1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны, фармацевтические композиции (варианты), способ их получения и применения

Изобретение относится к применению соединений общей формулы 1 в качестве ингибиторов каспазы-3, что позволяет использовать их в качестве "молекулярных инструментов", а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз), фармацевтическим композициям на основе соединений формулы 1, способу их получения и способу лечения или предупреждения заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза. Изобретение также относится к новым группам соединений формулы 1, в частности к соединениям формулы 1.1 и 1.2.

В указанных структурных формулах R¹ представляет инертный заместитель;R², R³ и R⁴ независимо друг от друга представляют атом водорода, F, Cl, Br, I, CF₃, инертный заместитель, NO₂, CN, СООН, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную карбамидную группу, необязательно замещенную карбоксиС _1-6-алкильную группу; R⁵ представляет атом кислорода или атом углерода, включенный в необязательно конденсированный, необязательно замещенный и необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, R⁶ представляет атом водорода или инертный заместитель; Х представляет атом серы или атом кислорода. 6 н. и 2 з.п.ф-лы, 1 ил., 2 табл.

(56) (продолжение):

CLASS="b560m"(Englisch), 1985, 22(12), 633-9. Catalog name: ChemDiv, Inc., Product Library, опубл. 25.04.2003, Chemical library, RN 442524-94-9. Catalog name:Interbioscreen Compound Library, опублик. 09.05.2003 RN381170-51-0. Catalog name:Interchim Jntermediates, опублик. 09.07.2002, Chemical library. RN442524-95-0.

Формула изобретения

1.Применение физиологически активных 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онов общей формулы (1)

в которой R¹ представляет инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, выбранный из С₁-С₇алкила, С₂-С₇алкенила, С₂-С₇ алкинила, С₁-С₇алкоксила, С₇ -С₁₂аралкила, С₇-С₁₂гетероциклилалкила, С₇-С₁₂алкарила, С₃-С₁₀ циклоалкила, С₂-С₁₂циклоалкенила, фенила, арила, гетероциклила;

R², R³ и R ⁴ независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, CF₃, инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой, как С₁-С₇алкил, С₂ -С₇алкенил, С₂-С₇алкинил, С₂-С₇алкокси, С₇-С₁₂ аралкил, C₇-С₁₂гетероциклилалкил, С ₇-С₁₂аралкил, С₃-С₁₀циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил; NO₂, CN, СООН, необязательно замещенная сульфамоильная группа, необязательно замещенная карбамидная группа, необязательно замещенная карбоксиС₁-₆алкильная группа;

R⁵ представляет атом кислорода или атом углерода, включенный в необязательно конденсированный, необязательно замещенный и необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы азот, кислород, сера, 4-7 членный цикл; при этом понятие замещенный включает заместители, выбранные из группы атом галогена, гидроксильная группа, замещенная гидроксильная группа, замещенная аминогруппа, карбоксиалкильная группа, замещенная карбоксиалкильная группа, карбамоильная группа, замещенная карбамоильная группа или инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой, как С₁-С ₇алкил, С₂-С₇алкенил, С₂ -С₇алкинил, С₂-С₇алкокси, С ₇-С₁₂аралкил, C₇-С₁₂гетероциклилалкил, С₇-С₁₂алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил,

в качестве ингибиторов каспазы-3, которые могут быть использованы для получения лекарственных средств и для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве «фармакологических инструментов».

2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибирования каспазы-3, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-она общей формулы (1)по п.1.

3. Фармацевтическая композиция для лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащая в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-она общей формулы 1 по п.1.

4. Способ получения фармацевтической композиции по п.2 или 3, заключающийся в смешении активной субстанции с инертным наполнителем, разбавителем и/или растворителем, отличающийся тем, что в качестве активной субстанции используют фармакологически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-она общей формулы 1 по п.1.

5. Способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза, путем введения теплокровному животному или человеку фармацевтической композиции по п.2 или 3.

6. Замещенные 1-сульфонил-1Н-индол-2-оны общей формулы 1

в которой R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ имеют вышеуказанные значения, исключая 1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2-нитробензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-2,3-ДИОН, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсулъфонил)-1Н-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты, [2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидроиндол-3-илиден]-ацетонитрил, 3-бис-[(4-метоксифенил)метилен]-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил]-2Н-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4Н)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.

7. Соединения по п.6, представляющие 1-сульфонил-1Н-индол-2,3-дионы общей формулы 1.1

в которой R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанные значения, исключая 1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты.

8. Соединения по п.6, представляющие 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-1Н-индол-2-оны общей формулы 1.2

в которой R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

R⁶ представляет атом водорода или инертный заместитель;

Х представляет атом серы или атом кислорода, исключая 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2Н-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4Н)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к новым 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онам, обладающим физиологической активностью. Более конкретно, настоящее изобретение относится к специфической физиологической активности этих соединений, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов», а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз - Apoptosis: Pharmacological Implications and Therapeutic Opportunities. Kaufmann, S. H., Ed.; Academic Press: San Diego, 1997); а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу получения этих композиций и способу применения этих композиций для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза. Этот широкий круг заболеваний включает, в частности, кардиоваскулярные (например, острые ишемические поражения - инсульт, инфаркт миокарда), нейродегенеративные, например болезни Паркинсона и Альцгеймера (Ryan С.; Salvesen G. Caspases and neuronal development. Biol. Chem. 2003, 384 (6), 855-861), вирусные заболевания (например, гепатит-С и СПИД), и т.д. (Cryns, V. L.; Yuan, J. The cutting edge: Caspases in apoptosis and disease. In When Cells Die; Lockshin, R.A., Zakeri, Z., Tilly, J.L., Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998, 177-210).

В основе фармакологического эффекта 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов лежит высокоэффективное подавление апоптоза, реализуемое посредством ингибирования цистеиновой протеазы - каспазы-3, играющей ключевую роль в развитии апоптоза.

