новые производные гетероциклических соединений, фармацевтическая композиция, способ модуляции аутоиммунных заболеваний, способ получения этих соединений

Формула изобретения

1. Соединение формулы (I)

в которой Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил, каждый из которых необязательно замещен одним или более радикалами R ₅;

Y означает О;

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, индолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хиноксалинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R _a, где R_a представляет собой С_1-5 алкил, С_1-5алкоксигруппу, С_1-5алкоксикарбонил, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, C_1-5алканоиламиногруппу или карбамоил, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где R_b означает С_1-5алкил;

R ₂ означает водород или С_1-3алкил;

R ₃ означает водород, С_1-5алкил, С_3-7 циклоалкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где R_c представляет собой С_3-7циклоалкил, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _d, где R_d означает С_1-5алкил или С_3-6циклоалкил;

R₄ означает водород или C_1-3алкил;

R₅ означает С _1-5алкильную цепь, арилС_1-5алкил, пиримидинил, ароил, фенил, С_1-5алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, С_1-5алканоил, амидино или карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен арилом, морфолинилом, пиперазинилом, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где R_e представляет собой С_1-5алкил, С _3-6циклоалкил, амидиногруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом;

Х означает О,

и его фармацевтически приемлемые производные.

2. Соединение по п.1, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅;

Y означает О;

R₁ означает пиразинил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, бензоизоксазолил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой С _1-5алкил, C_1-3алкоксигруппу, C_1-3 алкоксикарбонил, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, C _1-5алканоиламиногруппу или карбамоил;

R₂ означает водород;

R₃ означает С_1-5 алкил, С_4-6циклоалкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _c представляет собой С_5-6циклоалкил, причем R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил;

R₄ означает водород;

R₅ означает С_1-4алкильную цепь, фенилС _1-2алкил, пиримидинил, бензоил, фенил, С_1-4алкоксикарбонил, C_1-3алканоил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен фенилом, морфолинилом, пиперазинилом, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_c, где

R _e представляет собой C_1-3алкил, С_5-6 циклоалкил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом; и

Х означает О.

3. Соединение по п.2, в котором R₁ означает пиразинил, фенил, бензил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой C_1-3алкил, С_1-3алкоксигруппу, С _1-3алкоксикарбонил, C_1-3алканоиламиногруппу;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, С_3-7циклоалкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _c представляет собой циклогексил, причем R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил;

R₅ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, фенил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и пиримидинил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил.

4. Соединение по п.3, в котором

Het означает пиперидинил или пирролидинил;

R₁ означает пиразинил, N-ацетиламинофенил, метоксифенил, морфолинил;

R₂ означает н-бутил, изобутил, циклогексилметил;

при этом конфигурация у стереоцентра, определяемого заместителями R ₂ и R₃, когда они имеют различные значения, и атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой L-конфигурацию, и

R₅ означает метил, пропил, изопропил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фенетил, бензил, N,N-диметиламиноацетил или пиримидинил.

5. Соединение по п.4, в котором

Het означает пиперидин-4-ил или пирролидинил;

R₁ означает морфолинил или N-ацетиламинофенил,

R₃ означает 2,2-диметилпропил или циклогексилметил и

R₅ означает метил, пропил, изопропил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, N,N-диметиламиноацетил или пиримидинил.

6. Соединение формулы (II)

в которой Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил или соединенную мостиковой связью С₆-С₁₀бициклогруппу, в которой один или более атомов углерода необязательно заменены на гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или более радикалами R₅;

Y означает С(O);

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, индолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой С_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, С_1-5алкоксикарбонил, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, карбамоил или С_1-10алканоиламиногруппу, при этом R _a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b,

R_b означает насыщенную или ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную C_1-6углеродную цепь;

R₂ означает водород или C_1-3алкил;

R₃ означает водород, С_1-10алкил, С_3-7циклоалкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С _3-8циклоалкил, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает С_1-5алкил, С _3-6циклоалкил;

R₄ означает водород, гидроксигруппу или С_1-3алкил;

R₅ означает С _1-5алкил, арилС_1-5алкил, ароил, пиримидинил, оксигруппу, карбонил, C_1-10алкоксикарбонил, С _3-8циклоалкил, арил, C_1-10алканоил, амидино, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- или дизамещен арилом, пирролидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой оксогруппу, галоген, С_1-10алкил, бензилоксигруппу, С_3-8циклоалкил, индолил, пиперидинил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R _f означает С_1-5алкил или толилсульфонил;

Х означает О,

и его фармацевтически приемлемые производные.

