ означает метил, R³² и R³³ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R²⁶ и R²⁷ значение,

R³⁴ и R³⁵ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может быть замещен гидрокси или метокси, или R³⁴ и R³⁵ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, триазолильное или тиоморфолинильное кольцо или остаток формулы

где

R³⁶ означает водород, гидрокси, линейный или разветвленный алкоксикарбонил, содержащий до 3 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может быть замещен гидроксигруппой, или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пирролидинильное, пиперидинильное кольцо или остаток формулы

где

R³⁷ означает водород, гидрокси, формил, линейный или разветвленный ацил, алкокси или алкоксикарбонил, содержащие соответственно до 3 атомов углерода, или означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, который может иметь от одного до двух одинаковых или различных заместителей:

гидрокси, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул - (D)_fNR³⁸R ³⁹, -CO-(CH₂)_g-O-CO-R⁴⁰ , -СО-(СН₂)_h-OR⁴¹ или -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³), где g и h одинаковы или различны и означают число 1, 2, f означает число 0 или 1, D означает группу формулы -СО или -SO₂, R³⁸ и R³⁹ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R⁷ и R⁸ значение, R⁴⁰ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, R означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, R⁴² и R⁴³ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, или

R³⁷ означает остаток формулы -(CO)_i -E, где i означает число 0 или 1, Е означает циклопентил, бензил, фенил, пиридил, пиримидил или фурил, при этом указанные кольцевые системы могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: нитро, фтор, хлор, -SO₃Н, линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 3 атомов углерода, гидрокси или остаток формулы -SO₂NR⁴⁴R⁴⁵ , где R⁴⁴ и R⁴⁵ одинаковы или различны и имеют указанное для радикалов R¹⁸ и R¹⁹ значение,

или

Е означает остатки формул

при этом образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов из R³ и R⁴ , могут иметь от одного до трех, одинаковых или различных, возможно также геминальных, заместителей: гидрокси, формил, карбоксил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул -P(O)(OR ⁴⁶)(OR⁴⁷),

где R⁴⁶ и R⁴⁷ означают водород, метил, этил,

R⁴⁸ означает гидрокси или метокси,

j означает число 0 или 1, и

R⁴⁹ и R ³⁰ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R¹⁴ и R¹⁵ значение,

и/или

образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов R³ и R⁴, могут быть замещены линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, который может иметь от одного до трех, одинаковых или различных заместителей: гидрокси, фтор, хлор, карбоксил, циклопропил, циклогептил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или остаток формулы -SO₃Н, -NR ⁵¹R⁵² или -P(O)OR⁵³OR⁵⁴ , где R⁵¹ и R⁵² одинаковы или различны и означают водород, фенил, карбоксил, бензил или линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, R⁵³ и R⁵⁴ означает водород, метил, этил,

или указанный алкил может быть замещен фенилом, который, в свою очередь, может иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: фтор, хлор, гидрокси, метокси или группу формулы -NR⁵¹ R⁵² , где R⁵¹ и R⁵² одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R⁵¹ и R⁵² значение,

и/или образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов R³ и R⁴, могут иметь в качестве заместителей фенил, пиридил, пиперидинил, пирролидинил или тетразолил, которые могут быть связаны также через N-функцию, при этом кольцевые системы, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, содержащими соответственно до 3 атомов углерода, или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют остатки формул

при этом R³ и R⁴ одновременно не означают водород, а в случае отличных от водорода значений R ³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными, R⁵ представляет собой водород или линейный алкокси, содержащий до 6 атомов углерода,

R⁶ представляет собой линейный алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, и их соли, гидраты, N-оксиды и изомерные формы.

2. 2-Фенилзамещенные имидазотриазиноны общей формулы (I) по п.1, в которой

R ¹ представляет собой метил или этил, R² представляет собой этил или пропил,

R³ и R ⁴ одинаковы или различны и представляют собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 5 атомов углерода, которая может быть замещена от одного до двух раз, одинаковым или различным образом, гидрокси или метокси,

или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют пиперидинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное кольцо или остаток формулы

где

R³⁷ означает водород, формил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие соответственно до 3 атомов углерода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может иметь от одного до двух, одинаковых или различных, заместителей: гидрокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие соответственно до 3 атомов углерода, или группы формул -(D) _fNR³⁸R³⁹ или -P(O)(OR⁴² )(OR⁴³), где f означает число 0 или 1, D означает группу формулы -СО, R³⁸ и R³⁹ одинаковы или различны и означают водород или метил, R⁴² и R ⁴³ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил,

или R³⁷ означает циклопентил, при этом образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов R³ и R⁴, могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных, возможно также геминальных, заместителей: гидрокси, формил, карбоксил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул - P(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷ ) или -(CO)_iNR⁴⁹R⁵⁰, где R⁴⁶ и R⁴⁷ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, j означает число 0 или 1, R⁴⁹ и R⁵⁰ одинаковы или различны и означают водород или метил, и/или указанные гетероциклы могут быть замещены линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 3 атомов углерода, который может иметь от одного до двух, одинаковых или различных, заместителей: гидрокси, карбоксил или остаток формулы -P(O)(OR⁵³ )(OR⁵⁴), где R⁵³ и R⁵⁴ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, и/или указанные гетероциклы могут содержать в качестве заместителя N-связанный пиперидинил или пирролидинил,

R⁵ представляет собой водород,

R⁶ представляет собой этокси или пропокси, и их соли, гидраты, N-оксиды и изомерные формы.

3. 2-Фенилзамещенные имидазотриазиноны общей формулы (I) по пп.1 и 2, выбранные из группы, включающей

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он в виде гидрохлорида,

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он в виде дигидрохлорида,

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он в виде тригидрата гидрохлорида,

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-циклопентилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

5-метил-2-(5-морфолин-4-сульфонил)-2-этоксифенил]-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

N,N-диэтил-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид,

N-пропил-4-этокси-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфонамид.

4. 2-Фенилзамещенный имидазотриазинон общей формулы (I) по п.1, представляющий собой 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он, его соли и гидраты.

5. 2-Фенилзамещенный имидазотриазинон общей формулы (I) по п.1, представляющий собой 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он, его гидрохлорид и тригидрат гидрохлорида.

6. Фенилзамещенные имидазотриазиноны общей формулы (I) по п.1, обладающие ингибирующей фосфодиэстеразы I, II и V активностью.

7. Способ получения 2-фенилзамещенных имидазотриазинонов по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II)

в которой R¹ и R² имеют вышеуказанное значение,

L представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

подвергают двухступенчатому взаимодействию с соединением общей формулы (III)

в которой

R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение,

в системах этанол и хлорокись фосфора/дихлорэтан и полученное при этом соединение общей формулы (IV)

в которой

R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой с последующим взаимодействием полученного при этом соединения общей формулы (V)

в которой

R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение,

с амином общей формулы (VI)

в которой R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение,

в среде инертного растворителя и выделением целевого продукта.

8. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора фосфодиэстераз I, II и V, содержащее активное вещество и фармакологически приемлемые средства, отличающееся тем, что в качестве активного вещества содержит соединения общей формулы (I) по п.1 или их соли, гидраты, N-оксиды и изомерные формы.

9. Лекарственное средство по п.8, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества содержит 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он, его соль или гидрат.

10. Лекарственное средство по п.8, отличающееся тем, что в качестве активного вещества содержит 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он, или его гидрохлорид или тригидрат гидрохлорида.

Приоритет по признакам:

12.11.1997 - имеют все значения радикалов R¹- R⁶, за исключением значений, касающихся

а) образованных радикалами R³ и R⁴ вместе с атомом азота гетероциклов, замещенных тетразолилом,

б) образованного радикалами R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота триазолила и остатков формулы

в) триазолила, образованного радикалами R³⁴ и R³⁵ вместе с атомом азота, которые имеют приоритет от 31.10.1998 г. по дате подачи заявки РСТ/ЕР 98/06910.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новым азотсодержащим бициклическим соединениям с биологической активностью, в частности к 2-фенилзамещенным имидазотриазинонам, способу их получения и лекарственному средству на их основе, обладающему свойствами ингибитора фосфодиэстеразы I, II и V.

В выложенной заявке на патент DE 28 11 780 описаны имидазотриазиноны, пригодные в качестве бронхорасширяющих веществ со спазмолитической активностью и ингибирующей активностью по отношению к фосфодиэстеразам, ответственных за метаболизм циклического аденозинмонофосфата (цАМФ-ФДЭ, по номенклатуре Буво: ФДЭ-III и ФДЭ-IV). Ингибирующее действие по отношению к фосфодиэстеразам, ответственным за метаболизм циклического гуанозин-монофосфата [цГМФ-ФДЭ, по номенклатуре Буво и Райфснидера (Trends in Pharmacol. Sci. 11, 150-155, 1990): ФДЭ-I, ФДЭ-II и ФДЭ-V] не описано. Не обсуждается никаких соединений, которые содержат сульфонаминогруппу в арильном остатке во 2-ом положении. Кроме того, во французском патенте FR 22 13 058, Швейцарском патенте СН 594 671, немецких заявках DE 22 55 172 и 23 64 076 и Европейском патенте ЕР 000 9384 описаны имдизо-триазиноны, которые во 2-ом положении не содержат никаких замещенных арильных остатков, и также указаны как бронхорасширяющие вещества с цАМФ-ФДЭ ингибирующим действием (с ингибирующим действием по отношению к системе цАМФ-ФДЭ).

В международной заявке WO 94/28902 описываются пиразолопиримидиноны, которые пригодны для лечения импотенции.

Задачей изобретения является расширение арсенала азотсодержащих бициклических соединений, обладающих биологической активностью, в частности свойствами ингибитора фосфодиэстераз I, II и V.

Поставленная задача решается предлагаемыми 2-фенилзамещенными имидазотриазинонами общей формулы (I)

в которой

R¹ представляет собой линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, R² представляет собой линейный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, R ³ и R⁴ представляют собой водород или линейный или разветвленный алкенил или алкокси, содержащие, соответственно, до 4 атомов углерода, или представляют собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 6 атомов углерода, которая может быть прервана атомом кислорода, и может иметь от одного до трех, одинаковых или различных следующих заместителей: гидрокси, метокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкоксикарбонил, содержащий до 4 атомов углерода, и/или остатки формул -SO₃Н, -(A)_a-NR⁷R⁸, -O-СО- NR^7' R^8',

где

а означает число 0 или 1,

А означает остаток СО или SO₂,

R⁷ и R⁸ одинаковы или различны и означают водород, или означают циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, пиперидинил или пиридил, причем указанные гетероциклы могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных следующих заместителей: гидрокси, нитро, карбоксил, фтор, хлор, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группу формулы -(SO ₂C)_c- NR¹²R¹³, где с означает число 0 или 1, R¹² и R¹³ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или

R⁷ и R⁸ означают метокси, или означают линейный или разветвленный алкил, содержащий до 6 атомов углерода, который в некоторых случаях имеет один или два, одинаковых или различных заместителя: гидрокси, фтор, хлор, фенил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группу формулы -(CO)_d-NR ¹⁴R¹⁵, где R¹⁴ и R¹⁵ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, и d означает число 0 или 1, или

R⁷ и R⁸ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, пиперидинильное или триазолильное кольцо или остатки формул

где

R¹⁶ означает водород, фенил, бензил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил или N-метилпиперазинил, или

означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может быть замещен гидрокси,

R⁷ и R⁸ - линейный или разветвленный алкил с 1-6 атомами углерода, и/или алкильная цепь радикалов R³/R⁴ может быть замещена остатками из группы, включающей: циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, морфолинил, фурил, тетрагидрофуранил и остатки формул

где

R¹⁷ означает водород, гидрокси, формил, ацетил, алкоксигруппу, содержащую до 3 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил с атомами углерода до 3, который может быть замещен 1 или 2 одинаковыми или различными заместителями из группы, включающей гидроксил и линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 3 атомов углерода,

при этом указанные гетероциклы могут иметь от одного до трех, одинаковых или различных, заместителей: фтор, хлор, -SO₃Н, линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, гидрокси и/или остаток формулы -SO₂-NR¹⁸ R¹⁹, где R¹⁸ и R¹⁹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, или

R³ и R⁴ представляют собой группу формулы -NR²⁰ R²¹, где R²⁰ и R²¹ различны и означают алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или

R³ или R⁴ представляют собой адамантил, или представляют собой остатки формул

или представляют собой циклопентил, циклогексил, циклогептил, фенил, морфолинил, оксазолил, тиазолил, хинолил, изоксазолил, пиридил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил или остатки формул

где

R²² имеет указанное выше для R ¹⁶ значение или означает формил или ацетил,

при этом фенил или гетероциклы радикалов R³ и R⁴ могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: фтор, хлор, триазолил, карбоксил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 4 атомов углерода, нитро и/или группу формул -SO₃H, -OR ²³, -(SO₂)_eNR²⁴R²⁵ , -P(O)(OR²⁶)(OR²⁷), где е означает число 0 или 1, R²³ означает остаток формулы

означает циклопропил, циклопентил, циклобутил или циклогексил, водород, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может иметь в качестве заместителей: циклопропил, циклогексил, бензилокси, тетрагидропиранил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, бензилоксикарбонил или фенил, который, в свою очередь, может быть замещен от одного до двух раз, одинаковыми или различными заместителями: метокси, гидрокси, фтором или хлором, или указананый алкил, который может быть замещен остатками формул -CO-NR²⁸R²⁹ или -CO-R³⁰, где R²⁸ и R²⁹ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, или R²⁸ и R²⁹ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, пирролидинильное или пиперидинильное кольцо, и R³⁰ означает фенил или адамантил,

R²⁴ и R²⁵ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R¹⁸ и R¹⁹ значение,

R²⁶ и R²⁷ означают водород, метил, этил,

и/или фенил и/или гетероциклы радикалов R ³ и R⁴ могут быть замещены линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 3 атомов углерода, который может иметь в качестве заместителей гидрокси, карбоксил, пиридил, пиримидил, пирролидинил, пиперидинил, тетрагидрофуранил, триазолил и/или группу формул -(SO₂)R³¹, P(О)(OR³² )(OR³³) или -NR³⁴R³⁵, где R³¹ означает метил, R³² и R³³ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R²⁶ и R²⁷ значение,

R³⁴ и R³⁵ одинаковы или различны и означают водород или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может быть замещен гидрокси или метокси, или

R ³⁴ и R³⁵ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, триазолильное или тиоморфолинильное кольцо или остаток формулы

где

R³⁶ означает водород, гидрокси, линейный или разветвленный алкоксикарбонил, содержащий до 3 атомов углерода, или линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может быть замещен гидроксигруппой, или

R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют морфолинильное, тиоморфолинильное, пирролидинильное, пиперидинильное кольцо или остаток формулы