В настоящее время совершенно ясно, что жизнь многоклеточных организмов основана на балансе постоянно протекающих процессов деления и роста клеток, сопровождающихся альтернативным процессом удаления старых, поврежденных, мутировавших и других нежелательных для организма клеток. Управляемую форму программированной смерти клетки с характерными морфологическими и биохимическими признаками определяют как апоптоз (греческое слово, соответствующее русскому "листопаду": аро - отделение, ptosis - падение) (Apoptosis: Pharmacological Implications and Therapeutic Opportunities. Kaufmann, S.H., Ed.; Academic Press: San Diego, 1997. When Cells Die; Lockshin, R.A.; Zakeri, Z.; Tilly, J.L.; Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998). На сегодняшний день установлено, что нарушение контроля клеточной гибели ведет к сдвигам гомеостаза и развитию различных патологических состояний (Nicholson D.W. From bench to clinic with apoptosis-based therapeutic agents. Nature (London) 2000, 407, 810-816). В случае повышенной активации апоптоза возникают самые серьезные патологии, относящиеся к кардиоваскулярным, нейродегенеративным, инфекционным, метаболическим и т.п. заболеваниям (Cryns V.L.; Yuan J. The cutting edge: Caspases in apoptosis and disease. In When Cells Die; Lockshin, R.A.; Zakeri, Z.; Tilly, J.L.; Eds.; Wiley-Liss: New York, 1998, 177-210). Так, показано, что протекание СПИДа и ряда тяжелых заболеваний нервной системы (паркинсонизм, болезнь Альцгеймера) характеризуется повышенной активацией апоптоза (Hartmann A.; Hunot S.; Michel P.; Muriel M.-P.; Vyas S.; Faucheux В.; Mouatt-Prigent P.; Tunnel H.; Srinivasan A.; Ruberg M.; Evan G.; Agid Y.; Hirsch E. Caspase-3: A vulnerability factor and final effector in apoptotic death of dopaminergic neurons in Parkinson's disease. PNAS 2000, 97 (6), 2875-2880). При ишемии мозга и инсульте значительная часть клеток пораженной области умирает именно по механизму апоптоза. Применительно к клеткам животных и человека апоптоз в большинстве случаев связан с протеолитической активацией каскада каспаз - семейства эволюционно консервативных цистеиновых протеаз, которые специфически расщепляют белки после остатков аспарагиновой кислоты. На основе структурной гомологии каспазы подразделяются на подсемейства а) каспазы-1 (каспазы 1, 4, 5), 6) каспазы-2 (каспаза-2) и в) каспазы-3 (каспазы 3, 6-10). (Nicholson, D. W.; Thornberry, N. A. Caspases: killer proteases. Trends Biochem. Sci. 1997, 22, 299-306); (Nicholson D.W. Caspase structure, proteolytic substrates and function during apoptotic cell death [Review]. Cell. Death. Diff. 1999, 6, 1028-1042).

Особенно важную роль, фактически определяющую жизненные перспективы клеток, играет каспаза-3 (Porter, A. G.; Janicke, R. U, Emerging roles of caspase-3 in apoptosis. Cell Death Differ. 1999, 6, 99-104). Поэтому поиск высокоэффективных ингибиторов каспазы-3, способных блокировать развитие апоптоза, является весьма перспективным подходом к созданию принципиально новых кардиопротекторов (Chapman J.; Magee W.; Stukenbrok H.; Beckius G.; Milici A.; Tracey W. A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-[1-(2-methoxymethylpyrrolidinyl)-sulfonyl]isatin reduces myocardial ischemic injury. Eur. J. Pharmacol. 2002, 456(1-3), 59-68), нейропротекторов (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440), гепатопротекторов (Anselmo D.; Katori M.; Kaldas M.; Hoglen N.; Valentino K.; Busuttil R.; Kupiec-Weglinski W.; Farmer, D. Apoptosis targeted therapy with the caspase inhibitor IDN-6556, ameliorates ex-vivo liver ischemia reperfusion injury. Am. J. Transplant. 2002, 2 (Suppl. 3), 920) для лечения и зашиты от широкого круга заболеваний, ключевым звеном которых является апоптоз.

Многочисленные исследования, проведенные в последнее время, привели к открытию высокоэффективных ингибиторов каспазы-3 в ряду пептидных (Garcia-Calvo M.; Peterson E.; Leiting В.; Ruel R.; Nicholson D.; Thornberry N. Inhibition of human caspases by peptide-based and macromolecular inhibitors. J. Biol. Chem. 1998, 273, 32608-32613) и пептидомиметических соединений (Karanewsky D.; Bai X.; Linton S.; Krebs J.; Wu J.; Pham В.; Tomaselli K. Conformationally constrained inhibitors of caspase-1 and of the human CED-3 homologue caspase-3. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 2757-2762). Примером такого рода соединений могут служить, например, следующие пептидомиметические производные, разработанные фирмами Idun Pharmaceuticals, Inc. (Tomaselli K.J.; Gladstone P.L.; Ternansky R.J. Pat. PCT WO 0179162, 2001) и Vertex Pharmaceuticals Inc. (Golec, J.; Lang, P.; Diu-Hercend, A.; Knegtel, R.; Weber, P.; Miller, K.; Hercend, Т.; Mortimore, M.; Miller, A. Pat. PCT WO 0285899, 2002).

Однако такого рода соединения имеют весьма ограниченную возможность клинического применения, что связано с их неудовлетворительными фармакокинетическими и физикохимическими свойствами (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440). В этой связи продолжаются поиски непептидных низкомолекулярных каспазных ингибиторов. Так, были найдены достаточно эффективные ингибиторы (IC₅₀ =5-40 nM) каспазы-3 в ряду изатинов, например (Chapman J.; Magee W.; Stukenbrok H.; Beckius G.; Milici A.; Tracey W. A novel nonpeptidic caspase-3/7 inhibitor, (S)-(+)-5-[l-(2-methoxymethylpyrrolidinyl) sulfonyl]isatin reduces myocardial ischemic injury. Eur. J. Pharmacol. 2002, 456(1-3), 59-68) и (Lee, D.; Long, S.A.; Murray, J.H. et al. Potent and selective nonpeptide inhibitors of caspases 3 and 7. J. Med. Chem. 2001, 44(12), 2015-2026)

Открытие соединений этого класса стимулирует дальнейшие поиски ингибиторов каспазы-3. Так, недавно были обнаружены каспазные ингибиторы в ряду хиназолинов, вещества обладают умеренной активностью и селективностью (Scott С.; Sobotka-Briner С.; Wilkins D.; Jacobs R.; Folmer J.; Frazee W.; Bhat R.; Ghanekar S.; Aharony D. Novel Small Molecule Inhibitors of Caspase-3 Block Cellular and Biochemical Features of Apoptosis. Pharmacol. Exp. Therap. 2003, 304(1), 433-440).