7. Соединение по п.6, в котором Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, пиперазинил или соединенную мостиковой связью С₆-С ₁₀бициклогруппу, в которой один или более атомов углерода необязательно заменены на гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или более радикалами R₅;

Y означает С(O);

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, индолил, бензтиазолил, бензоксазолил, при этом R ₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет С_1-5 алкил, С_1-5алкоксигруппу, С_1-5алкоксикарбонил, C_1-5алкилсульфониламиногруппу, карбамоил, С_1-7 алканоиламиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _b, где R_b означает С_1-5алкил;

R₃ означает водород, метил или этил;

R₃ означает водород, С_1-5алкил, С_3-7 циклоалкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_3-7циклоалкил, при этом R _c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил;

R ₄ означает водород или метил;

R₅ означает С_1-5алкил, арилС_1-5алкил, ароил, пиримидинил, оксигруппу, С_3-7циклоалкил, арил, С_1-7алканоил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен арилом, морфолинилом, пиперазинилом, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой оксогруппу, галоген, С_1-5алкил, бензилоксигруппу, С_3-7 циклоалкил, индолил, пиперидинил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _f, где

R_f означает метил, этил, трет-бутил, толилсульфонил;

Х означает О.

8. Соединение по п.7, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R ₅,

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, индолил, бензтиазолил, бензоксазолил, при этом R ₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой C _1-3алкил, C_1-3алкоксигруппу, С_1-3 алкоксикарбонил, C_1-3алкилсульфониламиногруппу, карбамоил, С_1-3алканоиламиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _b, где

R_b означает С_1-3 алкил;

R₂ означает водород или метил;

R₃ означает водород, С_1-5алкил, С_4-6 циклоалкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_5-6циклоалкил, при этом R _c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает С_1-3алкил, С_3-6циклоалкил;

R ₄ означает водород;

R₅ означает С _1-5алкил, бензоил, нафтоил, пиримидинил, гидроксигруппу, С_1-4алкоксикарбонил, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил; бензил, C_1-3алканоил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен фенилом, морфолинилом, пиперазинилом, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой оксогруппу, галоген, С_1-4алкил, бензилоксигруппу, С_3-7циклоалкил, индолил, пиперидинил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, этил, трет-бутил, толилсульфонил.

9. Соединение по п.8, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅;

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, индолил, бензтиазолил, бензоксазолил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой С_1-3алкил, C_1-3алкоксигруппу, С _1-3алкоксикарбонил, C_1-3алкилсульфониламиногруппу, карбамоил, С_1-3алканоиламиногруппу,

при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает метил, этил, н-пропил, изопропил;

R₂ означает водород;

R₃ означает С_1-3 алкил, С_5-6циклоалкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _c представляет собой С_5-6циклоалкил, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, циклогексил;

R₅ означает С_1-5алкил, бензил, бензоил, нафтоил, пиримидинил, карбонил, С_1-3алкоксикарбонил, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, С_1-3алканоил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен фенилом, морфолинилом, пиперазинилом, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой оксогруппу, галоген, С_1-3алкил, бензилоксигруппу, С_3-7циклоалкил, индолил, пиперидинил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, толилсульфонил.