где

R³⁷ означает водород, гидрокси, формил, линейный или разветвленный ацил, алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода, который может иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: гидрокси, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул -(D), NR³⁸R³⁹, -CO-(CH ₂)_g-O-CO-R⁴⁰, -СО-(CH₂ )_h-OR⁴¹ или -P(O)(OR⁴²)(OR ⁴³), где g и h одинаковы или различны и означают число 1, 2, f означает число 0 или 1, D означает группу формулы -СО или -SO₂, R³⁸ и R³⁹ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R⁷ и R⁸ значение, R⁴⁰ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, R⁴¹ означает линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, R⁴² и R⁴³ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, или

R ³⁷ означает остаток формулы -(СО)_i-Е, где i означает число 0 или 1, Е означает циклопентил, бензил, фенил, пиридил, пиримидил или фурил, при этом указанные кольцевые системы могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: нитро, фтор, хлор, -SO₃Н, линейный или разветвленный алкокси, содержащий до 3 атомов углерода, гидрокси или остаток формулы -SO₂-NR⁴⁴R⁴⁵, где R ⁴⁴ и R⁴⁵ одинаковы или различны и имеют указанное для радикалов R¹⁸ и R¹⁹ значение, или Е означает остатки формул

при этом образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов из R³ и R⁴ , могут иметь от одного до трех, одинаковых или различных, возможно также геминальных, заместителей: гидрокси, формил, карбоксил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул -P(O)(OR ⁴⁶)(OR⁴⁷),

где

R⁴⁶ и R⁴⁷ означают водород, метил, этил,

R⁴⁸ означает гидрокси или метокси,

j означает число 0 или 1,

и

R⁴⁹ и R⁵⁰ одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R¹⁴ и R¹⁵ значение, и/или

образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов R³ и R⁴, могут быть замещены линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 4 атомов углерода, который может иметь от одного до трех, одинаковых или различных заместителей: гидрокси, фтор, хлор, карбоксил, циклопропил, циклогептил, линейный или разветвленный алкокси или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или остаток формулы -SO₃Н, -NR⁵¹ R⁵² или -P(O)OR⁵³OR⁵⁴, где R ⁵¹ и R⁵² одинаковы или различны и означают водород, фенил, карбоксил, бензил или линейный или разветвленный алкил или алкокси, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, R⁵³ и R⁵⁴ означает водород, метил, этил, и/или указанный алкил может быть замещен фенилом, который, в свою очередь, может иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: фтор, хлор, гидрокси, метокси или группу формулы

-NR^51'R^52', где R^51' и R^52' одинаковы или различны и имеют указанное выше для радикалов R⁵¹ и R⁵² значение,

и/или образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов R³ и R⁴, могут иметь в качестве заместителей фенил, пиридил, пиперидинил, пирролидинил или тетразолил, которые могут быть связаны также через N-функцию, при этом кольцевые системы, в свою очередь, могут быть замещены гидрокси или линейным или разветвленным алкилом или алкокси, содержащими, соответственно до 3 атомов углерода, или R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют остатки формул

при этом R³ и R⁴ одновременно не означают водород, а в случае отличных от водорода значений R ³ и R⁴ могут быть одинаковыми или различными,

R⁵ представляет собой водород или линейный алкокси, содержащий до 6 атомов углерода,

R⁶ представляет собой линейный алкокси, содержащий до 6 атомов углерода, и их солями, гидратами, N-оксидами и изомерными формами.

Соединения формулы (I) могут существовать в стереоизомерных формах, которые относятся или как изображение и зеркальное изображение (энантиомеры) или не так, как изображение и зеркальное изображение (диастереомеры). Изобретение относится как к энантиомерам или диастереомерам, так и к их текущим смесям. Рацемические формы могут быть также, как и диастереомеры, разделены известным способом на стереоизомерные стандартные составные части.

Соединения формулы (I) могут находиться также в виде солей. В рамках изобретения предпочтительными являются физиологически безопасные соли.

Физиологически безопасными солями могут быть соли заявляемых соединений с неорганическими или органическими кислотами. Предпочтительными становятся соли с неорганическими кислотами, например, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота или серная кислота, или соли с органическими карбоновыми или сульфокислотами, например, такими как уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, винная кислота, молочная кислота, бензойная кислота, или метансульфокислота, этансульфокислота, фенилсульфокислота, толуолсульфокислота или нафталинсульфокислота.

Физиологически безопасными солями могут быть также соли металлов или аммонийные соли заявляемых соединений. Особенно предпочтительными являются натриевые, калиевые, магниевые или кальциевые соли, а также аммонийные соли, которые являются солями аммиака или органических аминов, например, таких как этиламин, ди- или триэтиламин, ди- или триэтаноламин, дициклогексиламин, диметиламиноэтанол, аргинин, лизин, этилендиамин или 2-фенилэтиламин.

Предпочтительными являются 2-фенилзамещенные имидазотриазиноны формулы (I), у которых

R¹ представляет собой метил или этил,

R² представляет собой этил или пропил,

R³ и R⁴ одинаковы или различны и представляют собой линейную или разветвленную алкильную цепь, содержащую до 5 атомов углерода, которая может быть замещена от одного до двух раз, одинаковым или различным образом гидрокси или метокси, или R³ и R⁴ вместе с атомом азота образуют пиперидинильное, морфолинильное, тиоморфолинильное кольцо или остаток формулы

где

R³⁷ означает водород, формил, линейный или разветвленный ацил или алкосикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, линейный или разветвленный алкил, содержащий до 3 атомов углерода, который может иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: гидрокси, карбоксил, линейный или разветвленный алкокси или алкокикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул -(D)_fNR ³⁸R³⁹ или -P(O)(OR⁴²)(OR⁴³ ), где f означает число 0 или 1, D означает группу формулы -СО, R³⁸ и R³⁹ одинаковы или различны и означают водород или метил, R⁴² и R⁴³ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, или

R ³⁷ означает циклопентил,

при этом образованные вместе с атомом азота гетероциклы, указанные выше для радикалов R ³ и R⁴, могут иметь от одного до двух, одинаковых или различных, возможно также геминальных, заместителей: гидрокси, формил, карбоксил, линейный или разветвленный ацил или алкоксикарбонил, содержащие, соответственно, до 3 атомов углерода, или группы формул -P(О)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷) или -(СО) _iNR⁴⁹R⁵⁰, где R⁴⁶ и R ⁴⁷ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил, j означает число 0 или 1, и R⁴⁹ и R⁵⁰ одинаковы или различны и означают водород или метил,

и/или указанные гетероциклы могут быть замещены линейным или разветвленным алкилом, содержащим до 3 атомов углерода, который может иметь от одного до двух, одинаковых или различных заместителей: гидрокси, карбоксил или остаток формулы -P(O)(OR⁵³)(OR⁵⁴ ), где R⁵³ и R⁵⁴ одинаковы или различны и означают водород, метил или этил,

и/или указанные гетероциклы могут содержать в качестве заместителя N-связанный пиперидинил или пирролидинил,

R⁵ представляет собой водород,

и

R⁶ представляет собой этокси или пропокси,

и их соли, гидраты, N-оксиды и изомерные формы.

В частности предпочитаются 2-фенилзамещенные имидазотриазиноны формулы (I), выбранные из группы, включающей

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он в виде гидрохлорида,

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он в виде дигидрохлорида,

2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он в виде тригидрата гидрохлорида,

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-циклопентилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

5-метил-2-(5-морфолин-4-сульфонил)-2-этоксифенил]-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

2-[2-этокси-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он,

N,N-диэтил-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид,

N-пропил-4-этокси-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфонамид.

2-фенилзамещенные имидазотриазиноны формулы (I) можно получать за счет того, что соединение общей формулы (II)

в которой

R¹ и R² имеют вышеуказанное значение,

и

L представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий до 4 атомов углерода,

подвергают двухступенчатому взаимодействию с соединением общей формулы (III)

в которой

R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение,

в системах этанол и хлорокись фосфора/дихлорэтан и полученное при этом соединение общей формулы (IV)

в которой

R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с хлорсульфоновой кислотой с последующим взаимодействием полученного при этом соединения общей формулы (V)

в которой

R¹, R², R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение, с амином общей формулы (VI)

в которой

R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, в среде инертного растворителя и выделением целевого продукта.

Данный способ, являющийся дополнительным огбъектом изобретения, поясняется следующей реакционной схемой:

В качестве растворителя для отдельных стадий пригодны обычные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. Сюда, предпочтительно, относятся эсриры, например, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, или углеводороды, например, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан или нефтяные фракции, или галогенуглеводороды, например, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или этилацетат, диметилформамид, гексаметилтриамид фосфорой кислоты (гексаметапол), ацетонитрил, ацетон, диметоксиэтан или пиридин. Возможно также использовать смеси названных растворителей. Особенно предпочтительным для первой стадии является этанол, для второй стадии - дихлорэтан.

Температура реакций, в общем случае, может варьироваться в широкой области. В общем случае, работают в области от -20°С до 200°С, предпочтительно, от 0°С до 70°С.

Указанные стадии процесса, в общем случае, проводятся при нормальном давлении. Но возможно также проводить их при повышенном или при пониженном давлении (например, в области от 0,5 до 5 бар).

Превращение в соединения формулы (V) происходит в области температур от 0°С до комнатной температуры и нормальном давлении.

Реакция с аминами общей формулы (VI) происходит в одном из вышеприведенных хлорированных углеводородов, предпочтительно, в дихлорметане. При этом температура реакции, в общем случае, может варьироваться в широкой области. В общем случае, работают в области от -20°С до 200°С, предпочтительно, от 0°С до комнатной температуры.

Реакция, в общем случае, проводится при нормальном давлении. Но возможно также проводить ее при повышенном или при пониженном давлении (например, в области от 0,5 до 5 бар).

Соединения общей формулы (II) частично известны или являются новыми и тогда могут быть получены таким образом, что соединения общей формулы (VII)

в которой

R² имеет вышеуказанное значение,

и

Т представляет собой галоген, предпочтительно, хлор, сначала подвергают взаимодействию с соединениями общей формулы (VIII)

в которой

R¹ имеет вышеуказанное значение,

в инертном растворителе, в случае необходимости, в присутствии основания и

триметилсилилхлорида и получаемые при этом соединения общей формулы (IX)

в которой

R¹ и R² имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с соединением формулы (X)

где L имеет вышеуказанное значение, в инертном растворителе, в случае необходимости, в присутствии основания.

В качестве растворителя для отдельных стадий процесса пригодны обычные органические растворители, которые не изменяются в условиях реакции. К ним предпочтительно относятся эсриры, например, такие как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, диметиловый эфир этиленгликоля, или углеводороды, например, такие как бензол, толуол, ксилол, гексан, цикпогексан или нефтяные фракции, или галогенуглеводороды, например, такие как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлорэтилен, трихлорэтилен или хлорбензол, или этилацетат, диметилформамид, гексаметилтриамид фосфорой кислоты (гексаметапол), ацетонитрил, ацетон, диметоксиэтан или пиридин. Возможно также использовать смеси названных растворителей. Особенно предпочтительным для первой стадии является дихлорметан, для второй стадии - смесь из тетрагидрофурана и пиридина.

В качестве оснований, в общем случае, пригодны гидриды или алкоголяты щелочных металлов, например, такие как гидрид натрия или трет-бутилат калия, или циклические амины, например, такие как пиперидин, пиридин, диметиламинопиридин или алкиламины, в которых алкил с 1-4 атомами углерода, например, такие как триэтиламин. Предпочтительными являются триэтиламин, пиридин и/или диметиламинопиридин.

В общем случае, основание используют в количестве от 1 моля до 4 молей, предпочтительно, от 1, 2 до 3 молей, в расчете, соответственно, на 1 моль соединения формулы (X).

Температура реакции, в общем случае, может варьироваться в широкой области. В общем случае, работают в области от -20°С до 200°С, предпочтительно, от 0°С до 100°С.

Соединения общих формул (VII), (VIII), (IX) и (X) известны и могут быть получены обычными методами.

Соединения общей формулы (III) могут быть получены таким образом, что соединения общей формулы (XI)

в которой

R⁵ и R⁶ имеют вышеуказанное значение,

подвергают взаимодействию с хлоридом аммония в толуоле и в присутствии триэтилалюминия в гексане в области температур от -20°С до комнатной температуры, предпочтительно, при 0°С, и нормальном давлении, и полученный амидин вводят в реакцию, в случае необходимости in situ, с гидразин-гидратом.

Соединения общей формулы (XI) известны и могут быть получены обычными методами.

Соединения общей формулы (IV) частично известны или являются новыми и тогда могут быть получены по известным методам (ср. David R. Marshall, Chemistry and Industry, 2 May 1983, 331-335).

Соединения общей формулы (V) являются новыми, но могут быть получены из соединений общей формулы (IV) на основании публикации Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin, 1974, Seite 338-339.

Соединения общей формулы (I) ингибируют или одну или несколько ответственных за метаболизм цГМФ фосфодиэстераз (ФДЭ I, ФДЭ II и ФДЭ V). Это приводит к повышению уровня цГМФ. Дифференцированная экспрессия фосфодиэстераз в различных клетках, тканях и органах, так же как и дифференцированная субклеточная локализация этого фермента делает возможным, в соединении с заявляемыми селективными ингибиторами, избирательную направленность различных процессов, регулируемых цГМФ.

Кроме того, соединения общей формулы (I) усиливают действие веществ, таких как EDRF (производимый эндотелием релаксирующий фактор), ANP (атриальный натрий-уретический пептид), сосудорасширяющих веществ, содержащих нитрогруппы, и всех других веществ, которые каким-либо способом в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы повышают концентрацию цГМ.

Поэтому они могут быть использованы в лекарственных средствах для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, например, для лечения повышенного кровяного давления, нейрональной гипертонии, хронической и нехронической ангины, периферических и кардиальных заболеваний сосудов, аритмии, для лечения тромбоэмболических заболеваний и ишемий (ишемии), например, инфаркта миокарда, инсульта, транзиторных и ишемических приступов, ангины pectoris, нарушения периферического кровообращения, для предотвращения остаточных явлений в носоглотке после тромболиз-терапиии, кожной трансламинарной пластической операции, кожной трансламинарной пластической операции на коронарных сосудах и их последствий. Кроме того, они также могут играть определенную роль при заболеваниях сосудов головного мозга. Релаксирующее действие на гладкую мускулатуру делает их пригодными для лечения заболеваний урогенитальной системы, таких как гипертрофия простаты, недержание, а также, в частности, для лечения эректильной дисфункции и женской половой дисфункции.

Предпочтительно соединения формулы (I) используют в качестве ингибитора фосфодиэстераз I, II и V.

Поэтому дальнейшим объектом изобретения является лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора фосфодиэстераз I, II и V, содержащее помимо фармацевтически приемлемых средств в качестве активного вещества соединения вышеприведенной общей формулы (I) или их соли, гидраты, N-оксиды и изомерные формы.

Биологическая активность соединений вышеприведенной общей формулы (I) подтверждается следующим опытом.