Известны замещенные 1-сульфонил-1,3-дигидроиндол-2-оны (таблица 1), проявляющие различные виды биологической активности, в том числе селективные модуляторы лизофосфолипидных GPCR-рецепторов Edg-2, Edg-3, Edg-4 b Edg-7, которые «управляют» пролиферацией клеток и применяются для лечения онкологических и аутоимунных заболеваний [WO 2003062392 А2, 2003], ингибиторы теломеразы, представляющие собой противораковые препараты [WO 2001002394 А1, 2001] и др. [WO 9725986 А1, 1997; Pat. JP 08092248, 1994].

Таблица 1.
Известные замещенные 1-сульфонил-1H-индол-2-оны.
№	Формула		Название	Литература
1			1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион	Angell, B.C.; Black, D.S.C.; Kumar, N. Magn. Reson. Chem. 1992, 30(1), 1-5
2			1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион	Angell, E.C.; Black, D.S.C.; Kumar, N. Magn. Reson. Chem. 1992, 30(1), 1-5
3			5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион	Пат. Германии, 2431842, 1976
4		1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион		Angell, E.G.; Black, D.S.C.; Kumar, N. Magn. Reson. Chem. 1992, 30(1), 1-5
5		1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион		Томчин, А.В.; Крилова, И.М.; ЖОрХ, 1986, 22(11), 2420-2434
6		5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион		Пат. Германии, 489645
7		5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион		WO 2001002394 A1, 2001
8		5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион		BD CHEMCATS of STN, 2003, RN381170-51-0.
9		5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион		BD CHEMCATS of STN, 2003, RN442524-95-0.
10		1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион		BD CHEMCATS of STN, 2003, RN442524-94-9.
11				Indian Drugs, 1985, 22 (12), 633-639
12		1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион		WO 2003008407 A2, 2003
13		1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион		WO 9636611 А1,1996
14		Метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты		WO 2001002394 A1, 2001
15		[2-oxo-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-ацетонитрил		Kurichara, Т.; Hanakawa, M.; Harusawa, S.; Yontda, R. Chem. Pharm. Bull. 1986, 34(11), 4545-4553
16		3-бис-[(4-метоксифенил)метилен]-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил]-2Н-индол-2-он		WO 9725986 A1, 1997
17		1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он		Pat. JP 08092248, 1994
18		1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он		Pat. JP 08092248, 1994
19		1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он		Pat. JP 08092248, 1994
20		1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2H-индол-2-он		Pat. JP 08092248, 1994
21		1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2Н)-индол-2-он		Pat. JP 08092248, 1994
22		4(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H)-индол-2-он		Pat. JP 08092248, 1994
23		3-(2-амино-4-оксо-5(4Н)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он		WO 2003062392 A2, 2003
24		5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он		WO 2001002394 A1, 2001. Pat. US 6372742 В1, 2002
25		5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2H-индол-2-он		WO 2001002394 А1, 2001
26		Метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты		WO 2001002394 А1, 2001

Сведения об антипротеазной активности замещенных 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов в научной и патентной литературе до настоящего времени отсутствовали.

В результате проведенных исследований, направленных на поиск новых биологически активных соединений, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз), изобретатели обнаружили новый хемотип непептидных ингибиторов каспаз-3, а именно 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-оны.

Более конкретно данное изобретение относится к замещенным 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онам, обладающих специфической физиологической активностью, позволяющей использовать их в качестве «молекулярных инструментов», а также активных лекарственных субстанций, селективно подавляющих программируемую клеточную смерть (апоптоз); а также к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения в виде активных субстанций; а также к способу ее получения и способу ее применения для лечения и предупреждения развития различных заболеваний, связанных с повышенной активацией апоптоза, например острые ишемические поражения (например, инсульт, инфаркт миокарда), нейродегенеративные (например, болезни Паркинсона и Альцгеймера), вирусные заболевания (например, гепатит-С и СПИД), и т.д. Данное изобретение относится к новым замещенным 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онам.

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения:

«Комбинаторная библиотека» означает коллекция соединений, полученных параллельным синтезом, и предназначенная для поиска лидера или оптимизации биологической активности лид-соединения, причем каждое соединение библиотеки соответствует общему скэффолду и библиотека является коллекцией родственных гомологов или аналогов.

«Фокусированная библиотека» означает комбинаторную библиотеку, или совокупность нескольких комбинаторных библиотек, или совокупность библиотек и веществ, специальным образом организованную с целью увеличения вероятности нахождения хитов и лидеров или с целью повышения эффективности их оптимизации. Дизайн фокусированных библиотек, как правило, связан с направленным поиском эффекторов (ингибиторов, активаторов, агонистов, антагонистов и т.п.) определенных биомишеней (ферментов, рецепторов, ионных каналов и т.п.).

«Лид-соединение» означает соединение с выдающейся активностью, относящейся к определенной болезни.

«Скэффолд» означает общую структурную формулу, или молекулярный каркас, или инвариантную область соединений, характерную для всех соединений, входящих в комбинаторную библиотеку.

«Хемотип» означает серию соединений, объединенную общей структурной формулой и обладающую определенным общим свойством, например каким-то видом физиологической активности. Можно сказать, например, "новый хемотип активаторов калиевых каналов" или "известный хемотип киназных ингибиторов" и т.д. Как правило, наличие общего структурного фрагмента у соединений в рамках одного хемотипа является необходимым и достаточным условием для наличия у них общего свойства.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к скэффолду или полупродукту синтеза в процессе их синтеза. В качестве заместителя могут служить атом галогена, гидроксильная группа, карбоксиалкильная группа, карбоксильная группа, карбамоильная группа или инертный заместитель.

«Инертный заместитель» ("Non-interfering substituent") означает низко- или нереакционоспособный радикал включая, но не ограничивая C₁-C₇ алкил, С₂ -С₇ алкенил, С₂-C₇ алкинил, C₁-С₇ алкокси, С₇-C₁₂ аралкил, замещенный аралкил, С₇-C₁₂ гетероциклилалкил, замещенный гетероциклилалкил. С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С ₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, толуил, ксиленил, бифенил, C₂-C₁₂ алкоксиалкил, С₂ -С₁₀ алкилсульфинил, С₂-С₁₀ алкилсульфонил, (СН₂)_m-O-(C₁ -С₇ алкил), -(CH₂)_m-N(C ₁-C₇ алкил)_n, арил, замещенный арил, замещенный алкокси, фторалкил, арилоксиалкил, гетероциклил, замещенный гетероциклил и нитроалкил; где m и n имеют значение от 1 до 7. Предпочтительными «инертньми заместителями» являются C₁ -C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С ₂-C₇ алкинил, C₁-С₇ алкокси, С₇-C₁₂ аралкил, С₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃ -С₁₀ циклоалкенил, фенил, замещенный фенил, (CH ₂)_m-O-(C₁-С₇ алкил), -(CH ₂)_m-N(C₁-C₇ алкил) _n, арил, замещенный арил, гетероциклил и замещенный гетероциклил.