10. Соединение по п.9, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил или тетрагидропиранил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R ₅;

Y означает С(O);

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, этил, метоксигруппу, метоксикарбонил, метилсульфониламиногруппу, карбамоил, ацетиламиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _b, где

R_b означает метил;

R ₃ означает C_1-3алкил, С_5-6циклоалкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_5-6циклоалкил, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _d, где

R_d означает метил, циклопропил;

R₅ означает С_1-4алкил, бензил, бензоил, нафтоил, пиримидинил, карбонил, С_1-2алкоксикарбонил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, С_1-2 алканоил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен фенилом, морфолинилом, пиперазинилом, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_c представляет собой оксогруппу, фтор, хлор, бром, С_1-3 алкил, бензилоксигруппу, С_3-6циклоалкил, индолил, пиперидинил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, толилсульфонил.

11. Соединение по п.10, в котором

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅;

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, метоксигруппу, метоксикарбонил, метилсульфониламиногруппу, карбамоил, ацетиламиногруппу;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, циклогексил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _c представляет собой циклогексил, циклопентил;

R₅ означает С_1-4алкил, бензил, бензоил, пиримидинил, карбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, ацетил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен фенилом; при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами Re, где

R_e представляет собой оксогруппу, фтор, хлор, метил, бензилоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, индолил, пиперидинил, при этом R _e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где R_f означает метил, толилсульфонил.

12. Соединение по п.11, в котором

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает пиразинил, фенил, 4-(ацетиламино)фенил, 4-(метансульфониламино)фенил, 4-метоксифенил, нафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил;

R₃ означает этил, н-пропил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изопропил, изобутил, бензоил, пиримидинил, карбонил, этоксикарбонил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, ацетил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой оксогруппу, фтор, хлор, метил, бензилоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, индолил, пиперидинил.

13. Соединение по п.12, в котором

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил или азетидин-3-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅;

R₁ означает пиразинил, фенил, 4-(ацетиламино)фенил, 4-(метансульфониламино)фенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил;

R₃ означает н-бутил, изобутил, циклогексилметил;

при этом конфигурация у стереоцентра, определяемого заместителями R₂ и R₃, когда они имеют различные значения, и атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой L-конфигурацию,

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, индолилметил, пиперидинилкарбонил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, фенилкарбамоил, метилциклогексил, метилбензил, бензилоксибензил, N-[(4-метилфенил)сульфонил]индолилметил, фторбензил, дифторбензил, хлорбензил.

14. Соединение по п.8, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅ ;

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, индолил, бензтиазолил, бензоксазолил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a , где

R_a представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, карбамоил, ацетиламиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R _b означает метил, этил;

R₂ означает водород или метил;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, циклогексил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

R₄ означает водород;

R₅ означает С_1-5алкил, бензил, бензоил, пиримидинил, карбонил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, ацетил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен фенилом, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e.

где

R_c представляет собой оксогруппу, фтор, хлор, метил этил, бензилоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, индолил, пиперидинил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, толилсульфонил.

15. Соединение по п.14, в котором

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, индолил, бензтиазолил, бензоксазолил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, при этом

R ₃ необязательно замещен одним или более радикалами R _c, где

R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2,6-диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,3-диметилбензил, 3,4-диметилбензил, 3,5-диметилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 2-бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2,6-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 2,4-дифторбензил, 2,3-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-дифторбензил, 2,4,6-трифторбензил, индолилметил, пиперидинилкарбонил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил.

16. Соединение по п.15, в котором

R₁ означает пиразинил, имидазолил, фенил, бензил, нафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, индолил, бензтиазолил, бензоксазолил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой метил;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, фенетил, фенпропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклогексил, циклопропилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, 4-фторбензил, 3,5-дифторбензил, нафтилметил, индолилметил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, фенилкарбамоил.

17. Соединение по п.16, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил или тетрагидропиранил;

R₁ означает фенил, нафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, индолил, бензтиазолил, бензоксазолил;

R ₃ означает н-пропил, изобутил;

R₅ означает метил, этил, н-пропил, фенетил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, 4-фторбензил, нафтилметил, ацетил, бензоил или бензилоксикарбонил.