Активность фосфодиэстераз (ФДЭ)

цГМФ-стимулируемая ФДЭ II, цГМФ-ингибируемая ФДЭ III и цАМФ- специфическая ФДЭ IV были выделены или из миокарда свиней или крупного рогатого скота (быков). Са⁺-кальмодулин - стимулируемая ФДЭ I была выделена из аорты свиней, мозга свиней или предпочтительно из аорты быков. цГМФ - специфическая ФДЭ V была получена из тонкого кишечника свиней, аорты свиней, тромбоцитов человека и предпочтительно из аорты быков. Очистка производилась с помощью анионо-обменной хроматографии на MonoG^R Pharmacia в основном по методу М.Ноеу и Miles D.Hoslay, Biochemical Pharmacology, Vol.40, 193-202 (1990) и С.Lugman et al., Biochemical Pharmacology, Vol.35, 1743-1751 (1986).

Определение ферментативной активности производили в тестовой пробирке на 100 л в 20 мМ трис/HCl - буфера, рН 7,5, который содержал 5 мМ хлористого магния, 0,1 мг/мл альбумина из сыворотки быков и или 800 Bq ³НцАМФ или ³НцГМФ. Конечная концентрация соответствующего нуклеотида составляла 10^-6 моль/л. Реакция начиналась при добавлении фермента, количество фермента рассчитывалось таким образом, что за время инкубации, равное 30 минутам, превращению подвергалось около 50% субстрата. Для тестирования цГМФ-стимулируемой ФДЭ II в качестве субстрата использовали ³НцАМФ и добавляли порцию (навеску) 10^-6 моль/л не маркированной(не меченой) цГМФ. Для тестирования Са⁺-кальмодулин-зависимой ФДЭ I в реакционную смесь добавляли еще хлористый кальций в количестве 1 мМ и кальмодулин в количестве 0,1 М. Реакция прекращалась при добавлении 100 л ацетонитрила, который содержал 1 мМ цАМФ и 1 мМ AMP. 100 л реакционной пробы разделяли с помощью HPLC (жидкостной хроматографии), и разделенные продукты количественно определяли "Online" на сцинтилляционном счетчике. Измеряли концентрацию вещества, при которой скорость реакции уменьшалась на 50%. В дополнение к этому, для тестирования использовали стандартные наборы для анализа (активности) ферментов: "Phosphodiesterase [ ³H]cAMP -SPA enzyme assay" и "Phosphodiesterase [³H]cGMP -SPA enzyme assay " фирмы Amersham Life Science. Тест был проведен согласно методике, указанной изготовителем. Для определения активности ФДЭ II использовали набор для анализа [³H]cAMP -SPA, при этом к реакционной пробе добавляли 10^-6 М цГМФ для активирования фермента. Для проведения тестирования ФДЭ I к реакционной пробе добавляли 10^-7 М кальмодулина и 1 цМ хлористого кальция. Тестирование ФДЭ V проводили, используя набор для анализа [³H]cGMP -SPA.

Ингибирование фосфодиэстераз in vitro
Исследуемое соединение примера №	ФДЭ I IC 50[нМ]	ФДЭ II IC 50[нМ]	ФДЭУ V IC50 [нМ]
16	300	>1000	2
19	200	>1000	2
20	200	>1000	2
26	100	>1000	1
27	200	>1000	3
32	100	>1000	4
260	300	>1000	10
275	50	> 1000	3
337	200	>1000	5

В основном, ингибирование одной или нескольких фосфодиэстераз указанного типа приводит к повышению концентрацииц цГМФ. Тем самым соединения интересны для многих видов терапии, при которых повышение концентрации цГМФ может считаться полезным.

Исследование действия на сердечно-сосудистую систему было проведено на SH-крысах и собаках. Вещества вводились внутривенно или орально.

Исследование возбуждающего эрекцию действия было проведено на живых кроликах [Naganuma H., Egashira Т., Fuji J., Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 177-182 (1993)]. Вещества вводились внутривенно, орально или парентерально.

Новые вещества, а также их физиологически безопасные соли (например, гидрохлориды, малеинаты или лактаты) могут быть известным способом введены в обычные составы (формы), такие как таблетки, драже, пилюли, гранулы, аэрозоли, сиропы, эмульсии, суспензии и растворы, с применением инертного, не токсичного, фармацевтически пригодного носителя или растворителя. При этом терапевтически активное соединение должно в каждом случае находиться в концентрации примерно от 0,5 до 90 вес.% от общего количества смеси, т.е. в количествах, которые являются достаточными для достижения установленного интервала дозирования.

Составы изготавливаются, например, с помощью смешивания активного вещества с растворителями и/или носителями, при необходимости с применением эмульгаторов и/или диспергаторов, при этом, например, при использовании в качестве разбавителя воды в качестве вспомогательного растворяющего средства может быть использован органический растворитель.

Введение (лекарственных средств) производится обычным способом, предпочтительно орально, трансдермально (на кожу) или парентерально, например, под язык, за щеку, внутривенно, назально, ректально или в виде ингаляции.

В случае применения на людях при оральном назначении целесообразные дозировки составляют от 0,001 до 50 мг/кг, предпочтительно 0,01 - 20 мг/кг. При парентеральном назначении, как например, через слизистую оболочку назально, за щеку, в виде ингаляции целесообразная дозировка составляет от 0,001 до 0,5 мг/кг.

Несмотря на это, в некоторых случаях требуется изменить указанные количества, а именно, в зависимости от веса тела или способа введения, от индивидуальной переносимости медикамента, от вида состава, от времени приема или интервала, через который происходит прием лекарства. Так, в некоторых случаях достаточно меньших доз, чем вышеназванные минимальные количества, в то время как в других случаях должен быть превышен вышеназванный верхний предел. В случае введения больших количеств рекомендуется распределить их на несколько отдельных приемов в течение дня.

Соединения общей формулы (I) пригодны также для использования в медицине для животных (ветеринарии). Для применения в медицине для животных (ветеринарии) соединения или их нетоксичные соли в соответствующем составе вводятся животным в соответствии с общей практикой в медицине для животных (ветеринарии). Ветеринар может устанавливать способ применения и дозировку в соответствии с видом подлежащего лечению животного.

Соединения общей формулы (I) относятся к категории малотоксичных веществ.

Нижеследующие примеры поясняют получение 2-фенилзамещенных имидазо-триазинонов вышеприведенной формулы (I).

Исходные соединения

Пример1А

2-Бутириламинопропионовая кислота

22,27 г (250 ммоль) D,L-аланина и 55,66 г (550 ммоль) триэтиламина растворяют в 250 мл дихлорметана, и раствор охлаждают до 0°С. Затем прикапывают 59,75 г (550 мл) триметилсилилхлорида, и раствор перемешивают 1 час при комнатной температуре и 1 час при 40°С. После охлаждения до -10°С прикапывают 26,64 г (250 ммоль) хлоранидрида масляной кислоты, и полученную смесь перемешивают 2 часа при -10°С и один час при комнатной температуре.

Затем при охлаждении прикапывают 125 мл воды, и реакционную смесь перемешивают 15 минут при комнатной температуре. Водный слой упаривают досуха, остаток растирают с ацетоном, и маточный раствор отсасывают. После удаления растворителя остаток хроматографируют. Полученный продукт растворяют в 3N натровой щелочи, и полученный раствор упаривают досуха. Добавляют концентрированную соляную кислоту и снова упаривают досуха. Остаток размешивают с ацетоном, отфильтровывают от выпавшего твердого вещества, и растворитель удаляют в вакууме. Получают 28,2 г (71%) вязкого масла, которое через некоторое время закристаллизовывается.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d6): 0,84, т, 3Н; 1,22, д, 3Н; 1,50, гекс., 2Н; 2,07, т, 2Н; 4,20, квинт., 1 Н; 8,09, д, 1Н.

Пример 2А

2-Бутириламино-масляная кислота

25,78 г (250 ммоль) 2-аминомасляной кислоты и 55,66 г (550 ммоль) триэтиламина растворяют в 250 мл дихлорметана, и раствор охлаждают до 0°С. Прикапывают 59,75 г (550 мл) триметилсилилхлорида, и раствор перемешивают 1 час при комнатной температуре и 1 час при 40°С. После охлаждения до -10°С Прикапывают 26,64 г (250 ммоль) хлоранидрида масляной кислоты, и полученную смесь перемешивают 2 часа при -10°С и один час при комнатной температуре.

Затем при ледяном охлаждении прикапывают 125 мл воды, и реакционную смесь перемешивают 15 минут при комнатной температуре. Органический слой обрабатывают натровой щелочью, и органический растворитель удаляют в вакууме. После подкисления выпавшее твердое вещество размешивают (промывают) 1 раз с водой и два раза с петролейным эфиром и сушат в вакууме при 45°С.

Получают 29,1 г (67%) бесцветного твердого вещества.

200 МГц ¹ H - ЯМР (ДМСО-d6): 0,88, 2т, 6Н; 1,51, кварт., 2Н; 1,65, м, 2Н; 2,09, т, 2Н; 4,10, м, 1Н; 8,01, д, 1Н; 12,25, с, м, 1Н.

Пример 3А

2-Этоксибензонитрил

25 г (210 ммоль) 2-гидроксибензонитрила, 87 г карбоната калия и 34,3 г (314,8 ммоль) этилбромида в 500 мл ацетона кипятят с обратным холодильником до следующего дня. Твердое вещество отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, и остаток перегоняют в вакууме. Получают 30,0 г (97%) бесцветной жидкости.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d6): 1,48, т, 3Н; 4,15, кварт., 2Н; 6,99, дт, 2Н; 7,51, дт, 2Н.

Пример 4А

2-Этоксибензамидин - гидрохлорид

21,4 г (400 мл) хлорида аммония суспендируют в 375 мл толуола, и суспензию охлаждают до 0°С. прикапывают 200 мл 2М раствора триметилалюминия в гексане, и смесь перемешивают при комнатной температуре до окончания выделения газа. После добавления 29,44 г (200 ммоль) 2-этоксибензонитрила реакционную смесь перемешивают до следующего дня при 80°С на водяной бане.

Охлажденную реакционную массу при охлаждении льдом добавляют к суспензии 100 г силикагеля и 950 мл хлороформа, и смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре. Твердую часть отсасывают и промывают равным объемом метанола. Маточный раствор упаривают, полученный остаток размешивают со смесью дихлорметана и метанола (9:1), твердое вещество отсасывают, и маточный раствор упаривают. Получают 30,4 г (76%) бесцветного твердого вещества.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d6): 1,36, т, 3Н; 4,12, кварт., 2Н; 7,10, т, 1Н; 7,21, д, 1Н; 7,52, м, 2Н; 9,30, с, уш., 4Н.

Пример 5А

2-Пропоксибензонитрил

75 г (630 ммоль) 2-гидроксибензонитрила, 174 г (1,26 моль) карбоната калия и 232,2 г (1,89 моль) пропилбромида в 1 л ацетона кипятят с обратным холодильником до следующего дня. Твердое вещество отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме, и остаток перегоняют в вакууме.

Т.кип.: 89°С (0,7 мбар)

Выход: 95,1 г (93,7%)

Пример 6А

2-Пропоксибензамидин-гидрохлорид

21,41 г (400 ммоль) хлорида аммония суспендируют в 400 мл толуола и охлаждают до 0-5°С. Затем прикапывают 200 мл раствора 2М раствора триэтилалюминия в гексане, и смесь перемешивают при комнатной температуре до окончания выделения газа. После добавления 32,2 г (200 ммоль) 2-пропоксибензонитрила реакционную смесь перемешивают до следующего дня при 80°С на водяной бане. Охлажденную реакционную смесь при охлаждении льдом добавляют к суспензии 300 г силикагеля и 2,85 л охлажденного льдом хлороформа и перемешивают 30 минут. Твердую часть отсасывают и промывают равным объемом метанола. Растворитель отгоняют в вакууме, остаток размешивают в 500 мл смеси дихлорметана и метанола (9:1), твердое вещество отфильтровывают, и маточный раствор упаривают. Остаток растирают с петролейным эфиром и отсасывают. Получают 22,3 г (52%) целевого продукта.

¹H - ЯМР (200 МГц, CD₃OD): 1,05 (3Н); 1,85 (секс., 2Н); 4,1 (т, 2Н); 7,0-7,2 (м, 2Н); 7,5-7,65 (м, 2Н).

Пример 7А

2-Этокси-4-метоксибензонитрил

30,0 г (201 ммоль) 2-гидрокси-4-метоксибезонитрила, 83,4 г (603 ммоль) карбоната калия и 32,88 г (301 ммоль) бромэтана в 500 мл ацетона кипятят 18 часов. После фильрования растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (циклогексан: этилацетат = 10:1). Получают 35,9 г масла.

R_f = 0,37 (циклогексан: этилацетат = 3:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,48, т, 3Н; 3,85, с, 3Н; 4,12, кварт., 2Н; 6,46, м, 2Н; 7,48, д, 1Н.

Пример 8А

2-Этокси-4-метоксибензамидин - гидрохлорид

6,98 г (130 мл) хлорида аммония суспендируют в 150 мл толуола, и суспензию охлаждают до 0°С. Прикапывают 70 мл 2М раствора триметилалюминия в гексане, и смесь перемешивают при комнатной температуре до окончания выделения газа. После добавления 11,56 г (65 ммоль) 2-этокси-4-метоксибензонитрила реакционную смесь перемешивают до следующего дня при 80°С на водяной бане.

Охлажденную реакционную массу при охлаждении льдом добавляют к суспензии 100 г силикагеля и 950 мл дихлорметана, и смесь перемешивают 30 минут при комнатной температуре. Твердую часть отсасывают и промывают равным объемом метанола. Маточный раствор упаривают, полученный остаток размешивают со смесью дихлорметана и метанола (9:1), твердое вещество отсасывают, и маточный раствор упаривают. Остаток растирают с петролейным эфиром и отсасывают. Получают 7,95 г (50%) твердого вещества.

200 МГц ¹ H - ЯМР (ДМСО-d6): 1,36, т, 3Н; 3,84, с, 3Н; 4,15, кварт., 2Н; 6,71, м, 2Н; 7,53, д, 1Н; 8,91, с, уш., 3Н.

Пример 9А

2-(2-Этоксифенил)-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

Растворяют 24,4 г N-ацетил-D,L-аланина в 200 мл абсолютного тетрагидрофурана, и добавляют 45 мл абсолютного пиридина и 0,5 г диметиламинопиридина, нагревают до кипения и прикапывают 51,85 г (0,372 моль) хлорангидрида моноэтилового эфира щавелевой кислоты. Полученную смесь нагревают еще 90 минут при кипении, охлаждают, выливают на ледяную воду и экстрагируют три раза этилацетатом. Органический слой сушат над сульфатом натрия, упаривают и растворяют в 62,5 мл метанола. Добавляют 9 г гидрокарбоната натрия, перемешивают 2,5 часа и фильтруют.

К раствору 38,26 г (190,65 ммоль) гидрохлорида 2-этокси-4-метоксибензамидина в 250 мл метанола при охлаждении льдом прикапывают 9,54 г (190,65 ммоль) гидразингидрата, и полученную суспензию перемешивают еще 30 минут при комнатной температуре. К указанной реакционной смеси прибавляют вышеописанный метанольный раствор и перемешивают 4 часа при температуре водяной бани 70°С. После фильтрации раствор упаривают, остаток распределяют между двумя растворителями: дихлорметаном и водой, органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме.