«Замещенная группа, замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу: радикал или скэффолд, у которых имеется заместитель, включая но не ограничивая инертный заместитель, атом галогена, нитрогруппу, цианогруппу, сульфогруппу, гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксиалкильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу. Например, замещенный алкил означает алкил, у которого один или несколько заместителей, например гидроксиалкил или метилоксикарбонилалкил, аминометоксикарбонилметил, диметиламиноалкил, 2-гидрокси-2-метоксикарбонил-этил и др.; замещенная аминогруппа означает аминогруппу, у которой имеется один или два заместителя, например ациламиногруппа, N,N-диалкиламиногруппа, N-ацил-N-арил-аминогруппа, ацетилметоксикарбонилметиламиногруппа и др.; замещенный фенил означает фенил, у которого имеется один или несколько заместителей, например 2-метоксикарбонилфенил, 4-амино-3-метоксикарбонилфенил, 3,4-диаминофенил и др.

«Необязательно замещенная группа, необязательно замещенный радикал или скэффолд» означают соответственно группу, радикал или скэффолд, включающие группы, радикалы или скэффолды с заместителями и без заместителей. Например, понятие необязательно замещенная аминогруппа включает незамещенную аминогруппу и аминогруппы, содержащие любые, не противоречащие химии заместители, включая, но не ограничивая ациламиногруппы, N,N-диалкиламиногруппы, N-ацил-N-ариламиногруппы, ацилметоксикарбонилметиламиногруппы и др.

«Арил» означает один или более ароматических циклов, каждой из которых включает 5 или 6 атомов углерода. «Арил» может быть конденсированным полициклом, например, как нафталин, или неконденсированным, например, как бифенил. «Замещенный арил» имеет один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Галоген» означает атом фтора, хлора, брома или иода.

«Гетероцикл» означает один или несколько насыщенных или ароматических циклов с 5, 6 или 7 атомами, по крайней мере, один из которых является гетероатомом.

Преимущественными гетероатомами являются сера, кислород и азот.

«Гетероцикл» может быть конденсированным полициклом, например, как бензимидазол, бензоксазол, бензтиазол, хинолин, или неконденсированным, например, как бипиридил.

«Азагетероцикл» означает гетероцикл, включающий, по крайней мере, один атом азота, например, как бензимидазол, бензоксазол. бензтиазол, хинолин.

«Замещенный гетероцикл» означает гетероцикл, имеющий один или несколько «не мешающих» заместителей.

«Параллельный синтез» означает метод проведения химического синтеза комбинаторной библиотеки индивидуальных соединений.

Целью настоящего изобретения является создание новых ингибиторов каспазы-3, предназначенных для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве «фармакологических инструментов».

Поставленная цель достигается физиологически активными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онами общей формулы 1

в которой

R¹ представляет инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой как C₁-C₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂-С₇ алкинил, С₂-С₇ алкокси, C₇-C ₁₂ аралкил, C₇-C₁₂ гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил;

R² и R⁴ независимо друг от друга представляют атом водорода, атом галогена, CF ₃, инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой как C₁-C ₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂ -С₇ алкинил, С₂-С₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, C₇-C₁₂ гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С ₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил; NO₂, CN, СООН, необязательно замещенная сульфамоильная группа, необязательно замещенная карбамидная группа, необязательно замещенная карбоксиС _1-6алкильная группа;

R⁵ представляет атом кислорода или атом углерода, включенный в необязательно конденсированный, необязательно замещенный и необязательно содержащий один или несколько гетероатомов, выбранных из группы: азот, кислород, сера, 4-7-членный цикл; при этом понятие замещенный включает заместители, выбранные из группы: атом галогена, гидроксильная группа, замещенная гидроксильная группа, замещенная аминогруппа, карбоксиалкильная группа, замещенная карбоксиалкильная группа, карбамоильная группа, замещенная карбомаильная группа или инертный заместитель, который означает низко- или нереакционноспособный необязательно замещенный радикал, такой как C₁-C ₇ алкил, С₂-С₇ алкенил, С₂ -С₇ алкинил, С₂-С₇ алкокси, C₇-C₁₂ аралкил, C₇-C₁₂ гетероциклилалкил, C₇-C₁₂ алкарил, С ₃-С₁₀ циклоалкил, С₃-С₁₀ циклоалкенил, фенил, арил, гетероциклил, обладающими свойствами ингибиторов каспазы-3, предназначенными для экспериментального (in vitro, in vivo) исследования процессов апоптоза в качестве «фармакологических инструментов».

Целью настоящего изобретения является создание новых фармацевтических композиций, обладающих свойствами ингибирования каспазы-3.

Поставленная цель достигается фармацевтической композицией, обладающей свойствами ингибирования каспазы-3, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1.

Поставленная цель достигается также фармацевтической композицией предназначенной для лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза, в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1.

Целью настоящего изобретения является создание способа получения фармацевтических композиций, обладающих свойствами ингибирования каспазы-3.

Поставленная цель достигается смешением активной субстанции и инертного наполнителя, разбавителя или растворителя, отличительная особенность которого состоит в том, что в качестве активной субстанции используют фармакологически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-он общей формулы 1.

Целью настоящего изобретения является способ лечения и предупреждения развития различных заболеваний теплокровных животных и людей, связанных с повышенной активацией апоптоза.

Поставленная цель достигается введением теплокровному животному или человеку фармацевтической композиции, содержащей в качестве активной субстанции фармацевтически эффективное количество 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1.

Целью настоящего изобретения является новые замещенные 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-оны.

Поставленная цель достигается замещенными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-она общей формулы 1, в которой R¹, R², R ³, R⁴ и R⁵, имеют вышеуказанное значение, исключая: 1-метилсульфонил-1H-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1H-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1H-индол-2,3-дион, 1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1H-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1H-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1H-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты, [2-охо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-ацетонитрил, 3-бис-[(4-метоксифенил)метилен]-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил]-2H-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2Н-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2Н-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4H)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2Н-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.

Предпочтительными замещенными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онами являются замещенные 1-сульфонил-1Н-индол-2,3-дионы общей формулы 1.1

в которой

R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение, исключая 1-метилсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 5-бром-1-бензолсульфонил-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2-нитро-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-даон, 5-метил-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-хлор-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-метокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 5-этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(4-метоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(2,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, 1-(3,4-диметоксифенилсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион, метиловый эфир 4-[(2,3-дигидро-2,3-диоксо-1Н-индол-1-ил]-сульфонил-3-тиофенкарбоновой кислоты.

