лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, и способ ее изготовления

Формула изобретения

1. Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала триметазидина дигидрохлорид и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, при этом ядро содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Триметазидина дигидрохлорид	5,0-42,0
Крахмал	16,0-29,0
Маннит	12,0-17,0
Повидон	5,0-9,5
Магний стеариновокислый	0,5-1,5
Кроскармелоза	1,5-5,0
Микрокристаллическая целлюлоза	23,0-33,0

а оболочка содержит оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Оксипропилметилцеллюлоза	57,0-82,0
Полиэтиленгликоль	5,0-10,0
Двуокись титана	10,0-25,0
Магний стеариновокислый	1,0-3,0
Краситель кислотный красный	2,0-5,0

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что в качестве крахмала содержит кукурузный крахмал.

3. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей антиангинальным действйем, в соответствии с любым из пп.1 и 2, заключающийся в том, что смешивают триметазидина дигидрохлорид, маннит, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, полученную смесь увлажняют раствором повидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, и может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, оказывающих антиангинальное действие и может быть использовано для длительной терапии ИБС: профилактики приступов стенокардии (монотерапия или в составе комбинированной терапии); лечения кохлео-вестибулярных нарушений ишемической природы (таких как головокружение, шум в ушах, нарушения слуха); хориоретинальных сосудистых нарушений с ишемическим компонентом.

Наиболее близкой к предложенной является лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, которая представляет собой таблетку, состоящую из ядра и оболочки и содержащую в качестве активного вещества ядра производное пиперазина, а также вспомогательные вещества: крахмал, лактозу, кальция кальций стеарат.

Способ получения данной формы предусматривает смешивание активного действующего начала с вспомогательными средствами, последующее увлажнение водой полученной смеси и грануляцию полученной увлажненной смеси. Затем гранулят сушат, опудривают стеаратом кальция и таблетируют (патент США №4370329, опубл. 25.01.1983).

Задачей изобретения является создание отечественного препарата, обладающего высокой биодоступностью при высокой механической прочности.

Технический результат изобретения заключается в ускорении распадаемости таблеток и высвобождения триметазидина, в обеспечении высокой прочности таблеток при невысоком усилии прессования, а также в обеспечении минимального разброса таблеток по массе, прочности и скорости растворения триметазидина.

Поставленная задача решается лекарственной формой, обладающей антиангинальным действием, состоящей из ядра, содержащего в качестве активного действующего начала триметадизидина дигидрохлорид и вспомогательные вещества, и растворяющейся в желудке оболочки, при этом ядро содержит в качестве вспомогательных веществ крахмал, маннит, повидон, магний стеариновокислый, кроскармелозу и микрокристаллическую целлюлозу, при следующем содержании компонентов в мас.%:

Триметазидина дигидрохлорид	5,0-42,0
Крахмал кукурузный	16,0-29,0
Маннит	12,0-17,0
Повидон	5,0-9,5
Магний стеариновокислый	0,5-1,5
Кроскармелоза	1,5-5,0
Микрокристаллическая целлюлоза	23,0-33,0,

а оболочка содержит следующие компоненты, в мас.%:

Оксипропилметилцеллюлоза	57,0-82,0
Полиэтиленгликоль	5,0-10,0
Двуокись титана	10,0-25,0
Магний стеариновокислый	1,0-3,0
Краситель кислотный красный	2,0-5,0

В частных воплощениях изобретения, поставленная задача решается тем, что форма в качестве крахмала содержит кукурузный крахмал.

Технический результат также достигается способом изготовления лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают триметадизидина дигидрохлорид, маннит, крахмал и микрокристаллическую целлюлозу, полученную смесь увлажняют раствором повидона, повторно перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью кроскармелозы и магния стеариновокислого с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Использование триметазидина в качестве активного вещества нормализует энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии, предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и к восстановлению сопряжения между гликолизом и окислительным декарбоксилированием и, как было показано, обуславливает защиту миокарда от ишемии. Переключение окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.

Состав вспомогательных компонентов, в качестве которых используются маннит, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза, повидон, кроскармелоза и магний стеариновокислый в заявленных соотношениях подобран таким образом, чтобы обеспечить высокую механическую прочность таблетки при небольшом усилии прессования в процессе изготовления лекарственной формы, стабильность действующего вещества при хранении и быстрое высвобождение триметазидина в организме.

Использование для оболочки таких веществ в совокупности, как оксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, двуокись титана, магний стеариновокислый и кислотный краситель, каждый в заявленном соотношении позволяет получить прочную защитную оболочку, обеспечивающую защиту таблетки в течение срока годности при незначительном увеличении массы таблетки.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Триметазидин, маннит, крахмал кукурузный и микрокристаллическую целлюлозу тщательно перемешивают и увлажняют раствором повидона, перемешивают до равномерного увлажнения и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги 2,0%.

Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением кроскармелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (6,0±0,03 мм) и массой 0,1 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный.

Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,104 г.

В таблице приведены рецептуры заявленного состава.

Таблица
Компоненты	Рецептуры
	1		2	3
	г	%	%	%
Состав ядра
Триметазидина дигидрохлорид	0,02	20,0	12,0	40,0
Крахмал кукурузный	0,024	24,0	28,0	18,0
Маннит	0,015	15,0	17,0	12,0
Повидон	0,008	8,0	9,0	6,0
Магний стеариновокислый	0,001	1,0	1,5	0,5
Кроскармелоза	0,003	3,0	5,0	1,5
Микрокристаллическая целлюлоза	0,029	29,0	27,5	33,0
Масса ядра таблетки	0,1	100	100	100
Состав оболочки
Оксипропилметилцеллюлоза	0,0028	70,0	57,0	82,0
Полиэтиленгликоль 6000	0,00032	8,75	10,0	5,0
Двуокись титана пигментная	0,00067	16,75	25,0	10,0
Магний стеариновокислый	0,00006	1,5	3,0	1,0
Краситель кислотный красный	0,00015	3,75	5,0	2,0
Масса оболочки	0,004	100	100	100
Масса таблетки	0,104

Пример производства препарата

1,5 кг триметазидина дигидрохлорида, 1,125 кг маннита, 1,8 кг крахмала кукурузного и 2,1 кг микрокристаллической целлюлозы тщательно перемешивают и увлажняют 3,182 кг раствора повидона, перемешивают до равномерного увлажнения и гранулируют.

Влажные гранулы сушат при температуре 35-45°С до остаточной влаги 2,0%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. К 7,0 кг сухого гранулята добавляют 0,225 кг кроскармелозы и 0,075 кг магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки-ядра двояковыпуклой формы с диаметром (6,0±0,03 мм) и массой 0,1 г.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра готовят водную суспензию, содержащую оксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 6000, двуокись титана, магний стеариновокислый и краситель кислотный красный.

Оболочку получают путем распыления пленкообразующей суспензии на движущиеся во вращающемся перфорированном барабане таблетки-ядра и одновременной сушки образующейся пленки подаваемым в машину нагретым воздухом. Нанесение прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,104 г.

Экспериментальные исследования показали, что полученные в соответствии с приведенными примерами таблетки имеют высокую механическую прочность при невысоком (3,5-5 кН) усилии прессования. Предлагаемый состав обеспечивает хорошую распадаемость готовой формы, высвобождение в течение 30 минут более 80% триметазидина, что позволяет достичь наибольшего терапевтического эффекта в кратчайшее время.