Остаток растворяют в 250 мл 1,2-дихлорэтана, прикапывают 32,1 мл (348 ммоль) хлорокиси фосфора, и нагревают два часа с обратным холодильником. Смесь охлаждают, упаривают, растворяют в небольшом количестве метиленхлорида, добавляют диэтиловый эфир, и твердое вещество отсасывают. Его хроматогрфируют на силикагеле (метиленхлорид/метанол 95:5), и кристаллический остаток растирают с диэтиловым эфиром.

Выход: 8,1 г (14,9% от теории)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,58, т, 3Н; 2,62, с, 3Н; 2,68, с, 3Н; 4,25, кв., 2Н; 7,04, д, 1Н; 7,12, т, 1Н; 7,25, дт, 1Н; 8,19, дд, 1Н; 10,02, с, 1Н.

Пример 10А

2-(2-Этоксифенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

7,16 г (45 ммоль) 2-бутириламинопропионовой кислоты и 10,67 г пиридина растворяют в 45 мл ТГФ, и после добавления на кончике шпателя ДМАП нагревают до кипения. Затем медленно прикапывают 12,29 г (90 ммоль) хлорангидрида моноэтилового эфира щавелевой кислоты, и реакционную смесь кипятят 3 часа с обратным холодильником. Полученную массу выливают на ледяную воду, экстрагируют три раза этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторе. Остаток растворяют в 15 мл этанола, добавляют 2,15 г гидрокарбоната натрия и кипятят 2,5 часа. Охлажденный раствор фильтруют.

К раствору 9,03 г (45 ммоль) гидрохлорида 2-этоксибензамидина в 45 мл этанола при охлаждении льдом прикапывают 2,25 г (45 ммоль) гидразингидрата, и полученную суспензию перемешивают еще 10 минут при комнатной температуре. К полученной реакционной смеси прибавляют вышеописанный этанольный раствор и перемешивают 4 часа при температуре водяной бани 70°С. После фильтрации раствор упаривают, остаток распределяют между двумя растворителями: дихлорметаном и водой, органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме.

Полученный остаток растворяют в 60 мл 1,2-дихлорэтана, и после добавления 7,5 мл хлорокиси фосфора кипятят два часа. Смесь разбавляют дихлорметаном и нейтрализуют добавлением раствора гидрокарбоната натрия и твердого гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография с этилацетатом и кристаллизация дали 4,00 г (28%) бесцветного твердого вещества,

R_f = 0,42 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,56, т, 3Н; 1,89, гекс., 2Н; 2,67, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 4,26, кварт., 2Н; 7,05, м, 2Н; 7,50, дт, 1Н; 8,17, дд, 1Н; 10,00, с, 1Н.

Пример 11А

2-(2-Пропоксифенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

7,16 г (45 ммоль) 2-бутириламинопропионовой кислоты и 10,67 г пиридина растворяют в 45 мл ТГФ, и после добавления на кончике шпателя диметиламинопиридина нагревают до кипения. Затем медленно прикапывают 12,29 г (90 ммоль) хлорангидрида моноэтилового эфира щавелевой кислоты, и реакционную смесь кипятят 3 часа с обратным холодильником. Полученную массу выливают на ледяную воду, экстрагируют три раза этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторе. Остаток растворяют в 15 мл этанола, добавляют 2,15 г гидрокарбоната натрия и кипятят 2,5 часа. Охлажденный раствор фильтруют.

К раствору 9,66 г (45 ммоль) гидрохлорида 2-пропоксибензамидина в 45 мл этанола при охлаждении льдом прикапывают 2,25 г (45 ммоль) гидразингидрата, и полученную суспензию перемешивают еще 10 минут при комнатной температуре. К этой реакционной смеси прибавляют вышеописанный этанольный раствор и перемешивают 4 часа при температуре водяной бани 70°С. После фильтрации раствор упаривают, остаток распределяют между двумя растворителями: дихлорметаном и водой, органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме.

Полученный остаток растворяют в 60 мл 1,2-дихлорэтана, и после добавления 7,5 мл хлорокиси фосфора кипятят два часа. Смесь разбавляют дихлорметаном и нейтрализуют добавлением раствора гидрокарбоната натрия и твердого гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат, и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизация из этилацетата дала 2,85 г (19,1%) желтого твердого вещества, хроматографическая очистка маточного раствора дала еще 1,25 г (8,4%) целевого продукта.

R_f = 0,45 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H-ЯРМ (CDCl₃):1,03, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,92, м, 4Н; 2,67, с, 3Н; 3,01, т, 2Н; 4,17, т, 2Н; 7,09, м, 2Н; 7,50, дт, 1Н; 8,17, дд, 1Н; 10,02, с, 1Н.

Пример 12А

2-(2-Этокси-4-метоксифенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

5,50 г (34,8 ммоль) 2-бутириламинопропионовой кислоты и 8,19 г пиридина растворяют в 35 мл ТГФ, и после добавления на кончике шпателя диметиламинопиридина нагревают до кипения. Затем медленно прикапывают 9,43 г (69 ммоль) хлорангидрида моноэтилового эфира щавелевой кислоты, и реакционную смесь кипятят 3 часа с обратным холодильником. Полученную массу выливают на ледяную воду, экстрагируют три раза этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторе. Остаток растворяют в 11 мл метанола, добавляют 1,65 г гидрокарбоната натрия и кипятят 2,5 часа. Охлажденный раствор фильтруют.

К раствору 7,95 г (34,5 ммоль) гидрохлорида 2-этокси-4-метоксибензамидина в 35 мл этанола при охлаждении льдом прикапывают 1,73 г (34,5 ммоль) гидразингидрата, и полученную суспензию перемешивают еще 30 минут при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси прибавляют вышеописанный метанольный раствор и перемешивают 4 часа при температуре водяной бани 70°С. После фильтрации раствор упаривают, остаток распределяют между двумя растворителями: дихлорметаном и водой, органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме.

Полученный остаток растворяют в 46 мл 1,2-дихлорэтана и после добавления 5,74 мл хлорокиси фосфора кипятят два часа. Смесь разбавляют дихлорметаном и нейтрализуют добавлением раствора гидрокарбоната натрия и твердого гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография (дихлорметан/метанол = 50:1) дает 0,31 г (2,5%) твердого вещества.

R_f = 0,46 (дихлорметан/метанол = 20:1)

200 МГц ¹ H - ЯМР (CDCl₃): 1,03, т, 3Н; 1,58, т, 3Н; 1,88, м, 2Н; 2,62, с, 3Н; 2,98, т, 2Н; 3,89, с, 3Н; 4,25, кварт., 2Н; 6,54, д, 1Н; 6,67, дд, 1Н; 8,14, д, 1Н; 9,54, с, 1Н.

Пример 13А

2-(2-Этоксифенил)-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

29,06 г (167,8 ммоль) 2-бутириламинопропионовой кислоты и 39,67 г пиридина растворяют в 170 мл ТГФ, и после добавления на кончике шпателя диметиламинопиридина нагревают до кипения. Затем медленно прикапывают 45,81 г (335,5 ммоль) хлорангидрида моноэтилового эфира щавелевой кислоты, и реакционную смесь кипятят 3 часа с обратным холодильником. Полученную массу выливают на ледяную воду, экстрагируют три раза этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и упаривают на роторе. Остаток растворяют в 15 мл метанола, добавляют 7,96 г гидрокарбоната натрия и кипятят 2,5 часа. Охлажденный раствор фильтруют.

К раствору 16,83 г (83,9 ммоль) гидрохлорида 2-этоксибензамидина в 85 мл этанола при охлаждении льдом прикапывают 4,20 г (83,9 ммоль) гидразин-гидрата, и полученную суспензию перемешивают еще 10 минут при комнатной температуре. К этой реакционной смеси прибавляют вышеописанный метанольный раствор и перемешивают 4 часа при температуре водяной бани 70°С. После фильтрации раствор упаривают, остаток распределяют между двумя растворителями: дихлорметаном и водой, органический слой сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме.

Полученный остаток растворяют в 112 мл 1,2-дихлорэтана, и после добавления 14 мл хлорокиси фосфора кипятят два часа. Смесь разбавляют дихлорметаном и нейтрализуют добавлением раствора гидрокарбоната натрия и твердого гидрокарбоната натрия. Органический слой сушат, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография (дихлорметан/метанол = 50:1) дает 3,69 г (12,4%) бесцветного твердого вещества.

R _f = 0,46 (дихлорметан/метанол = 20:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,32, т, 3Н; 1,57, т, 3Н; 1,94, м, 8Н; 3,03, кварт., 2Н; 3,64, квинт., 1Н; 4,27, кварт., 2Н; 7,06, д, 1Н; 7,12, т, 1Н; 7,50, дт, 1Н; 8,16, дд, 1Н; 9,91, с, 1Н.

Пример 14А

4-Этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорид

К 7,25 г (25,5 ммоль) 2-(2-этоксифенил)-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она при охлаждении прибавляют 26,74 г (0,23 ммоль) хлорсульфоновой кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня, выливают на ледяную воду, кристаллы отсасывают и сушат в вакуум-эксикаторе.

Выход 9,5 г (97% от теории)

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d6): 1,32, т, 3Н; 2,63, с, 3Н; 2,73, с, 3Н; 4,13, кв., 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,77, м, 2Н; 12,5, с, 1Н.

Пример 15А

4-Этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорид

2,00 г (6,4 ммоль) 2-(2-этоксифенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]-триазин-4-она медленно добавляют при 0°С к 3,83 мл хлорсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня, выливают на ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Получают 2,40 г (91%) бесцветной пены.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,03, т, 3Н; 1,61, т, 2Н; 1,92, гекс., 2Н; 2,67, с, 3Н; 3,10, т, 2Н; 4,42, кварт., 2Н; 7,27, т, 1Н; 8,20, дд, 1Н; 8,67, д, 1Н; 10,18, с, 1Н.

Пример 16А

4-Пропокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорид

2,80 г (8,6 ммоль) 2-(2-пропоксифенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она медленно добавляют при 0°С к 5,13 мл хлорсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня, выливают на ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Получают 3,50 г (96%) бесцветной пены.

R_f = 0,49 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,03, 2т, 6Н; 1,95, м, 4Н; 2,81, с, 3Н; 3,22, т, 2Н; 4,11, т, 2Н; 7,09, м, 1 Н; 8,06, дд, 1 Н; 8,21, м, 1 Н; 12,0, с, 1 Н.

Пример 17А

4-Этокси-2-метокси-5-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]-триазин-2-ил)бензолсульфохлорид

0,31 г (0,9 ммоль) 2-(2-этокси-4-метоксифенил)-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она медленно добавляют при 0°С к 0,54 мл хлорсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня, выливают на ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Получают 0,355 г (89%) бесцветной пены.

R_f = 0,50 (дихлорметан/метанол = 20:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,05, т, 3Н; 1,66, т, 3Н; 1,95, м, 2Н; 2,61, с, 3Н; 3,11, т, 2Н; 4,15, с, 3Н; 4,40, кварт., 2Н; 6,65, с, 1Н; 8,72, с, 1Н; 9,75, с, 1Н.

Пример 18А

4-Этокси-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорид

1,70 г (5,21 ммоль) 2-(2-этоксифенил)-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]-триазин-4-она медленно добавляют при 0°С к 3,12 мл хлорсульфоновой кислоты. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня, выливают на ледяную воду и экстрагируют дихлорметаном. Получают 2,10 г (94%) бесцветной пены.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,03, т, 3Н; 1,35, т, 3Н; 1,62, т, 3Н; 1,92, секс., 2Н; 3,07, кварт., 2Н; 3,12, т, 2Н; 4,42, кварт., 2Н; 7,38, д, 1Н; 8,19, дд, 1Н; 8,70, д, 1Н; 10,08, с, уш., 1Н.

Пример 19А

Диэтиловый эфир (4-пиперидинилметил)фосфоновой кислоты

В реакционный сосуд помещают 2,11 г (528 ммоль) 60% раствора гидрида натрия в 50 мл абсолютного этанола и прикапывают 15,7 г (52,8 ммоль) диэтилового эфира метандифосфоновой кислоты. Перемешивают 30 минут при комнатной температуре и затем прикапывают 10,1 г (52,8 ммоль) 1-бензил-4-пиперидона. Полученную смесь перемешивают один час при комнатной температуре и один час при кипении, упаривают, обрабатывают водой, экстрагируют три раза дихлорметаном, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Остаток гидрируют в 50 мл этанола на 1,7 г 10%-ного палладия на активированном угле при комнатной температуре и давлении 3 бара. Катализатор отсасывают, и фильтрат упаривают.

Выход: 12,5 г (100% от теории)

400 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,13, м, 2Н; 1,32, т, 6Н; 1,69, дд, 2Н; 1,74-1,95, м, 4Н; 2,62, дт, 2Н; 3,05, м, 2Н; 4,1, м, 4Н.

Пример 20А

5-Метил-4-фуроксанкарбальдегид

40, г (571 ммоль) кротонового альдегида растворяют в 80 мл уксусной кислоты и при 0°С по каплям добавляют раствор 137 г (1,99 ммоль) нитрита натрия в 300 мл воды. Перемешивают 2 часа при комнатной температуре. Разбавляют 800 мл воды и экстрагируют 3 раза дихлорметаном. После высушивания органического слоя с помощью хроматографии (циклогексан/этил-ацетат) получают 13,8 г (18,9%) 5-метил-4-фуроксанкарбальдегида.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 2,39, с, 3Н; 10,10, с, 1Н.

Пример 21А

Хлорангидрид 5-метил-4-фуроксанкарбоновой кислоты

13,5 г (105 ммоль) 5-метил-4-фуроксанкарбальдегида растворяют в 200 мл ацетона и при 0°С добавляют раствор 16,86 г (168 ммоль) триоксида хрома в 120 мл 2,2 М серной кислоты. Смесь перемешивают 2 часа при 10-15°С и при комнатной температуре до следующего дня. Затем при охлаждении прикапывают 100 мл изопропанола, и через 30 минут растворитель удаляют в вакууме. Водный слой экстрагируют 3 раза эфиром, органический слой сушат над сульфатом магния, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 1 М растворе гидроксида натрия, и раствор экстрагируют 3 раза эфиром. Водный слой подкисляют и экстрагируют 3 раза эфиром. Органический слой сушат, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток размешивают (растирают) с петролейным эфиром и отсасывают.

6,92 г остатка и 10 мл тионилхлорида в 20 мл дихлорметана кипятят 6 часов с обратным холодильником. Разбавляют толуолом, фильтруют и упаривают на роторе. Остаток снова растворяют в дихлорметане, добавляют 10 мл тионилхлорида и кипятят 48 часов. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток перегоняют в вакууме.

Получают 2,00 г (25%) бесцветных кристаллов.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 2,41, с.