Предпочтительными замещенными 1-сульфонил-1,3-дигидро-1Н-индол-2-онами являются также замещенные 1-сульфонил-3-(4-оксотиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидроиндол-2-оны общей формулы 1.2

в которой

R¹, R², R³ и R⁴ имеют вышеуказанное значение;

R⁶ представляет атом водорода или инертный заместитель;

Х представляет атом серы или атом кислорода, исключая 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(4-оксо-2-тиоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-(фенилсульфонил)-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,5-дихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 1-[(2,4,5-трихлорфенил)сульфонил]-1,3-дигидро-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден-2H-индол-2-он, 3-(2-амино-4-оксо-5(4H)-тиазолиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2H-индол-2-он, 5-хлор-3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-1,3-дигидро-1-[(4-нитрофенил)сульфонил]-2H-индол-2-он и метиловый эфир 4-[[3-(2,4-диоксо-5-тиазолидинилиден)-2,3-дигидро-2-оксо-1H-индол-1-ил]-сульфонил]-3-тиофенкарбоновой кислоты.

1-Сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-оны общей формулы 1 могут быть получены, например, по следующей схеме:

Для получения 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов общей формулы 1, 1.1 и 1.2 можно использовать хорошо известные в химии изатина методики. Например, 1-сульфонил-1H-индол-2,3-дионов 1.1 могут быть получены по методикам для известных 1-сульфонил-1H-индол-2,3-дионов; получение 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов 1.2 можно осуществлять по методикам, описанным в [Pat. JP 08092248, 1994], исходя из соединений 1.1 и 4.

Биологическая (антипротеазная) активность соединений определялась на сериновой протеазе (Каспаза 3), которая вовлечена в регуляцию программированной клеточной смерти (апоптозис). Активность Каспазы 3 определялась по скорости расщепления пептидного субстрата, содержащего флуоресцентную молекулу (метилкумарин) в соответствии с протоколом, описанным в Техническом Бюллетене фирмы Sigma-Aldrich [www.sigmaaldrich.com/sigma/bulletin/casp3fbul.pdf].

Используемые в синтезе 1-сульфонил-1,3-дигидро-1H-индол-2-онов общей формулы 1,1.1 и 1.2 исходные реагеты являются коммерчески доступными.

Ниже изобретение описывается с помощью конкретных примеров получения конкретных соединений и комбинаторных библиотек. Структуры полученных соединений подтверждались данными химического, хроматографического и спектрального анализа. Жидкофазный параллельный синтез новых соединений и комбинаторной библиотеки осуществлялись с использованием специальных синтезаторов "CombiSyn-012-3000" [M.Бару, А.Иващенко, Патент России 2180609, 2002; РСТ WO 02/087740 A1, 2002] и оборудования [Technology Platform. In Custom Chemistry; Chemical Diversity Labs, Inc.; San Diego, CA, 2002; p].

Изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.

Примеры 1. Общий способ получения 1-сульфонил-1Н-индол-2-онов 1,1.1 (Комбинаторная библиотека 1-сульфонил-1Н-индол-2-онов 1,1.1). К суспензии 1 ммол изатина 2 (R⁴=H) в 2 мл ацетонитрила прибавляли 1,2 ммол триэтиламина и 1 ммол сульфонилхлорида 3. Полученную смесь перемешивали 10 ч при комнатной температуре. Реакционную массу разбавляли 2 мл воды, осадок отфильтровывали, сушили в вакууме, промывали эфирм или этилацетатом. Получали после высушивания комбинаторную библиотеку известных и новых 1-сульфонил-1Н-индол-2-онов 1,1.1: 1-Метаносульфонил-1Н-индол-2.3-дион 1.1(1); Мол. вес 225,22. LS MS m/z 326 (M+1); Н¹ ЯМР (DMSO-d₆) 3.49 (s, 3Н), 7.34 (m, 1H), 7.74 (m, 3H);

1-(Толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(2); Мол. вес 301,32. LS MS m/z 302 (M+1); H¹ ЯМР (DMSO-d₆) 2.40 (s, 3Н), 7.31 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.75 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2H);

1-Метаносульфонил-5-метокси-1Н-индол-2,3-дион 1.1(3);

5-Метокси-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(4); Мол. вес 331,35. LS MS m/z 332 (M+1); H¹ ЯМР (DMSO-d₆) 2.39 (s, 3Н), 3.77 (s, 3Н), 7.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.34 (dd, J₁=2.8 Hz, J₂=9.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J=9.0 Hz, 1H);

1-Метаносульфонил-5-метил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(5);

5-Метил-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(6); Мол. вес 315,35. LS MS m/z 316 (M+1); H¹ ЯМР (DMSO-d₆) 2.30 (s, 3Н), 2.40 (s, 3Н), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.0 Hz, 2H);

1-Метаносульфонил-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты диэтиламид 1.1(7);

2,3-Диоксо-1-(толуол-5-сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты диэтиламид 1.1(8);

5-Фтор-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(9): Мол. вес 319,31. LS MS m/z 320 (M+1); H¹ ЯМР (DMSO-d₆) 2.41 (s, 3Н), 7.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2H);

5-Фтор-1-метаносульфонил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(10);

1-Метаносульфонил-5-(морфолин-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(11);

5-(Морфолин-4-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(12);

1-Метаносульфонил-5-(4-метил-пиперидин-1-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(13);

5-(4-Метил-пиперидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(14);

1-Метаносульфонил-2,3-диоксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты[1,3]диоксолан-2-илметил-метил-амид 1.1(15);

2,3-Диоксо-1-(толуол-5-сульфонил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-сульфокислоты[1,3]диоксолан-2-илметил-метил-амид 1.1(16);

1-Метаносульфонил-5-(1,4,7-триокса-10-азациклододекан-10-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(17);

1-(Толуол-5-сульфонил)-5-(1,4,7-триокса-10-азациклододекан-10-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(18);

1-Метаносульфонил-5-(2-метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(19);

5-(2-Метоксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(20);

5-(2-Гидроксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-метаносульфонил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(21);

5-(2-Гидроксиметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(22);

1-Метаносульфонил-5-(2-пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(23);

5-(2-Пирролидин-1-илметил-пирролидин-1-сульфонил)-1-(толуол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(24);

1-(3,5-диметил-изооксазол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(25);