18. Соединение по п.п.1 или 6, выбранное из группы, включающей

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

гидрохлорид[1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-фенетилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-[3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-изопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-фенетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-н-пропил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-ацетиламино-N-[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-изопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

[1-(1-бензил-3-цианопиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-(ацетиламинометил)-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изоникотинамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,

4-хлор-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-3-феноксибензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтилэтил]изоникотинамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(циклогексилметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметил.бутил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил]3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-ци клогексилэтил]-4-метансульфониламинобензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-фторбензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил] амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(3-метилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-метилпент-2-енил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изопропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопропилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-циано-азетидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-хлорфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(5-метилтиофен-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил }амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбут-3-енил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-xnop-N-[l-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил] бензамид,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)пентановой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-циклогексилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1,2-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые производные.

19. Соединение по п.14, выбранное из группы, включающей:

бензиловый эфир [1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир [1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир [1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир [1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)циклогексил]карбаминовой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир [1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил] карбаминовой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир [1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбут-3-енил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты и их фармацевтически приемлемые производные.

20. Соединение формулы (Iа) или (Ib)

в которой Het означает пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, при этом каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или более радикалами R₅;

R₁ означает арил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, азепанил, азоканил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где R_a представляет собой С_1-10алкил, арил, пирролидинил, пиперидинил, С _1-10алкоксигруппу, С_1-10алканоил, С_1-10 алкоксикарбонил, галоген;

R₂ означает водород или С_1-3алкил;

R₃ означает водород, C_1-10алкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где R_c представляет собой С_3-8циклоалкил, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где R_d означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил;

R ₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют неароматическое 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо;

R₄ в каждом случае независимо означает водород или C_1-3 алкил;

R₅ означает С_1-5алкил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где R_e представляет собой тиенил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _f, где R_f означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил;

R₆ означает нитрил, С_1-6алканоил, C_1-6алкоксикарбонил, ацетиламино, С_1-6алкиламинокарбонил, С_1-6циалкиламинокарбонил или R₁ и R₆ в формуле (Iа) или (Ib) необязательно образуют 4-8-членную моно- или 7-10-членную полициклическую гетерокольцевую систему, каждая из которых является ароматической или неароматической, причем каждое такое гетерокольцо необязательно замещено одним или более радикалами R₇, R₇ означает оксогруппу, F, СF₃ или CN;

Х означает =O,

и его фармацевтически приемлемые производные.

21. Соединение по п.20, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, пиперазинил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой С_1-7алкил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, С_1-7алкоксигруппу, С_1-7алканоил, С _1-7алкоксикарбонил, галоген;

R₂ означает водород, метил или этил;

R₃ означает водород, С_1-5алкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_3-7циклоалкил, при этом R _c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d представляет собой С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил;

R₄ означает водород или метил;

R₅ означает С_1-5алкил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой тиенил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, этил, трет-бутил, циклопропил, циклогексил;

R₆ означает нитрил, С_1-6 алканоил, С_1-6алкоксикарбонил, ацетиламино, C _1-6алкиламинокарбонил, C_1-6диалкиламинокарбонил;

при этом R₁ и R₆, в соединении формулы (Iа) или формулы (Ib) образуют моноциклическое 5-, 6- либо 7-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное радикалом R₇, или бициклическое кольцо, у которого первое 5-, 6- либо 7-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо сконденсировано со вторым 5-7-членным ароматическим или неароматическим гетероциклическим либо карбоциклическим кольцом, при этом каждое из таких колец необязательно независимо замещено одним или более радикалами R₇,

R ₇ означают оксогруппу, F, СF₃ или CN;

Х означает =O.