Пример 22А

1-(5-Метил-4-фуроксанкарбонил)-4-трет-бутил-оксикарбонил-пиперазин

2,75 г (14,7 ммоль) Вос-пиперазина и 1,49 г триэтиламина растворяют в 20 мл дихлорметана, и при 0°С порциями добавляют 2,00 г (12,3 ммоль) хлорангидрида 5-метил-4-фуроксанкарбоновой кислоты. Смесь перемешивают 30 минут при 0°С и 2 часа при комнатной температуре, разбавляют дихлорметаном и промывают водой. Растворитель удаляют в вакууме, и остаток очищают с помощью хроматографии (циклогексан/этилацетат). Получают 3,33 г (87%) 1-(5-метил-4-фуроксанкарбонил)-4-трет-бутил-оксикарбонил-пиперазина.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,50, с, 9Н; 2,30, с, 3Н; 3,55, м, 4Н; 3,78, м, 2Н 3,87, м, 2Н.

Пример 23А

1-(5-Метил-4-фуроксанкарбонил)-пиперазин трифторацетат

3,12 г (10 ммоль) 1-(5-метил-4-фуроксанкарбонил)-4-трет-бутил-оксикарбонил-пиперазина растворяют в 20 мл дихлорметана, и при 0°С добавляют 2 мл трифторуксусной кислоты. Смеси дают самопроизвольно нагреться до комнатной температуры и перемешивают 72 часа. После добавления 10 мл эфира осадок отсасывают и сушат. Получают 2,47 г (83%) трифторацетата 1-(5-метил-4-фуроксанкарбонил)-пиперазина.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d6): 2,18, с, 3Н; 3,18, м, 2Н; 3,25, м, 2Н; 3,83, м, 2Н; 3,90, м, 2Н; 8,89, с, уш., 2Н.

Целевые продукты

Пример 1

2-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

0,1 г (0,26 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида растворяют в 10 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. После добавления на кончике шпателя ДМАП (диметиламинопиридина) прибавляют 80 мг (0,784 ммоль) N-метилпиперазина, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня. Разбавляют дихлорметаном, органический слой промывают раствором хлорида аммония, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле (дихлорметан/метанол 9:1).

Выход 40 мг (34,5% от теории)

Масс-спектр: 447 (М+Н); 284; 256; 224.

Пример 2

2-[2-Этокси-5-(4-гидроксиэтилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 100 мг (0,784 ммоль) 4-гидроксиэтилпиперазина, получают 45 мг (36,1% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-гидроксиэтилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

Масс-спектр: 477 (М+Н); 284; 256; 239.

Пример 3

2-[2-Этокси-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,26 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 80 мг (0,784 ммоль) 4-гидроксипиперидина, получают 35 мг (29,8% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

200 Мгц ¹H - ЯМР (CDCl₃)): 1,61, т, 3Н; 1,69, м, 2Н; 1,94, м, 2Н; 2,67, с, 3Н; 2,70, с, 3Н; 3,02, м, 2Н; 3,30, м, 2Н; 3,84, м, 1Н; 4,37, кв., 2Н; 7,18, д, 1Н; 7,90, дд, 1Н; 8,52, д, 1Н; 9,73, с, 1Н.

Пример 4

2-[2-Этокси-5-(4-гидроксиметилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 90 мг (0,784 ммоль) 4-гидроксиметилпиперидина, получают 22 мг (18% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-гидроксиметилпиперидин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,38, дт, 2Н; 1,62, т, 3Н; 1,82, дд, 2Н; 2,35, дт, 2Н; 2,78, с, 3Н; 2,84, с, 3Н; 3,5, д, 2Н; 4,39, кв., 2Н; 7,21, д, 1Н; 7,95, дд, 1Н; 8,51, д, 1Н; 10,03, уш.с, 1Н.

Пример 5

2-[2-Этокси-5-(3-гидроксипирролидин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 70 мг (0,784 ммоль) 3-гидроксипирролидина, получают 13 мг (11,1% от теории) 2-[2-этокси-5-(3-гидроксипирролидин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

Масс-спектр: 434 (М+Н)

Пример 6

4-Этокси-N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 70 мг (0,784 ммоль) 2-(этиламино)этанола, получают 23 мг (20,1% от теории) 4-этокси-N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамида.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,2, т, 3Н; 1,6, т, 3Н; 2,17, уш.с, 1Н; 2,69, с, 3Н; 2,75, с, 3Н; 3,33, м, 4Н; 3,8, т, 2Н; 4,36, кв., 2Н; 7,18, d, 1Н; 7,99, дд, 1Н; 8,6, д, 1Н; 9,84, уш.с, 1Н.

Пример 7

N,N-Диэтил-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]-триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензол-сульфохлорида и 60 мг (0,784 ммоль) диэтиламина, получают 21 мг (18,6% от теории) N,N-диэтил-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфамида.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,18, т, 6Н; 1,61, т, 3Н; 2,68, с, 3Н; 2,72, с, 3Н; 3,29, кв., 4Н; 4,35, кв., 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,95, дд, 1Н; 8,58, д, 1Н; 9,8 уш.с, 1Н.

Пример 8

2-[2-Этокси-5-(4-(2-пиримидинил)пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3H-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 130 мг (0,784 ммоль) 1-(2-пиримидинил)пиперазина, получают 38 мг (28,2% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-(2-пиримидинил)пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,6, т, 3Н; 2,68, с, 3Н; 2,72, с, 3Н; 3,12, т, 4Н; 3,96, т, 4Н; 4,34, кв., 2Н; 6,5, т, 1Н; 7,18, д, 1Н; 7,9, дд, 1Н; 8,28, д, 2Н, 8,51, д, 1Н; 9,7, уш.с, 1Н;

Пример 9

2-[2-Этокси-5-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 70 мг (0,784 ммоль) морфолина получают 28 мг (24,2% от теории) 2-[2-этокси-5-(морфолин-4-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,53, т, 3Н; 2,69, с, 3Н; 2,72, с, 3Н; 3,06, т, 4Н; 3,77, т, 4Н; 4,39, кв., 2Н; 7,2, д, 1Н; 7,91, дд, 1Н; 8,51, д, 1Н; 9,78, уш.с, 1Н.

Пример 10

2-[2-Этокси-5-(1,4-диокса-6-азаспиро[4.4]нонан-6-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 100 мг (0,784 ммоль) 1,4-диокса-6-азаспиро[4.4]нонана, получают 45 мг (35,3% от теории) 2-[2-этокси-5-(1,4-диокса-6-азаспиро[4.4]нонан-6-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,58, т, 3Н; 2,02, т, 2Н; 2,61, с, 3Н; 2,65, с, 3Н; 3,32, с, 2Н; 3,41, т, 2Н; 3,88, м, 4Н; 4,34, кв., 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,92, дд, 1Н; 8,51, д, 1Н; 9,92, уш.с, 1Н.

Пример 11

N,N-Бис(2-метоксиэтил)-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 100 мг (0,784 ммоль) бис(2-этоксиэтил)амина, получают 37 мг (27,5% от теории) N,N-бис(2-метоксиэтил)-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамида.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,58, т, 3Н; 2,61, с, 3Н; 2,64, с, 3Н; 3,3, с, 6Н; 3,46, т, 4Н; 3,56, т, 4Н; 4,32, кв., 2Н; 7,12, d, 1Н; 7,95, дд, 1Н; 8,51, д, 1Н; 9,9, уш.с, 1Н.

Пример 12

N-(3-Изоксазол ил)-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 70 мг (0,784 ммоль) 3-аминоизоксазола, получают 20 мг (17,2% от теории) N-(3-изоксазолил)-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамида.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,6, т, 3Н; 2,73, с, 3Н; 2,81, с, 3Н; 4,35 кв., 2Н; 6,6, д, 1Н; 7,14, д, 1Н; 8,05, дд, 1Н; 8,27, д, 1Н; 8,63, д, 1Н; 9,61, уш.с, 1Н.

Пример 13

2-[2-Этокси-5-(2-трет-бутоксикарбониламинометилморфолин-4-сульфонил)-фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 170 мг (0,784 ммоль) 2-трет-бутоксикарбониламинометилморфолина получают 64 мг (22,2% от теории) 2-[2-этокси-5-(2-трет-бутоксикарбониламинометилморфолин-4-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

Масс-спектр: 563 (М+H)

Пример 14

2-[2-Этокси-5-(4-фенилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 130 мг (0,784 ммоль) 1-фенилпиперазина получают 38 мг (28,3% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-фенилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,62, т, 3Н; 2,72, с, 3Н; 2,77, с, 3Н; 3,25, м, 8Н; 4,38, кв., 2Н; 6,92, м, 2Н; 7,02, д, 1Н; 7,18-37, м, 3Н; 7,94, дд, 1Н; 8,55, м, 1Н; 9,79, уш.с, 1Н.

Пример 15

2-[2-Этокси-5-(3-гидрокси-3-метоксиметилпирролидин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,261 ммоль) 4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 100 мг (0,784 ммоль) 3-гидрокси-3-метоксиметилпирролидина, получают 30 мг (23,5% от теории) 2-[2-этокси-5-(3-гидрокси-3-метоксиметилпирролидин-1-сульфонил)фенил]-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

Масс-спектр: 478 (М+Н)

Пример 16

2-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

1,23 г (3 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида растворяют в 40 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. После добавления на кончике шпателя ДМАП прибавляют 0,90 г (9,00 ммоль) N-метилпиперазина, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня. Разбавляют дихлорметаном, органический слой промывают два раза водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизация из эфира дает 1,25 г (88%) бесцветного твердого вещества.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,59, т, 3Н; 1,88, гекс., 2Н; 2,29, с, 3Н; 2,51, м, 4Н; 2,63, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 3,08, м, 4Н; 4,33, кв, 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,88, дд, 1Н; 8,44, д, 1Н; 9,75, с, 1Н.

Пример 17

2-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он лактат

100 мг (0,211 мг) 2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она суспендируют в 5 мл эфира и добавляют 20 мг 85% раствора молочной кислоты в воде. Перемешивают 10 минут при комнатной температуре и упаривают досуха. Растирают с эфиром и отсасывают. Получают 110 мг (92%) лактата 2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d6): 0,92, т, 3Н; 1,22, д, 3Н; 1,31, т, 3Н; 1,74, м, 1Н; 2,15, с, 3Н; 2,38, м, 4Н; 2,81, т, 2Н; 2,91, м, 4Н; 4,05, кварт., 1Н; 4,21, кварт., 2Н; 7,40, д,1Н; 7,85, м, 2Н; 11,71, уш.с, 1Н.

Пример 18

2-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он гидрохлорид

100 мг (0,211 ммоль) 2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она суспендируют в 5 мл диэтилового эфира, добавляют 0,23 мл 1 М раствора соляной кислоты в эфире и перемешивают 15 минут при комнатной температуре. Растворитель удаляют в вакууме. Получают 110 мг (97%) гидрохлорида 2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]-триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d₆): 0,93, т, 3Н; 1,35, т, 3Н; 1,75, секс., 2Н; 2,72, с, 3Н; 2,86, м, 4Н; 3,15, м, 2Н; 3,45, м, 2Н; 3,81, м, 2Н; 4,25, кварт., 2Н; 7,45, д, 1Н; 7,95, м, 2Н; 11,39, с, 1Н; 11,90, с, 1Н.

Пример 19

2-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

470 мг (1,14 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида растворяют в 20 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. Добавляют 390 мг (3,42 ммоль) N-этилпиперазина, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня. Разбавляют дихлорметаном, органический слой промывают два раза водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизация из эфира дает 370 мг (66%) бесцветного твердого вещества.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,59, т, 3Н; 1,88, гекс., 2Н; 2,42, кварт., 2Н; 2,56, м, 4Н; 2,63, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 3,10, м, 4Н; 4,33, кварт., 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,88, дд, 1Н; 8,44, д, 1Н; 9,75, с, 1Н.

Пример 20

2-[2-Этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он гидрохлорид

0,35 г (0,712 ммоль) 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она суспендируют в 5 мл эфира и добавляют такое количество дихлорметана, чтобы раствор стал гомогенным. Затем добавляют 0,8 мл 1 М раствора соляной кислоты в эфире, перемешивают 20 минут при комнатной температуре и отсасывают. Получают 372 мг (99%) гидрохлорида 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d₆): 0,96, т, 3Н; 1,22, т, 3Н; 1,36, т, 3Н; 1,82, секс., 2Н; 2,61, с, 3Н; 2,88, м, 2Н; 3,08, м, 6Н; 3,50, м, 2Н; 3,70, м, 2Н; 4,25, кварт., 2Н; 7,48, д, 1Н; 7,95, м, 2Н; 11,42, с, 1Н; 12,45, с, 1Н.

Пример 21

2-[2-Этокси-5-(4-метил-1-аминопиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 0,04 г (0,097 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсупьфохлорида и 0,03 г (0,29 ммоль) 1-амино-4-метилпиперазина, получают 40 мг (83%) 2-[2-этокси-5-(4-метил-1-амино-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,09 (дихлорметан/метанол = 19:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,59, т, 3Н; 1,90, секс., 2Н; 2,22, с, 3Н; 2,40, м, 4Н; 2,62, с, 3Н; 2,71,м, 4Н; 3,00, м,2Н; 4,32, квартет, 2Н; 7,14, д, 1Н; 8,05, дд,1Н; 8,60, д,1Н.

Пример 22

2-[2-Этокси-5-(4-гидроксиэтил-1-аминопиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 0,04 г (0,097 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 0,04 г (0,29 ммоль) 1-амино-4-гидроксиэтилпиперазина, получают 46 мг (91%) 2-[2-этокси-5-(4-гидроксиэтил-1-амино-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,08 (дихлорметан/метанол = 19:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,59, т, 3Н; 1,90, секс, 2Н; 2,49, м, 6Н; 2,62, с, 3Н; 2,71, м, 4Н; 3,00, т, 2Н; 3,55, т,2Н; 4,31, кварт., 2Н; 7,14, д, 1Н; 8,05, дд, 1Н; 8,60, д, 1Н.

Пример 23

N,N-Бис(гидроксиэтил)аминоэтил-4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 0,04 г (0,097 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 0,043 г (0,29 ммоль) N,N-бис(гидроксиэтил)аминоэтиламина, получают 46 мг (91%) N,N-бис(гидроксиэтил)аминоэтил-4-этокси-3-(5,7-диметил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамида.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,53, т, 3Н; 1,70, м, 2Н; 1,86, секс., 2Н; 2,9, м, 9Н; 2,95, т, 2Н; 3,09, т, 2Н; 3,65, т, 4Н; 4,28, кварт., 2Н; 7,14,д, 1Н; 7,95, дд, 1Н; 8,35, д, 1Н.

Пример 24

2-[2-Этокси-5-(4-диметоксифосфорилметил-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 0,4 г (0,97 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида, 390 мг триэтиламина и 0,86 г (2,99 ммоль) 4-диметоксифосфорилметил-пиперазина, получают 321 мг (53%) 2-[2-этокси-5-(4-диметоксифосфорилметил-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]-триазин-4-она.