1-Фенилметансульфонил-1Н-индол-2,3-дион 1.1(26); Мол. вес 301,32. LS MS m/z 302 (М+1); Н¹ ЯМР (DMSO-d ₆) 4.96 (s, 2H), 7.26-7.74 (overlapping m, 7H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H);

1-(Нафталин-2-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(27);

1-(2,3-Дигидробензо[1,4]диоксин-6-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(28);

1-(4-Фтор-бензолсульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(29); Мол. вес 305,29. LS MS m/z 306 (М+1); Н¹ ЯМР (DMSO-d ₆) 7.33 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.8 Hz, 2H), 7.69 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.77 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J₁=4.8 Hz, J₂=8.8 Hz, 2H);

1-(Тиофен-2-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(30);

1-(2-Оксо-2,3-дигидробензооксазол-6-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(31);

1-(2,3-Диоксо-1Н-индол-5-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(32);

5-Этокси-1-(толуол-4-сульфонил)-1Н-индол-2,3-дион 1.1(33).

Примеры 2. 1-Сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидроиндол-2-оны общей формулы 1.2 получены по методике, приведенной в примере 1. Параллельный синтез комбинаторной библиотеки 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-онов 1.2 проводили в синтезаторе "CombiSyn-012-3000". Ниже приведена комбинаторная библиотека 64 синтезированных 1-сульфонил-3-(4-оксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-онов 1.2, включающая:

3-(3-Бензил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2{1} Мол. вес 506,63. LS MS m/z 507 (М+1);

3-(3-Аллил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {2};

3-(3-Фуран-2-илметил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {3} Мол. вес 496,59. LS MS m/z 497 (M+1);

3-[3-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {4} Мол. вес 526,62. LS MS m/z 527 (M+1);

1-Метансульфонил-3-(3-метил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {5} Мол. вес 354,43. LS MS m/z 355 (M+1);

3-[3-(4-Этокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {6};

3-[3-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-пиразолидин-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {7};

3-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-пропионовая кислота 1.2 {8};

4-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-butyric acid 1.2 {9};

3-[3-(3-Хлор-фенил)-4-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {10};

3-(4-Гидрокси-фенил)-2-[5-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-пропионовая кислота 1.2 {11};

3-[3-(4-Бром-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2{12};

3-[3-(2,4-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {13}, Мол. вес 444,55. LS MS m/z 445 (M+1);

3-(3-Циклогексил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {14};

1-Метансульфонил-3-[4-оксо-2-тиоксо-3-(3-трифторметил-фенил)-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {15};

2-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-3-фенил-пропионовая кислота 1.2 {16};

3-[3-(4-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {17};

3-[3-(4-Хлор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {18};

1-Метансульфонил-3-[3-(4-нитро-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {19};

3-[3-(4-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {20};

3-[3-(2,3-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {21};

1-Метансульфонил-3-[4-оксо-2-тиоксо-3-(2-трифторметил-фенил)-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {22};

3-[3-(2-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {23};

[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир 1.2 {24};

3-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-бензойная кислота 1.2 {25};

3-[3-(3-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {26};

3-[3-(4-Диметиламино-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {27};

2-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-бензойной кислоты метиловый эфир 1.2 {28};

3-[3-(1,1-Диоксо-тетрагидро-тиофен-3-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {29};

3-[3-(3-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {30};

1-Метансульфонил-3-(4-оксо-2-тиоксо-3-м-толил-тиазолидин-5-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {31};

3-(3-Бензол[1,3]диоксол-5-ил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {32};

[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидроо-индол-3-илиден)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил]-уксусная кислота 1.2 {33};

3-[4-Оксо-2-тиоксо-3-(1,2,5-триметил-3оксо-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {34};

3-[3-(1,5-Диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {35};

1-Метансульфонил-3-[4-оксо-2-тиоксо-3-(1,2,5-триметил-3-оксо-2,3-дигидро-1H-пиразол-4-ил)-тиазолидин-5-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {36};

3-(3-Метил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {37};

3-[3-(4-Этокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {38};

3-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-дигидро-индол-3-ил}-пропионовая кислота 1.2 {39};

4-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-бутановая кислота 1.2 {40};

3-[3-(3-Хлор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {41};

3-(4-Гидрокси-фенил)-2-{4-оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиозолидин-3-ил}-пропионовая кислота 1.2 {42};

3-[3-(4-Бром-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {43};

3-[3-(2,4-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {44};

3-(3-Циклогексил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {45};

3-[4-Оксо-2-тиоксо-3-(3-трифторметил-фенил)-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {46};

2-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиозолидин-3-ил}-3-фенил-пропионовая кислота 1.2 {47};

3-[3-(4-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {48};

3-[3-(4-Хлор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {49};

3-[3-(4-Нитро-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {50};

3-[3-(4-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {51};

3-[3-(2,3-Диметил-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {52};

3-[4-Оксо-2-тиоксо-3-(2-трифторметил-фенил)-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {53};

3-[3-(2-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {54};

{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир 1.2 {55};

3-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-бензойная кислота 1.2 {56};

3-[3-(3-Фтор-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {57};

3-[3-(4-диметиламино-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {58};

2-{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-бензойной кислоты этиловый эфир 1.2 {59};

3-[3-(1,1-Диоксо-тетрагидро-тиофен-3-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {60};

3-[3-(3-Гидрокси-фенил)-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {61};

3-(4-Оксо-2-тиоксо-3-м-толил-тиозолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {62};

3-(3-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-4-оксо-2-тиоксо-тиозолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1.2 {63} Мол. вес 536,61. LS MS m/z 537 (M+1);

{4-Оксо-5-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-2-тиоксо-тиазолидин-3-ил}-уксусная кислота 1.2 {64}, Мол. вес 474,54. LS MS m/z 475 (M+1);

Примеры 3. 1-Сульфонил-3-(5-оксо-пиразол-4-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-оны общей формулы 1 получены по аналогии с методикой, приведенной в Pat. US 6372742 B1, 2002. Ниже приведена комбинаторная библиотека 30 синтезированных 1-сульфонил-3-(5-оксо-пиразол-4-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-онов 1, включающая

4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {65}, Мол. вес 439,45. LS MS m/z 440 (M+1);

4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1H-пиразол-3-карбоновая кислота 1 {66};

3-(1-Бензотиазол-2-ил-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {67}, Мол. вес 500,56. LS MS m/z 501 (M+1);

3-(1-Бензотиазол-2-ил-5-оксо-3-пропил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {68}