22. Соединение по п.21, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R ₅;

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой C_1-3алкил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, C_1-3алкоксигруппу, C_1-3алканоил, С _1-3алкоксикарбонил, галоген;

R₂ означает водород или метил;

R₃ означает водород, С _1-5алкил, при этом R₃, необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_5-6циклоалкил, при этом R _c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает C_1-3алкил, С_3-6циклоалкил;

R ₄ означает водород;

R₅ означает С _1-5алкил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой тиенил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R _f означает метил, этил, трет-бутил, циклопропил;

при этом R₁ и R₆ в соединении формулы (Iа) или формулы (Ib) необязательно образуют моноциклическое 5- либо 6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное радикалом R₇, или бициклическое кольцо, у которого первое 5-, 6- либо 7-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо сконденсировано со вторым 5-6-членным ароматическим или неароматическим гетероциклическим либо карбоциклическим кольцом, причем каждое из таких колец необязательно независимо замещено одним или более радикалами R₇,

R₇ означает оксогруппу, F, СF₃, CN;

Х означает =O.

23. Соединение по п.22, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅;

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой C_1-3алкил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, С_1-3алкоксигруппу, C_1-3алканоил, C _1-3алкоксикарбонил, галоген;

R₂ означает водород;

R₃ означает С_1-3алкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С _5-6циклоалкил, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, циклогексил;

R₅ означает С_1-5алкил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R _c представляет собой тиенил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил;

при этом R₁ и R₆ в соединении формулы (Iа) или формулы (Ib) образуют бициклическое кольцо, у которого первое 5- либо 6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо сконденсировано со вторым 5-6-членным гетероарильным, гетероциклическим или фенильным кольцом, причем каждое из таких колец необязательно независимо замещено одним или двумя радикалами R₇.

24. Соединение по п.23, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅;

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой метил, этил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, метоксигруппу, ацетил, метоксикарбонил, фтор, хлор, бром, йод;

R₃ означает C_1-3алкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_3-6циклоалкил, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _d, где

R_d означает метил, циклопропил;

R₅ означает С_1-4алкил, циклогексил,

при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой тиенил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил;

R₁ и R₆ в соединении формулы (Ia) или формулы (Ib) образуют бициклическое кольцо, у которого 5-6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо сконденсировано с фенильным кольцом, причем каждое из таких колец необязательно независимо замещено одним или двумя радикалами R₇.

25. Соединение по п.24, в котором

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R ₅;

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, фенил, метоксигруппу, ацетил, метоксикарбонил, фтор, хлор;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, при этом R ₃ необязательно замещен одним или более радикалами R _c, где

R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

R₅ означает С_1-4алкил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой тиенил, при этом R _e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил;

R₁ и R₆ в соединении формулы (Iа) или формулы (Ib) образуют бициклическое кольцо

где W означает -S(O)_n-, -О-С(О)- или -N-C(O)-, n означает 0, 1 или 2 и где каждое кольцо необязательно независимо замещено одним или двумя радикалами R₇.

26. Соединение по п.25, в котором

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅;

R₁ означает фенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил;

R ₃ означает этил, н-пропил, при этом R₃, необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _c представляет собой циклогексил, циклопентил;

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой тиенил, 5-метилтиенил;

n означает 2.

27. Соединение по п.20, в котором

R₁ и R₆ остаются ациклическими;

Het означает пиперидинил, пирролидинил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой C_1-3алкил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, C_1-3алкоксигруппу, C_1-3алканоил, C _1-3алкоксикарбонил, галоген;

R₂ означает водород;

R₃ означает С_1-3алкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С _5-6циклоалкил, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, циклогексил;

R₄ означает водород;

R₅ означает С_1-5алкил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой тиенил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R _f означает метил;

R₆ означает нитрил, С_1-6алканоил, C_1-6алкоксикарбонил, ацетиламино, С_1-6алкиламинокарбонил, C_1-6диалкиламинокарбонил;

Х означает =O.

28. Соединение по п.27, в котором

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a , где

R_a представляет собой метил, этил, фенил, пирролидинил, пиперазинил, метоксигруппу, ацетил, метоксикарбонил, фтор, хлор, бром, йод;

R₃ означает C_1-3 алкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_5-6циклоалкил, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _d, где

R_d означает метил, циклопропил;

R₅ означает С_1-4алкил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R _e представляет собой тиенил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил;

R₆, означает нитрил, C_1-6алканоил, С_1-6алкоксикарбонил, ацетиламино, С_1-6алкиламинокарбонил, С_1-6диалкиламинокарбонил.