R_f = 0,4 (дихлорметан/метанол = 20:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,60, т, 3Н; 1,88, секс., 2Н; 2,62, с, 3Н; 2,75, м, 4Н; 3,02, т, 2Н; 3,11, м, 4Н; 3,70, с, 3Н; 3,75, с, 3Н; 4,35, кварт., 2Н; 5,30, с, 2Н; 7,18, д, 1Н; 7,88, дд, 1Н; 8,45, д, 1Н; 9,71, с, 1Н.

Пример 25

2-[2-Этокси-5-(4-диэтоксифосфорилметил-пиперидин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 0,4 г (0,97 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 0,86 г (3,7 ммоль) 4-диэтоксифосфорил-метил-пиперидина, получают 366 мг (49%) 2-[2-этокси-5-(4-диэтоксифосфорилметил-пиперидин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,4 (дихлорметан/метанол = 20:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d₆): 0,92, т, 3Н; 1,20, т, 6Н; 1,35, т, 3Н; 1,75, м, 7Н; 2,25, м, 2Н; 2,82, т, 2Н; 3,61, д, 2Н; 3,95, квинт., 4Н; 4,21, кварт., 2Н; 7,38, д, 1Н; 7,87, м, 2Н; 11,70, с, 1Н.

Пример 26

2-[2-Этокси-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 531 мг (1,29 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 393 мг (3,88 ммоль) 4-гидроксипиперидина, получают 400 мг (64% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d6): 0,941, т, 3Н; 1,32, т, 3Н; 1,45, м, 2Н; 1,71,м, 4Н; 2,48, с, 3Н; 2,82, т, 4Н; 3,11, м, 2Н; 3,55, м, 1Н; 4,20, кварт., 2Н; 4,72, д, 1Н; 7,39, д, 1Н; 7,87, м, 2Н; 11,70, с, 1Н.

Пример 27

2-[2-Этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 411 мг (1 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 391 мг (3 ммоль) 1-гидроксиэтилпиперазина, получают 380 мг (75% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,198 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,87, гекс., 3Н; 2,60, м, 7Н; 3,00, т, 2Н; 3,10, м, 4Н; 3,60,т, 2Н; 4,36, квартет, 2Н; 7,18, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н; 8,47, д, 1Н; 9,71, с, 1Н.

Пример 28

2-[2-Этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он гидрохлорид

200 мг (0,39 ммоль) 2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она суспендируют в эфире, добавляют 2 мл 1М раствора соляной кислоты в эфире и перемешивают 20 минут при комнатной температуре. После удаления растворителя получают 209 мг (100%) гидрохлорида 2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (ДМСО-d6): 0,96, т, 3Н; 1,35, т, 3Н; 1,70, секс., 2Н; 2,59, с, 3Н; 2,85, т, 2Н; 2,99, т, 2Н; 3,18, м, 4Н; 3,59,д, 2Н; 3,75, м, 4Н; 4,25, кварт., 2Н; 7,49, д, 1Н; 7,95, м, 2Н; 10,62, с, 1Н; 12,31, с, 1Н.

Пример 29

2-[2-Этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 150 мг (0,37 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 158 мг (1,09 ммоль) 4-(3-гидроксипропил)пиперазина, получают 167 мг (83% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-(3-гидроксипропил)-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,52 (дихлорметан/метанол = 10:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,70, м, 5Н; 2,62,м, 8Н; 3,00, т, 2Н; 3,10, м, 4Н; 3,72, т, 2Н; 4,36, кварт,, 2Н; 7,18, д, 1Н 7,89, дд, 1Н; 8,47, д, 1Н, 9,71, с, 1Н.

Пример 30

N-Аллил-N-(2-гидроксиэтил)-4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 420 мг (1,02 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида и 300 мг (3 ммоль) аллил(гидроксиэтил)амина получают 400 мг (82% от теории) N-аллил-N-(2-гидроксиэтил)-4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамида.

R_f = 0,345 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,90, м, 2Н; 2,22, уш.с, 1Н; 2,62, с, 3Н; 2,99, т, 2Н; 3,31, т, 2Н; 3,78, т, 2Н; 3,92, д, 2Н; 4,37, кварт., 2Н; 5,23, м, 2Н; 5,71, м, 1Н; 7,15, д, 1Н; 7,98, дд, 1Н; 8,56, д, 1Н; 9,66, с, 1Н.

Пример 31

N-Этил-N-(2-гидроксиэтил)-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 411 мг (1,0 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 267 мг (3 ммоль) этил(гидроксиэтил)амина, получают 325 мг (70% от теории) N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамида.

R_f = 0,29 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,20, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,88, секс., 2Н; 2,30, уш.с, 1Н; 2,62, с, 3Н; 2,99, т, 2Н; 3,32, м, 4Н; 3,78, т, 2Н; 3,80, м, 2Н; 4,37, квартет, 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,98, дд, 1Н; 8,56, д, 1Н; 9,70, с, 1Н.

Пример 32

N,N-Диэтил-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 400 мг (0,97 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 210 мг (2,92 ммоль) диэтиламина, получают 398 мг (89% от теории) N,N-диэтил-4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]-триазин-2-ил)бензолсульфамида.

R_f = 0,49 (дихлорметан/метанол = 20:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,20, т, 6Н; 1,49, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,88, секс., 2Н; 2,30, уш.с, 1Н; 2,62, с, 3Н; 2,99, т, 2Н; 3,32, м, 4Н; 3,78, т, 2Н; 3,80, м, 2Н; 4,37, кварт., 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,98, дд, 1Н; 8,56, д, 1Н; 9,70, с, 1Н.

Пример 33

N-(2-Метоксиэтил)-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 1,23 г (3 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 680 мг (9 ммоль) (2-метоксиэтил)амина получают 900 мг (67%) N-(2-метоксиэтил)-4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]-триазин-2-ил)бензолсульфамида.

R_f = 0,25 (дихлорметан/метанол = 95:5)

400 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,58, т, 3Н; 1,88, секс., 2Н; 2,62, с, 3Н; 3,01, т, 2Н; 3,18, кварт., 2Н; 3,30, с, 3Н; 3,45, т, 2Н; 4,32, кварт., 2Н; 5,12, т, 1Н; 7,13, д, 1Н; 7,97, дд, 1Н; 8,53, д, 1Н; 9,82, с, 1Н.

Пример 34

N-(2-N,N-Диметиламиноэтил)-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 210 мг (0,49 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 130 мг (9 ммоль) 2-N,N-диметилэтиламина, получают 150 мг (59% от теории) N-(2-N,N-диметиламиноэтил)-4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфамида.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,62, м, 4Н; 1,88, секс., 2Н; 2,11, с, 6Н; 2,39, т, 2Н; 2,63, с, 3Н; 3,01, м, ЗН; 4,38, кварт., 2Н; 7,13, д, 1Н; 7,97, дд, 1Н; 8,53, д, 1Н; 9,82, с, 1Н.

Пример 35

N-[3-(1-Морфолино)пропил]-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 1,23 г (3 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 1,3 г (9 ммоль) 3-(1-морфолино)пропиламина, получают 1,38 г (88%) N-[3-(1-морфолино)пропил]-4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамида.

R_f = 0,23 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,58, т, 3Н; 1,72, м, 2Н; 1,88, секс., 2Н; 2,46, с, 6Н; 2,62, с, 3Н; 3,01, т, 2Н; 3,15, т, 2Н; 3,71, т, 4Н; 4,32, кварт., 2Н; 7,13, д, 1Н; 7,97, дд, 1Н; 8,53, д, 1Н; 9,79, с, 1Н.

Пример 36

N-[3-(4-Метилпиперазино)пропил]-4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-диги-дроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 0,04 г (0,097 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 0,05 г (0,29 ммоль) 3-[4-метилпиперазино]пропиламина, получают 0,04 г (77%) N-[3-(4-метилпиперазино)пропил]-4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфамида.

R_f = 0,11 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,55, т, 3Н; 1,68, м, 2Н; 1,88, секс., 2Н; 2,27, с, 3Н; 2,45, с, 8Н; 2,62, с, 3Н; 2,98, м, 3Н; 3,10, т, 2Н; 3,46, с, 1Н; 4,30, кварт., 2Н; 7,13, д, 1Н; 7,97, дд, 1Н; 8,53, д, 1Н.

Пример 37

2-[2-Этокси-5-(4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 40 мг (0,097 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 40 мг (0,29 ммоль) 4-(метоксиэтил)пиперазина, получают 50 мг (99% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-(2-метоксиэтил)-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,27 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,87, гекс., 2Н; 2,60, м, 9Н; 2,97, т, 2Н; 3,10, м, 4Н; 3,46, т, 2Н; 3,60, с, 3Н; 4,36, кварт., 2Н; 7,18, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н; 8,47, д, 1Н; 9,71, с, 1Н.

Пример 38

2-[2-Этокси-5-(2-N,N-диметиламиноэтил)пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 40 мг (0,097 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 50 мг (0,29 ммоль) 4-(2-N,N-диметиламиноэтил)пиперазина, получают 50 мг (99%) 2-[2-этокси-5-(4-(2-N,N-диметиламиноэтил)пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,11 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,87, гекс., 3Н; 2,20, с, 6Н; 2,42, м, 4Н; 2,58, м 4Н; 2,63, с, 3Н; 2,99, м, 3Н; 3, 10, м, 4Н; 4,36, квартет, 2Н; 7,18, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н; 8,47, д, 1Н, 9,71, с, 1Н.

Пример 39

2-{2-Этокси-5-[4-(3-N,N-диметиламино-пропил)пиперазин-1-сульфонил]фенил}-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,243 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 130 мг (0,73 ммоль) 4-(3-N,N-диметиламинопропил)пиперазина, получают 72 мг (54%) 2-[2-этокси-5-(4-(2-N,N-диметиламиноэтил)пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,08 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,87, секс., 3Н; 2,20, с, 6Н; 2,25, м, 2Н; 2,38, т, 2Н; 2,52, м, 4Н; 2,63, с, 3Н; 2,99, м, 6Н; 4,33, кварт., 2Н; 7,18, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н, 8,47, д, 1Н, 9,71, с, 1Н.

Пример 40

2-[2-Этокси-5-(4-диоксолано-пиперидин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 100 мг (0,243 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 100 мг (0,73 ммоль) 4-диоксоланопиперидина получают 111 мг (88%) 2-[2-этокси-5-(4-(диоксоланопиперидин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,80, м, 6Н; 2,63, с, 3Н; 2,99, т, 2Н; 3,20, м, 4Н; 3,90, с 4Н; 4,33, кварт., 2Н; 7,18, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н, 8,47, д, 1Н; 9,71, с, 1Н.

Пример 41

2-[2-Этокси-5-(4-(5-метил-4-фуроксанкарбонил)пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

410 мг (1,0 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфхлорида растворяют в 10 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. Добавляют 590 мг (2,00 ммоль) 1-(5-метил-4-фуроксанкарбонил)пиперазина и 400 мг триэтиламина, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня. Разбавляют дихлорметаном, органический слой промывают раствором хлористого аммония, 1 М соляной кислотой и водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизация из эфира дает 448 мг (74%) бесцветного твердого вещества.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl ₃): 1,01, т, 3Н; 1,59, т, 3Н; 1,88, гекс, 2Н; 2,25, с, 3Н; 2,63, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 3,20, м, 4Н; 3,90, м, 2Н; 4,02, м, 2Н; 4,33 кварт., 2Н; 7,19, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н; 8,48, д, 1Н; 9,57, с, 1Н.

Пример 42

2-[2-Этокси-5-(4-ацетил-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 40 мг (0,097 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 40 мг (0,29 ммоль) N-ацетилпиперазина, получают 9 мг (18% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-ацетилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,34 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,87, секс., 3Н; 2,05, с, 3Н; 2,63, с, 3Н; 3,00, м, 6Н; 3,59, м, 2Н; 3,72, м, 2Н; 4,33, кварт., 2Н; 7,18, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н; 8,47, д, 1Н; 9,71,с, 1Н.

Пример 43

2-[2-Этокси-5-(4-формил-пиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 40 мг (0,097 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 30 мг (0,29 ммоль) N-формилпиперазина, получают 35 мг (73% от теории) 2-[2-этокси-5-(4-формилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,29 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,87, секс., 3Н; 2,05, с, 3Н; 2,63, с, 3Н; 3,00, м, 6Н; 3, 50, м, 2Н; 3,69, м, 2Н; 4,33, кварт., 2Н; 7,18, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н; 8,00, с,1Н; 8,47, д, 1Н; 9,71, с, 1Н.

Пример 44

2-[2-Этокси-5-(3-бутилсиднонимин)сульфонилфенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

110 мг (0,6 ммоль) 3-бутилсиднонимин-гидрохлорида растворяют в 2,5 мл пиридина и охлаждают до 0°С. Добавляют 210 мг (0,5 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида, и реакционную смесь перемешивают 2 часа при 0°С, а затем при комнатной температуре до следующего дня. Разбавляют дихлорметаном, органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. С помощью хроматографии (дихлорметан/метанол) получают 16 мг (6%) 2-[2-этокси-5-(3-бутилсиднонимин)-сульфонилфенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,41 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, 2т, 6Н; 1,47, секс., 2Н; 1,55, т, 3Н; 1,88, м, 2Н; 2,04, квинт., 2Н; 2,62, с, 3Н; 2,98, т, 2Н; 4,29, кварт., 2Н; 4,41, т, 2Н; 7,08, д, 1Н; 7,56, с, 1Н; 7,98, дд, 1Н; 8,58, д, 1Н; 9,79, уш.с, 1Н.

Пример 45

5-Метил-2-[5-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

0,85 г (2 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида растворяют в 20 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. После добавления на кончике шпателя ДМАП прибавляют 0,60 г (6,00 ммоль) N-метилпиперазина, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня. Разбавляют дихлорметаном, органический слой промывают раствором хлористого аммония, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Кристаллизация из эфира дает 0,80 г (77%) бесцветного твердого вещества.

R _f = 0,233 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,00, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,87, гекс., 2Н; 1,99, гекс., 2Н; 2,30, с, 3Н; 2,52, м, 4Н; 2,62, с, 3Н; 2,99, т, 2Н; 3,10, м, 4Н; 4,21, т, 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,87, дд, 1Н; 8,48, д, 1Н; 9,70, с, 1Н.

Пример 46

5-Метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он гидрохлорид

22 мг (0,045 ммоль) 5-метил-2-[5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она растворяют в 2 мл эфира и 1 мл дихлорметана и добавляют 0,1 мл 1 М раствора соляной кислоты в эфире. Через 20 минут выпавший осадок отсасывают и сушат.

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 0,95, т, 3Н; 1,75, м, 2Н; 2,56, с, 3Н; 2,75, м, 4Н; 2,97, т, 2Н; 3,15, м, 2Н; 3,44, м, 2Н; 3,81, м, 2Н; 4,15, т, 2Н; 7,47, д, 1Н; 7,95, м, 2Н; 11,12, с, 1Н; 12,22, с, 1Н.