3-[1-(5-Гидрокси-6-метил-[1,2,4]триазин-3-ил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {69}

4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты метиловый эфир 1 {70}

3-[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-3-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-бензойная кислота 1 {71}

[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-1-(4-метокси-фенил)-5-оксо-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {72}

[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-1-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {73}

1-Метансульфонил-3-[3-(3-метокси-фенил)-1-метил-5-оксо-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {74}

3-[1-(3-Хлор-фенил)-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3- дигидро-индол-2-он 1 {75}

3-(3-трет-Бутил-5-оксо-1-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {76}

4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-3-карбоксамид 1{77}

4-[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-метил-5-оксо-4,5-дигидро-пиразол-1-ил]-3-метил-бензолсульфокислота 1 {78}

4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-1-(4-сульфо-фенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {79}

5-Оксо-4-[2-оксо-1-толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {80}

5-Оксо-4-[2-оксо-1-толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-3-карбоновая кислота 1 {81}

3-(1-Бензотиазол-2-ил-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {82}

3-(1-Бензотиазол-2-ил-5-оксо-3пропил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {83}

3-[1-(5-Гидрокси-6-метил-[1,2,4]триазин-3-ил)-3-метил-5-оксо-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {84}

5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты метиловый эфир 1 {85}

3-{5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-3-фенил-4,5-дигидро-пиразол-1-ил}-бензойная кислота 1 {86}

{1-(4-Метокси-фенил)-5-оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3ил}-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {87}

{5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-фенил-4,5-дигидро-пиразол-1-ил}-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {88}

3-[3-(3-Метокси-фенил)-1-метил-5-оксо-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {89}

3-[1-(3-Хлор-фенил)-5-оксо-3-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {90}

3-(3-трет-Бутил-5-оксо-1-фенил-1,5-дигидро-пиразол-4-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {91}

5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-фенил-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоксамид 1 {92}

3-Метил-4-{3-метил-5-оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-4,5-дигидро-пиразол-1-ил}-бензол-сульфокислота 1 {93}

5-Оксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-(4-сульфофенил)-4,5-дигидро-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {94}, Мол. Вес 595,61. LS MS m/z 596 (M+1).

Примеры 4. 1-Сульфонил-3-гетероциклилиден-1,3-дигидро-индол-2-оны общей формулы 1 получены по аналогии с методикой, приведенной в Pat. US 6372742 B1, 2002. Ниже приведена комбинаторная библиотека 72 синтезированных 1-сульфонил-3-(3,5-диоксо-пиразолидин-4-илиден)-1,3 -дигидро-индол-2-онов 1, включающая

4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-1-м-толил-пиразолидин-3,5-дион 1{95}, Мол. вес 397,41. LS MS m/z 398 (M+1);

1-(4-Хлор-фенил)-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-3,5-диоксо-пиразолидин]-пиразолидин-3,5-дион 1{96}

4-[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,5-3,5-диоксо-пиразолидин-1-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {97}

1-(3,4-Диметил-фенил)-4-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-пиразолидин-3,5-дион 1{98}

4-[2-Оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-1-м-толил-пиразолидин-3,5-дион 1 {99}

1-(4-Хлор-фенил)-4-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-пиразолидин-3,5-дион 1 {100}

4-{3,5-Диоксо-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-пиразолидин-1-ил}-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {101}

1-(3,4-Диметил-фенил)-4-[2-оксо-1-(толуол-4-сульфонил)-1,2-дигидро-индол-3-илиден]-пиразолидин-3,5-дион 1 {102}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-бензо[4,5имидазо[2,1-b]тиазол-3-он 1 {103}

5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-фенил-тиазолидин-2,4-дион 1{104}

3-(3-Хлор-фенил)-7-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {105}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-},2-дигидро-индол-3-илиден)-5-(4-метокси-фенил)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {106}

5-(4-Диметиламино-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {107}

5-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {108}

3-(4-Этокси-фенил)-5-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-тиазолидин-2,4-дион 1 {109}

3-(3-Гидрокси-фенил)-5-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-тиазолидин-2,4-дион 1 {110}

5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-м-толил тиазолидин-2,4-дион 1 {111}

1-Метансульфонил-3-(5-оксо-1-фенил-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден)-1,3-дигидро-2-он 1 {112}

5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-(4-метокси-фенил)-тиазолидин-2,4-дион 1{113}

3-[3-(3,4-Диметил-фенил)-2-(3-нитро-фенил)-1,1,4-триоксо-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {114}

5-(4-Хлор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {115}

5-(2,4-Диметокси-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {116}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-5-n-толил-2,3-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {117}

5-(4-Хлор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты фениламид 1 {118}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-5-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты метиловый эфир 1 {119}

5-(2,5-Диметокси-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {120}

5-(3-Бром-4-метокси-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {121}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-(4-метокси-фенил)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты изопропиловый эфир 1 {122}

5-(4-Хлор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты изопропиловый эфир 1 {123}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-(3-метокси-фенил)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {124}

5-(4-Фтор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {125}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-(4-метилсульфонил-фенил)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {126}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-5-тиофен-2-ил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты фениламид 1 {127}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-5-тиофен-2-ил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {128}, Мол. вес 591,69. LS MS m/z 592 (M+1)

7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-1,3-диметил-1Н-тиазоло[2,3-f]пурин-2,4,6-трион 1 {129}

7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-n-толил-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {130}

7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-(3-нитро-фенил)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {131}

1-Метансульфонил-3-(5-оксо-1,3-дифенил-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1{132}

2-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-5n-толил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {133}

3-(3-Бензоил-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {134}

5-(4-Хлор-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-оксо-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты аллиловый эфир 1 {135}

1-Метансульфонил-3-[1-(4-метокси-фенил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден)-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {136}

3-(4-Этил-фенил)-7-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {137}

3-(4-Фтор-фенил)-7-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {138}

7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-м-толил-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {139}

3-(4-Хлор-фенил)-7-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {140}

4-{2-[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-2,4-диоксо-тиазолидин-3-ил]-ацетиламино}-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {141}

3-[2,3-Бис-(4-фтор-фенил)-1,1,4-триоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {142}

[5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-4-оксо-3-фенил-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-уксусной кислоты метиловый эфир 1 {143}

5-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-фенетил-тиазолидин-2,4-дион 1 {144}

3-[1-(4-Этокси-фенил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонл-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {145}

3-[1-(3,4-Диметил-фенил)-3-метил-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонл-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {146}

3-(2-Хлор-фенил)-5-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-тиазолидин-2,4-дион 1 {147}