29. Соединение по п.28, в котором

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅;

R ₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой метил, фенил, метоксигруппу, ацетил, метоксикарбонил, фтор, хлор;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

при этом конфигурация у стереоцентра, определяемого заместителями R ₃ и R₃, когда они имеют различные значения, и атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой L-конфигурацию,

R₅ означает С_1-4 алкил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой тиенил, при этом R _e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил;

R₆ означает нитрил, С_1-6алканоил, С_1-6алкоксикарбонил, ацетиламино, С_1-6алкиламинокарбонил, С_1-6диалкиламинокарбонил.

30. Соединение по п.29, в котором

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅;

R₁ означает фенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил;

R₃ означает этил, н-пропил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой тиенил, 5-метилтиенил;

R₆ означает ацетил, С_1-3алкиламинокарбонил или С_1-3алкоксикарбонил.

31. Соединение по п.30, в котором

Het означает пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил;

R₁ означает морфолин-4-ил, п-фторфенил или п-метоксифенил;

R₅ означает метил, пропил или циклогексил; и R₆, означает ацетил, этиламинокарбонил или этоксикарбонил.

32. Соединение по п.20, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, фенил, пирролидинил, пиперазинил, метоксигруппу, этоксигруппу, ацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, галоген;

R₂ означает водород или метил;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

при этом R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тетрагидротиофенил;

R₄ означает водород;

R₅ означает С_1-5алкил, циклогексил, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R _e представляет собой тиенил, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил.

33. Соединение по п.32, в котором

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой метил, фенил, галоген;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

при этом R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, пирролидинил и пиперидинил; и

R ₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, трет-бутил, изопропил, изобутил, тиенилметил, 5-метилтиенилметил.

34. Соединение по п.33, в котором

R₁ означает фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиримидинил, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой метил, фенил, фтор, хлор;

R₃ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой циклогексил, циклопентил;

при этом R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и тетрагидрофуранил; и

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклогексил, тиенилметил.

35. Соединение по п.34, в котором

Het означает пиперидинил, пирролидинил;

R₁ означает фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил;

R₃ означает н-пропил, изобутил;

при этом R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил и циклогептил, и

R₅ означает метил, этил, н-пропил, циклогексил.

36. Соединение по п.20, выбранное из группы, включающей

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутилимино]морфолин-4-ил-метил}карбаминовой кислоты,

N-(4-цианометилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(3-оксо-3H-изоиндол-1-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(3-оксо-3Н-изоиндол-1-иламино)пентановой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е] [1,3]оксазин-4-иламино)пропионамид,

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино] пиперидин-1-илметил}карбаминовой кислоты,

‘2-[(ацетилиминофенилметил)амино]-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

этиловый эфир ‘{[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

‘2-[(ацетилиминофенилметил)амино]-N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамид,

этиловый эфир ‘({1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

‘N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминофенилметил)амино]пропионамид,

‘N-[4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

‘N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

N-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

N-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1H- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид ‘2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты и их фармацевтически приемлемые производные.

37. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении цистеиновых протеаз, содержащая фармацевтически эффективное количество соединения по пп.1, 6, 14, 20 или 32 вместе с его фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем.

38. Способ модуляции аутоиммунного заболевания, заключающийся во введении пациенту при необходимости такого лечения фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1,6 или 20.

39. Способ по п.38, в котором аутоиммунное заболевание представляет собой ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, множественный склероз, синдром Гийена-Барре, псориаз, болезнь Грейвса, тяжелую псевдопаралитическую миастению, склеродермию, гломерулонефрит, атопический дерматит или инсулинзависимый сахарный диабет.

40. Способ лечения болезни Альцгеймера, атеросклероза, астмы, заключающийся во введении пациенту при необходимости такого лечения фармацевтически эффективного количества соединения по пп.1, 6 или 20.