Пример 47

2-[5-(4-Гидроксипиперидин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 850 мг (2 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 610 мг (6 ммоль) 4-гидроксипиперидина, получают 736 мг (75% от теории) 2-[5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она

R_f = 0,07 (дихлорметан/метанол = 95:5)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,16, т, 3Н; 1,80, м, 9Н; 2,65, с, 3Н; 3,00, м, 4Н; 3,32, м, 2Н; 3,85, м, 1Н; 4,22, т, 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н; 8,50, д, 1Н; 11,70, с, 1Н.

Пример 48

2-[5-(4-Гидроксиметилпиперидин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 35 мг (0,3 ммоль) 4-гидроксиметилпиперидина, получают 41 мг (82% от теории) 2-[5-(4-гидроксиметилпиперидин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она

R_f = 0,52 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,001, т, 3Н; 1,16, т, 3Н; 1.60, м, 4Н; 1,82, м, 5Н; 2,31, т, 2Н; 2,62, с, 3Н; 2,98, т, 2Н; 3,48, д, 2Н; 3,85, д, 2Н; 4,21, т, 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,88, дд, 1Н; 8,45, д, 1Н; 9,71, с, 1Н.

Пример 49

2-[5-(4-(2-Гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 39 мг (3 ммоль) 4-гидроксиэтилпиперазина, получают 50 мг (96% от теории) 2-[5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-ЗН-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,43 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,88, м, 2Н; 2,00, м, 2Н; 2,62, м, 9Н; 3,00, т, 2Н; 3,07, м, 4Н; 3,58, т, 2Н; 4,23, т, 2Н; 7,19, д, 1Н; 7,88, дд, 1Н; 8,43, д, 1Н; 9,85, с, 1Н.

Пример 50

N-(1,1-Диоксотетрагидро-1 ⁶-тиофен-3-ил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 41 мг (3 ммоль) 2-аминосульфолана, получают 8 мг (14% от теории) N-(1,1-диоксотетрагидро-1 ⁶-тиофен-3-ил)3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,49 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,85, м, 2Н; 1,99, м, 2Н; 2,30, м, 1Н; 2,50, м, 1Н; 2,62 с, 3Н; 2,95, м, 4Н; 3,21, м, 1Н; 4,20, м, 3Н; 5,98, с, 1Н; 7,18, д, 1Н; 7,98, дд, 1Н; 8,51, д, 1Н; 9,71, с, 1Н.

Пример 51

N-(2-Диметиламиноэтил)-N-метил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 31 мг (0,3 ммоль) 1,1,4-триметилдиаминоэтана, получают 39 мг (79% от теории) N-(2-диметиламиноэтил)-N-метил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f|-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропоксибензолсульфамида.

R_f = 0,28 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,88, м, 2Н; 2,01, м, 2Н; 2,25, с, 6Н; 2,50, т, 2Н; 2,62 с, 3Н; 2,82, с, 3Н; 3,01, т, 2Н; 3.18, т, 2Н; 4,21, т, 2Н; 7,16, д, 1Н; 7,91, дд, 1Н; 8,50, д, 1Н; 9,70, с, 1Н.

Пример 52

N-(3-Морфолин-4-ил-пропил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 43 мг (0,3 ммоль) 1-(3-аминопропил)морфолина, получают 52 мг (97% от теории) N-(3-морфолин-4-илпропил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,33 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1.71, м, 2Н; 1,93, м, 4Н; 2,43, м, 6Н; 2,62 с, 3Н; 2,98, т, 2Н; 3,12, т, 2Н; 3.70, м, 4Н; 4,21, т, 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,96, дд, 1Н; 8,55, д, 1Н; 9,85, с, 1Н.

Пример 53

N,N-Бис(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 32 мг (0,3 ммоль) бис(гидроксиэтил)амина, получают 34 мг (69% от теории) N,N-бис(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,36 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,85, м, 2Н; 1,97, м, 2Н; 2,60, с, 3Н; 2,98, т, 2Н; 3,33, т, 4Н; 3.87, т, 4Н; 4,20, т, 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,92, дд, 1Н; 8,49, д, 1Н; 9,85, с, 1Н.

Пример 54

N-(3-Гидроксибензил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 37 мг (0,3 ммоль) 3-гидроксибензиламина, получают 4 мг (8% от теории) N-(3-гидроксибензил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,43 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,13, т, 3Н; 1,83, м, 2Н; 1,96, м, 2Н; 2,59, с, 3Н; 2,96, т, 2Н; 4,16, м, 4Н; 5,05, т, 1Н; 6,52, с, 1Н; 6,70, м, 2Н; 7,06, м, 2Н; 7,93, дд, 1Н; 8,41, д, 1Н; 9,77, с, 1Н.

Пример 55

N-Этил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 27 мг (0,3 ммоль) этил(гидроксиэтил)амина, получают 18 мг (38% от теории) N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензол-сульфамида.

R_f = 0,48 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹H - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,15,2 т, 6Н; 1,75, с, 2Н; 1,85, м, 2Н; 1,98, м, 2Н; 2,40, с, 1Н; 2,62, с, 3Н; 2,99, т, 2Н; 3,32, м, 4Н; 3,90, кварт., 2Н; 4,21, кварт., 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,95, дд, 1Н; 8,55, д, 1Н; 9,73, с, 1Н.

Пример 56

N-(3-Этоксипропил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 31 мг (0,3 ммоль) (3-этоксипропил)амина, получают 47 мг (96%) N-(3-этоксипропил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,60 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,15, м, 6Н; 1,89, м, 7Н; 2,62, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 3,12, кварт., 2Н; 3,46, м, 4Н; 4.20, т, 2Н; 5.52, м, 1Н; 7,15, д, 1Н; 7,98, дд, 1Н; 8.55, д, 1Н; 9,85, с, 1Н.

Пример 57

2-[5-(4-Гидроксипиперидин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 212 мг (0,5 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 152 мг (1,5 ммоль) 4-гидроксипиперидина, получают 125 мг (50% от теории) 2-[5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,07 (дихлорметан/метанол = 19:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,05, т, 3Н; 1,18, т, 3Н; 1,98, м, 8Н; 2,71, с, 3Н; 3,10, м, 2Н; 3,28, м, 4Н; 3,88, м, 1Н; 4,28, т, 2Н; 7,21, д, 1Н; 7,97, дд, 1Н; 8,45, д, 1Н; 10,45, с, 1Н.

Пример 58

3-(5-Метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-N-(пиридин-4-ил)-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 85 мг (0,2 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 56 мг (0,6 ммоль) 4-аминопиридина, после 18-часового кипячения с обратным холодильником в 1 мл тетрагидрофурана получают 24 мг (25% от теории) 3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-N-(пиридин-4-ил)-бензолсульфамида.

R_f = 0,13 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,09, т, 3Н; 1,90, м, 4Н; 2,60, с, 3Н; 2,99, т, 2Н; 4,16, т, 2Н; 7,05, д, 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,88, д, 2Н; 8,05, дд, 1Н; 8,41, д, 1Н,

Пример 59

N,N-Диэтил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 22 мг (0,6 ммоль) диэтиламина, получают 42 мг (92% от теории) N,N-диэтил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,64 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,18, 2т, 9Н; 1,92, 2гекс., 4Н; 2,62, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 3,29, кварт., 4Н; 4,21, т, 2Н; 7,13, д, 1Н; 7,93, дд, 1Н; 8,51, д, 1Н; 9,85, с, 1Н.

Пример 60

1-[3-(5-Метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфонил]-пиперидин-4-карбоновая кислота

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 14 мг (0,6 ммоль) пиперидинкарбоновой кислоты в 1 мл смеси из ТГФ и воды (1:1) с 26,5 мг карбоната натрия, получают 21 мг (41%) 1-[3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфонил]-пиперидин-4-карбоновой кислоты

R_f = 0,28 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 0,90, т, 3Н; 1,04, т, 3Н; 1,80, м, 4Н; 2,21, м, 2Н; 2,51, с, 3Н; 2,85, м, 2Н; 3,56, м, 6Н; 4,10, т, 2Н; 7,12, д, 1Н; 7,71, дд, 1Н; 8,10, д, 1Н; 10,72, уш.с, 1Н.

Пример 61

5-Метил-2-[5-(морфолин-4-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 26 мг (0,3 ммоль) морфолина, получают 34 мг (71%) 5-метил 2-[5-(морфолин-4-сульфонил)-2-пропокси-фенил]-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,64 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,16, т, 3Н; 1,89, гекс., 2Н; 2,00, гекс., 2Н; 2,63, с, 3Н; 3,02, м, 4Н; 4,25, т, 2Н; 7,19, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н; 8,48, д, 1Н; 9,78, с, 1Н.

Пример 62

N-(2-Гидроксиэтил)-N-метил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 23 мг (0,63 ммоль) метил(гидроксиэтил)амина, получают 25 мг (54%) N-(2-гидроксиэтил)-N-метил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,53 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1.01, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,82, м, 2Н; 1,99, гекс., 2Н; 2,40, уш.с, 1Н; 2,62, с, 3Н; 2,89, с, 3Н; 2,99, т, 2Н; 3,21, т, 2Н; 3,80, уш.с, 2Н; 4.21, т, 2Н; 7,16, д, 1Н; 7,92, дд, 1Н; 8,50, д, 1Н; 9,79, с, 1Н.

Пример 63

N-(2-Гидроксиэтил)-N-пропил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-1][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 31 мг (0,6 ммоль) пропил(гидроксиэтил)амина получают 20 мг (40%) N-(2-гидроксиэтил)-N-пропил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,52 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 0,90, т, 3Н; 1,01, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,52, м, 2Н; 1,88, м, 2Н; 2,00, м, 2Н; 2,40, с, 1Н; 2,63, с, 3Н; 3,01, т, 2Н; 3,22, м, 4Н; 3,80, кварт., 2Н; 4,21, т, 2Н; 7,15, д, 2Н; 7,95, дд, 1Н; 8,55, д, 1Н; 9,75, с, 1Н.

Пример 64

N-[2-(3,4-Диметоксифенил)этил)]-N-метил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 59 мг (0,3 ммоль) N-метил-(3,4-диметоксифенил)-этиламина, получают 45 мг (78%) N-[2-(3,4-диметоксифенил)этил)]-N-метил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,35 (дихлорметан/метанол = 19:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 0,90, т, 3Н; 1,07, т, 3Н; 1,78, м, 2Н; 1,92, м, 2Н; 2,55, с, 3Н; 2,73, с, 3Н; 2,78, м, 2Н; 2,89, т, 2Н; 3,23, т, 2Н; 3,80, с, 6Н; 4,15, т, 2Н; 6,65, м, 3Н; 7,05, д, 1Н; 7,75, дд, 1Н; 8,41, д, 1Н; 9,67, с, 1Н.

Пример 65

N-Аллил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 31 мг (0,3 ммоль) аллил(гидроксиэтил)амина, получают 34 мг (70%) N-аллил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,52 (дихлорметан/метанол = 9:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,85, м, 2Н; 1,99, м, 2Н; 2,38, уш.с, 1Н; 2,63, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 3,32, т, 2Н; 3,86, т, 2Н; 3,90, д, 2Н; 4,25, т, 2Н; 5,21, м, 2Н; 5,71, м, 1Н; 7,15, д, 1Н; 7,95, дд, 1Н; 8,55, д, 1Н; 9,77, с, 1Н.

Пример 66

N-Аллил-N-циклопентил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 38 мг (0,3 ммоль) аллил(циклопентил)амина получают 33 мг (64%) N-аллил-N-циклопентил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,43 (дихлорметан/метанол = 19:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,15, т, 3Н; 1,53, м, 9Н; 2,00, м, 4Н; 2,63, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 3,80, м, 2Н; 4,21, т, 2Н; 5,20, м, 2Н; 5,88, м, 1Н; 7,12, д, 1Н; 7,95, дд, 1Н; 8,55, д, 1Н; 9,75, с, 1Н.

Пример 67

N-Аллил-N-этил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]-триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 42 мг (0,1 ммоль) 4-пропокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 26 мг (0,3 ммоль) аллил(этил)амина получают 30 мг (64%) N-аллил-N-этил-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-пропокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,44 (дихлорметан/метанол = 19:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1.15, т, 6Н; 1,89, м, 2Н; 2,01, м, 2Н; 2,63, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 3,27, кварт., 2Н; 3,87, д, 2Н; 4,23, т, 2Н; 5,20, м, 2Н; 5,72, м, 1Н; 7,15, д, 1Н; 7,95, дд, 1Н; 8,55, д, 1Н; 9,80, с, 1Н.

Пример 68

2-[2-Этокси-4-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f)[1,2,4]триазин-4-он

20 мг (0,045 ммоль) 4-этокси-2-метокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида растворяют в 0,5 мл дихлорметана, добавляют на кончике шпателя диметиламинопиридина и 14 мг (0,136 ммоль) N-метилпиперазина, и реакционную смесь перемешивают до следующего дня при комнатной температуре. После очистки на силиагеле получают 12,8 мг (55%) 2-[2-этокси-4-метокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,22 (дихлорметан/метанол = 20:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 0,94, т, 3Н; 1,55, т, 3Н; 1,80, м, 2Н; 2,24, с, 3Н; 2,42, т, 4Н; 2,55, с, 3Н; 2,92, т, 2Н; 3,19, т, 4Н; 3,91, с, 3Н; 4.25, кварт., 2Н; 6,48, с, 1Н; 8,57, с, 1Н; 9,54, с, 1Н.

Пример 69

2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил)-4-метокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 20 мг (0,045 ммоль) 4-этокси-2-метокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 18 мг (0,14 ммоль) 4-гидроксиэтилпиперазина, получают 11 мг (46%) 2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил)-4-метокси-фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,34 (дихлорметан/метанол = 15:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 0,94, т, 3Н; 1,55, т, 3Н; 1,80, м, 3Н; 2,52, м, 9Н; 2,92, т, 2Н; 3,20, т, 4Н; 3,44, т, 2Н; 3,92, с, 3Н; 4,25, кварт., 2Н; 6,49, с, 1Н; 8,56, с, 1H; 9.55, с, 1Н.

Пример 70

4-Этокси-N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-5-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 20 мг (0,045 ммоль) 4-этокси-2-метокси-5-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 12 мг (0,14 ммоль) этил(гидроксиэтил)амина, получают 8 мг (34%) 4-этокси-N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-2-метокси-5-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфамида.

R_f = 0,45 (дихлорметан/метанол = 15:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,18, т, 3Н; 1,61, т, 2Н; 1,88, м, 2Н; 2,39, уш.с, 1Н; 2,65, с, 3Н; 3,00, т, 2Н; 3,38, кварт., 2Н; 3,45, т, 2Н; 3,78, м, 2Н; 4,01, с, 3Н; 4,20, кварт., 2Н; 6,58, с, 1Н; 8,67, с, 1Н; 9,61, с, 1Н.

Пример 71

4-Этокси-N-(4-этоксифенил)-2-метокси-5-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 20 мг (0,045 ммоль) 4-этокси-2-метокси-5-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 19 мг (0,14 ммоль) 4-этоксианилиина, получают 7 мг (34%) 4-этокси-N-(4-этоксифенил)-2-метокси-5-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфамида.