5-(4-Изопропил-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-7-метил-3-окс-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {148}

7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-фенил-3,4-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-6-он 1 {149}

5-(4-Диметиламино-фенил)-2-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-оксо-7-фенил-2,3-дигидро-5Н-тиазоло[3,2-а]пиримидин-6-карбоновой кислоты этиловый эфир 1 {150}

4-[7-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-6-оксо-6,7-дигидро-2Н-тиазоло[3,2-а][1,3,5]триазин-3-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {151}

1-Метансульфонил-3-[1-(4-метокси-фенил)-5-оксо-3-тиофен-2-илметил-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {152}

1-Метансульфонил-3-[1-(3-метокси-фенил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {153}

1-Метансульфонил-3-[1-(2-метокси-фенил)-5 оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {154}

3-[1-(3-Хлор-4-метил-фенил)-3-(3-метил-тиофен-2-илметил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {155}

3-[3-Бензил-1-(2-метокси-фенил)-5 оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {156}

3-(3-Бензил-5-оксо-2-тиоксо-1-о-толил-имидазолидин-4-илиден)-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {157}

3-[3-Бензил-1-(2-хлор-фенил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {158}

3-[3-Бензил-1-(3-метилсульфонил-фенил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {159}

3-[3-Бензил-1-(3-хлор-4-метокси-фенил)-5 оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {160}

4-[3-Бензил-4-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {161}

4-[3-Бензил-4-(1-метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {162}

3-[1-(2-Фтор-фенил)-3-(3-метил-тиофен-2-илметил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {163}

1-Метансульфонил-3-[1-(3-метансульфонил-фенил)-3-(3-метил-тиофен-2-илметил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {164}

4-[4-(1-Метансульфонил-2-оксо-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-3-(3-метил-тиофен-2-илметил)-5-оксо-2-тиоксо-имидазолидин-1-ил]-бензойной кислоты этиловый эфир 1 {165}

3-[1-(2-Хлор-фенил)-3-(3,4-диметокси-бензил)-5-оксо-3-тиофен-2-илиден-2-тиоксо-имидазолидин-4-илиден]-1-метансульфонил-1,3-дигидро-индол-2-он 1 {166}.

Пример 5. Составили фокусированную библиотеку, включающую 538 известных и новых соединений, в том числе 209 известных и новых 1-сульфонил-1,3-дигидро-индол-2-онов общей формулы 1, и испытали ее на антипротеазную активность. Антипротеазная активность определялась на сериновой протеазе (Каспаза 3), которая вовлечена в регуляцию программированной клеточной смерти (апоптозис). Активность Каспазы 3 определялась по скорости расщепления пептидного субстрата, содержащего флуоресцентную молекулу (метилкумарин). Отщепление метилкумарина от пептидной молекулы в результате протеолитической реакции фермента сопровождается усилением интенсивности флуоресценции, измерения которой производились с помощью флуоресцентного параллельного считывателя VICTOR²V (PerkinElmer, USA) при длине волны возбуждения 355 нм и длине волны эмиссии 460 нм. Для проведения реакций использовались оптические 96-луночные микроплаты. В экспериментах использовались каспаза 3 и флуоресцентный субстрат фирмы Sigma (USA). Реакционные условия и состав среды использовались в соответствии с рекомендацией фирмы производителя. Исходные растворы тестируемых соединений готовились их растворением в ДМСО (диметилсульфоксид) до концентрации 10 мМ. Исходные растворы соединений добавлялись к раствору фермента в таком объеме, чтобы получить окончательную концентрацию соединения 10 мкМ. После 10-минутной инкубации фермента с тестируемым соединением к раствору добавлялся энзимный субстрат и измерения флуоресценции проводились спустя 1 час после добавления субстрата (F_i ^е). Для коррекции на собственную флуоресценцию тестируемых соединений флуоресцентные измерения (F_i ⁰) проводили в отдельных платах, не содержащих энзимные реагенты (фермент плюс субстрат). Полная активность фермента измерялась по флуоресценции в реакционных лунках, содержащих все реакционные компоненты, кроме тестируемых соединений (F₁₀₀), а нулевая активность определялась по флуоресценции лунок, содержащих соответствующие тестируемые соединения и все реакционные реагенты за исключением фермента (F₀).

Расчет ингибирования производился по следующей формуле:

где F_i=F^e _i-F_i ⁰, подстрочный индекс соответствует тестируемому соединению, в присутствии которого измеряется флуоресценция, а надстрочные индексы (е) и (0) означают присутствие или отсутствие энзимных реагентов соответственно.

Некоторые примеры испытанных соединений, проявивших при скриниге библиотеки высокую активность, приведены в нижеследующей таблице 2, а концентрационные зависимости ингибирования приведены на чертеже.

Таблица 2
Протеазная активность некоторых 1-сульфонил-1,3-дигидро-индол-2-онов
ID	Структура соединения	IC50, нМ	Активность
1.2 {3}		1790	Ингибирование
1.2 {4}		52	Ингибирование

Концентрационные зависимости ингибирования каспазы 3

3-(3-фуран-2-илметил-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден)-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-оном 1.2{3} и 3-[3-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-2-индол-2-оном 1.2 {4}.

Пример 6. Пример, иллюстрирующий приготовление таблеток, содержащих 50 мг активного ингредиента. Смешивают 800 мг крахмала, 800 мг измельченной лактозы, 200 мг талька и 500 мг 3-[3-(1,5-диметил-3-оксо-2-фенил-2,3-дигидро-1Н-пиразол-4-ил)-4-оксо-2-тиоксо-тиазолидин-5-илиден]-1-(толуол-4-сульфонил)-1,3-дигидро-индол-2-она 1.2 {4} с спресовывают в брусок. Полученный брусок измельчают в гранулы и просеивают через сита, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетируют в подходящую форму таблетки весом 280 мг каждая. Согласно изобретению аналогичным образом получают фармацевтические композиции в виде таблеток, содержащие в качестве активного инградиента другие соединения общей формулы 1.2.

Пример 7. Капсулы, содержащие 200 мг соединения 1.2{3}, согласно изобретению могут быть получены тщательным смешиванием соединения 1.2 {4} с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкоообразную смесь упаковывают по 300 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.

Пример 8. Инъекционные композиции для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций могут быть приготовлены смешиванием 500 мг активного инградиента с подходящей растворимостью, например соединения 1.2 {4}, с 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл инъекционной воды. Полученный раствор фильтруют и помещают по 1 мл в ампулы, которые запаивают и стерилизуют в автоклаве.