R_f = 0,36 (дихлорметан/метанол = 20:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,33, т, 3Н; 1,59, т, 3Н; 1,86. гекс., 2Н; 2,62, с, 3Н; 3,02, т, 2Н; 3,92, кварт., 2Н; 4,11, с, 3Н; 4,31, кварт., 2Н; 6,58, с, 1Н; 6,72, д, 2Н; 6,88, уш.с, 1Н; 6,99, д, 2Н; 8,50, с, 1Н; 9,59, с, 1Н.

Пример 72

4-Этокси-N-этил-N-(2-гидроксиэтил)-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфамид

0,64 г (1,5 ммоль) 4-этокси-3-(5-этил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)бензолсульфохлорида растворяют в 20 мл дихлорметана и охлаждают до 0°С. После добавления на кончике шпателя диметиламинопиридина прибавляют 0,40 г (4,50 ммоль) 2-(этиламино)-этанола, и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до следующего дня. Разбавляют дихлорметаном, органический слой промывают водой, сушат над сульфатом натрия, и растворитель удаляют в вакууме. Хроматография (дихлорметан/метанол = 95:5) дает 0,454 г (63%) бесцветного твердого вещества.

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,20, т, 3Н; 1,35, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,88, секс., 2Н; 2,25, уш.с, 1Н; 3,01, м, 4Н; 3,32, м, 4Н; 3,70, м, 2Н; 3,80, м, 2Н; 4,37, кварт., 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,98, дд, 1Н; 8,56, д, 1Н; 9,70, с, 1Н.

Пример 73

N-(2-Метоксиэтил)-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]-триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 40 мг (0,094 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 21 мг (0,282 ммоль) 2-метоксиэтиламина, получают 15 мг (34%) N-(2-метоксиэтил)-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,2 (этилацетат/циклогексан = 2:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 0,97, т, 3Н; 1,25, т, 3Н; 1,53, т, 3Н; 1,82, секс., 2Н; 2,97, м, 4Н; 3,11, м, 2Н; 3,22, с, 3Н; 3,39, т, 2Н; 4,37, кварт., 2Н; 5,00, т, 1Н; 7,17, д, 1Н; 7,97, дд, 1Н; 8,53, д, 1Н; 9,82, с, 1Н.

Пример 74

N,N-Бис-(2-метоксиэтил)-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 40 мг (0,094 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 38 мг (0,28 ммоль) бис(метоксиэтил)амина, получают 17 мг (34%) N,N-бис-(2-метоксиэтил)-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,34 (этилацетат/циклогексан = 2:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 0,97, т, 3Н; 1,27, т, 3Н; 1,53, т, 3Н; 1,80, секс., 2Н; 2,95, м, 4Н; 3,22, с, 6Н; 3,39, м, 4Н; 3,49, м, 4Н; 4,27, кварт., 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,97, дд, 1Н; 8,53, д, 1Н; 9,82, с, 1Н.

Пример 75

2-[5-(4-Гидроксипиперидин-1-сульфонил)-2-этоксифенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 640 мг (1,5 ммоль) 4-этокси-3-(5-метил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 460 мг (4,5 ммоль) 4-гидроксипиперидина, получают 485 мг (66%) 2-[5-(4-гидроксипиперидин-1-сульфонил)-2-этоксифенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,37 (дихлорметан/метанол = 19:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,02, т, 3Н; 1,32, т, 3Н; 1,60, т, 3Н; 1,80, м, 7Н; 2,97, м, 6Н; 3,30, м, 2Н; 3,82, м, 1Н; 4,34, кварт., 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,90, дд, 1Н; 8,45, д, 1Н; 9,75, с, 1Н.

Пример 76

2-[5-(4-Гидроксиметилпиперидин-1-сульфонил)-2-этокси-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 40 мг (0,094 ммоль) 4-этокси-3-(5-этил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 33 мг (0,28 ммоль) 4-гидроксиметилпиперидина, получают 23 мг (48%) 2-[5-(4-гидроксиметилпиперидин-1-сульфонил)-2-этоксифенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,38 (дихлорметан/метанол = 10:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,33, т, 3Н; 1,60, т, 3Н; 1,80, м, 8Н; 2,41, м, 2Н; 3,00, м, 4Н; 3,56, м, 4Н; 4,35, кварт., 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,88, дд, 1Н; 8,45, д, 1Н; 9,71, с, 1Н.

Пример 77

2-[2-Этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 40 мг (0,094 ммоль) 4-этокси-3-(5-этил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 37 мг (0,28 ммоль) 4-гидроксиэтилпиперазина, получают 35 мг (71%) 2-[2-этокси-5-(4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,65 (дихлорметан/метанол = 10:1)

Пример 78

2-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он

Аналогичным образом, исходя из 640 мг (1,50 ммоль) 4-этокси- 3-(5-этил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 450 мг (4,5 ммоль) 4-метилпиперазина, получают 495 мг (71%) 2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

R_f = 0,30 (дихлорметан/метанол = 19:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,35, т, 3Н; 1,61, т, 3Н; 1,89, секс., 2Н; 2,31, с, 3Н; 2,53, м, 4Н; 3,05, м, 8Н; 4,35, кварт., 2Н; 7,17, д, 1Н; 7,89, дд, 1Н; 8,48, д, 1Н; 9,65, с, 1Н.

Пример 79

2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-он гидрохлорид

300 мг (0,61 ммоль) 2-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-сульфонил)-фенил]-5-этил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она растворяют в смеси эфира и дихлорметана и добавляют 2 мл 1 М раствора соляной кислоты в эфире. Через 20 минут выпавший осадок отсасывают и сушат.

200 МГц ¹Н - ЯМР (ДМСО-d ₆): 0,95, т, 3Н; 1,32, 2т, 6Н; 1,80, секс., 2Н; 2,76, м, 4Н; 3,01, м, 4Н; 3,15, м, 2Н; 3,44, м, 2Н; 3,81, м, 2Н; 4,25, кварт., 2Н; 7,49, д, 1Н; 7,95, м, 2Н; 11,25, с, 1Н; 12,30, с, 1Н.

Пример 80

N-(3-Морфолин-4-ил-пропил)-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 640 мг (1,5 ммоль) 4-этокси-3-(5-этил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 650 мг (4,5 ммоль) 1-(3-аминопропил)морфолина, получают 476 мг (59%) 3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-N-(3-морфолин-4-ил-пропил)-4-этокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,18 (дихлорметан/метанол = 19:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 1,01, т, 3Н; 1,32, т, 3Н; 1,60, т, 3Н; 1,70, м, 3Н; 1,89, секс., 2Н; 2,43, м, 7Н; 3,01, м, 4Н; 3,15, т, 2Н; 3,70, м, 4Н; 4,35, кварт., 2Н; 7,15, д, 1Н; 7,95, дд, 1Н; 8,55, д, 1Н; 9,82, с, 1Н.

Пример 81

N-(2-Гидроксиэтил)-N-пропил-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо-[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфамид

Аналогичным образом, исходя из 640 мг (1,5 ммоль) 4-этокси-3-(5-этил-7-пропил-4-оксо-3,4-дигидроимидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и 464 мг (4,5 ммоль) пропил(гидроксиэтил)амина, получают 600 мг (81%) N-(2-гидроксиэтил)-N-пропил-3-(5-этил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-2-ил)-4-этокси-бензолсульфамида.

R_f = 0,73 (дихлорметан/метанол = 10:1)

200 МГц ¹Н - ЯМР (CDCl₃): 0,91, т, 3Н; 1,01, т, 3Н; 1,32, т, 3Н; 1,62, м, 5Н; 1,88, м, 2Н; 2,32, с, 1Н; 3,01, м, 4Н; 3,22, м, 4Н; 3,80, м, 2Н; 4,35, т, 2Н; 7,15, д, 2Н; 7,95, дд, 1Н; 8,55, д, 1Н; 9,75, с, 1Н.

Сульфонамиды, приведенные в следующих таблицах 1,2,3,4 и 6, были получены с помощью автоматизированного параллельного синтеза из 4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-f)[1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и соответствующего амина по одной из трех следующих стандартных методик.

Сульфонамиды, приведенные в таблице 5, были получены аналогичным образом с помощью автоматизированного параллельного синтеза из 4-этокси-3-(5-метил-4-оксо-7-пропил-3,4-дигидроимидазо[5,1-][1,2,4]триазин-2-ил)-бензолсульфохлорида и соответствующего амина.

Чистота конечного продукта определялась с помощью HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии), их характеристики были получены при помощи измерения параметров жидкостной хроматографии и масс-спектра. Содержание целевого вещества согласно HPLC - MS (масс-спектр) указано в таблицах в столбце "HPLC" в процентах. Стандартная методика А была применена в случае аминов с кислотной функцией, стандартная методика В - в случае аминов с нейтральной функцией, стандартная методика С - в случае аминов с дополнительной основной функцией.

В некоторых случаях атомы водорода не изображены в структурных формулах, приведенных в таблицах 1, 2, 3, 4, 5 и 6. Поэтому атомы азота со свободной валентностью следует рассматривать как остаток NH.

Стандартная методика А: Реакция аминов с кислотной функцией. Сначала смешивают 0,05 ммоль амина, 0,042 ммоль сульфохлорида и 0,10 ммоль карбоната натрия, и пипеткой вручную добавляют 0,5 мл смеси, состоящей из ТГФ/вода. После выдерживания смеси 24 часа при комнатной температуре добавляют 0,5 мл 1 М раствора серной кислоты и фильтруют (пропускают) через двухфазный (двухслойный) картуш (500 мг Extrelut (верхняя фаза) и 500 мг двуокиси кремния, элюент этилацетат). После упаривания фильтрата в вакууме получают целевой продут.

Стандартная методика В: Реакция аминов с нейтральной функцией. Сначала в реакционный сосуд вносят 0,125 ммоль амина и с помощью синтезатора добавляют из пипетки 0,03 ммоль сульфохлорида в виде раствора в дихлорэтане. Через 24 часа к смеси добавляют 0,5 мл 1 М серной кислоты и фильтруют через двухфазный (двухслойный) картуш (500 мг Extrelut (верхняя фаза) и 500 мг двуокиси кремния, элюент этилацетат). Фильтрат упаривают в вакууме.

Стандартная методика С: Реакция аминов с основной функцией. Сначала в реакционный сосуд вносят 0,05 ммоль амина и с помощью синтезатора добавляют из пипетки 0,038 ммоль сульфохлорида в виде раствора в дихлорэтане и 0,05 ммоль триэтиламина в виде раствора в дихлорэтане. Через 24 часа к смеси добавляют сначала 3 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и затем реакционную смесь фильтруют через двойной картуш. После упаривания фильтрата в вакууме получают целевой продут.

Все реакции контролируются тонкослойной хроматографией. В случае, когда через 24 часа при комнатной температуре не происходит полного превращения, смесь нагревают дополнительно 12 часов при 60°С, и после этого реакцию заканчивают.

Пример 336

Тригидрат гидрохлорида 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4-она.

Свободное основание из примера 19 перекристаллизовывают из смеси органического растворителя и разбавленной водной соляной кислоты, и таким образом получают гидрохлорид тригидрат.

Т.пл.: 218°С

Содержание воды: 9,4% (по Фишеру)

Содержание хлорида: 6,1%.

Пример 337

Дигидрохлорид 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она

0,35 г (0,712 ммоль) 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она суспендируют в 8 мл эфира и добавляют такое количество дихлорметана, чтобы получился гомогенный раствор. Затем добавляют 2,4 мл 1 М раствора соляной кислоты в эфире, перемешивают 20 минут при комнатной температуре и отсасывают. Получают 372 мг (99%) дигидрохлорида 2-[2-этокси-5-(4-этилпиперазин-1-сульфонил)фенил]-5-метил-7-пропил-3Н-имидазо[5,1-f]-[1,2,4]триазин-4-она.

200 МГц ¹Н - ЯМР (ДМСО-d₆): 0,96, т, 3Н; 1,22, т, 3Н; 1,36, т, 3Н; 1,82, секс., 2Н; 2,61, с, 3Н; 2,88, м, 2Н; 3,08, м, 6Н; 3,59, д, 2Н; 3,50, м, 2Н; 3,70, м, 2Н; 4,25, кварт., 2Н; 7,48, д, 1Н; 7,95, м, 2Н; 11,42, с, 1Н; 12,45, с, 1Н.

Предлагаемое лекарственное средство может иметься в форме любого стандартного препарата. В качестве примеров приводятся следующие препараты.

Пример А

Известными приемами готовят таблетки состава, мг: 500 соединения примера 19, 55 микрокристаллической целлюлозы, 72 влажного кукурузного крахмала, 30 поперечно сшитого поливинилпирролидона, 5 двуокиси кремния и 5 стеарата магния.

Пример Б (таблетка)

Известными приемами готовят таблетки состава, мг: 100 соединения примера 16, 20, 26, 27, 32, 260, 275 или 337, 50 моногидрата лактозы, 50 кукурузного крахмала, 10 поливинилпирролидона с молярным весом 25 (продукт фирмы БАСФ, Германия) и 2 стеарата магния.

Пример В (гранулят)

25 вес.ч. воды добавляют к смеси 10 вес.ч. соединения примера 19, 30 вес. ч. бетонита (монтмориллонит), 58 вес.ч. талька и 2 вес.ч. соли лигнинсульфоновой кислоты, и смесь тщательно перемешивают. Полученную смесь гранулируют при помощи экструзенного гранулятора с получением гранул с размером от 10 до 40 меш. Полученный гранулят сушат при температуре от 40 до 50°С.

Пример Г (гранулят)

95 вес.ч. глины с гранулометрическим составом от 0,2 до 2 мм подают в вращающийся смеситель и ее равномерно увлажняют путем напрыскивания смеси 5 вес.ч. соединения примера 19 и жидкого разбавителя. Полученные гранулы сушат при температуре от 40 до 50°С.

Пример Д (эмульгируемый концентрат)

Эмульгируемый концентрат получают путем перемешивания 30 вес.ч. соединения примера № 19, 5,5 вес.ч. ксилола, 8 вес.ч. простой полиоксиэтиленалкилфенилового эфира и 7 вес.ч. алкилбензолсульфоната кальция.

Пример Е (смачивающийся порошок)

Смачивающийся порошок получают путем тщательного смешивания 15 вес.ч. соединения примера 19, 80 вес.ч. смеси порошковой гидратированной некристаллической двуокиси кремния (торговый продукт White Carbon) и порошковой глины, в соотношении 1:5, 2 вес.ч. алкилбензолсульфоната натрия и 3 вес.ч. порошкового продукта конденсации алкилнафталинсульфоната натрия и формальдегида.

Пример Ж (смачивающийся гранулят)

Смачивающийся гранулят путем тщательного смешивания 20 вес.ч. соединения примера 19, 30 вес.ч. лигнинсульфоната натрия, 15 вес.ч. бетонита и 35 вес.ч. порошковой кальцинированной диатоменовой земли с водой. Полученную смесь гранулируют через сита величиной отверстий 0,3 мм с последующей сушкой.