41. Способ лечения остеопороза, заключающийся во введении пациенту при необходимости такого лечения фармацевтически эффективного количества соединения по п.14 или 32.

42. Способ получения соединения формулы (I)

,

в которой R₁, R₃, R₃ , R₄, Het и R₅ имеют значения, указанные в п.1, a Y и Х оба означают О,

заключающийся в том, что

а) эфир аминокислоты формулы (IV), в которой R’ представляет собой защитную группу, в приемлемых реакционных условиях подвергают взаимодействию с R₁C(O)L, где L представляет собой уходящую группу

б) из полученного на стадии а) соединения удаляют защитную группу R’ с получением соответствующей карбоновой кислоты и

в) полученный на стадии б) продукт в условиях сочетания подвергают взаимодействию с представленным ниже аминонитрилом, несущим фрагмент "Het-R₅", с получением соединения формулы (I)

Описание изобретения к патенту

Ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительными заявками на патент US 60/153738 от 13 сентября 1999 г. и 60/222900 от 3 августа 2000 г.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к пептидильным гетероциклическим амидино- и гуанидинопроизводным, предлагаемые в изобретении соединения являются обратимо действующими ингибиторами цистеиновых протеаз, таких как катепсин S, К, F, L и В, и вследствие этого их можно применять для лечения аутоиммунных и других аналогичных заболеваний. Изобретение относится также к способу получения этих соединений и к содержащим их фармацевтическим композициям.

Предпосылки создания изобретения

Катепсин S и катепсин К являются представителями семейства папаинов, входящих в суперсемейство цистеиновых протеаз. Семейство папаинов представляет собой самую крупную группу цистеиновых протеаз и включает такие протеазы, как катепсины В, Н, К, L, О и S (A.J.Barrett и др., Perspectives in Drug Discovery and Desing, 6: 1 (1996)). Цистеиновые протеазы играют важную роль в протекающих в организме человека биологических процессах в развитии таких заболеваний человека, как атеросклероз, эмфизема, остеопороз, хронические воспаления и иммунные болезни (Н.А.Chapman и др., Ann. Rev. Physiol., 59: 63 (1997)). Катепсин S играет основную роль в регуляции презентации антигена и иммунитете (Н.А.Chapman, Current Opinion in Immunology, 10: 93 (1998); R.J. Riese и др., J. Clin. Invest., 101: 2351 (1998); R.J. Riese и др., Immunity, 4: 357 (1996)). У мышей с дефицитом катепсина S нарушено расщепление инвариантных цепей, результатом чего является повышенный уровень презентации антигена и образование герминативного центра и пониженная чувствительность к индуцируемому коллагеном артриту, что свидетельствует о возможности применения ингибиторов катепсина S в терапевтических целях (G. Shi и др.. Immunity, 10: 197 (1999); T.Y. Nakagawa и др.. Immunity, 10: 207 (1999)).

Специфичность иммунного ответа основана на процессинге чужеродного протеина и презентации антигенного пептида на поверхности клеток. Антигенный пептид презентируется после связывания с молекулой класса II главного комплекса гистосовместимости (ГКГС), т.е. гетеродимерным гликопротеином, который экспрессируется в некоторых антигенпрезентирующих клетках гематопоэтической линии дифференцировки, таких как В-клетки, макрофаги и дендритные клетки, клетки дендритов. Презентация антигена эффекторным клеткам, таким как Т-клетки, является основной стадией в распознавании "чужого" и вследствие этого инициации иммунного ответа.

В настоящее время установлено, что гетеродимеры класса II ГКГС внутриклеточно связаны с третьей молекулой, которая обозначена как инвариантная цепь. Такая инвариантная цепь облегчает транспорт протеина класса II в находящийся внутри сомы компартмент и стабилизирует протеин класса II перед его загрузкой антигеном. Инвариантная цепь непосредственно взаимодействует с димерами класса II в антигенсвязывающем желобке, и вследствие этого ее следует подвергать протеолическому отщеплению и удалению, поскольку в противном случае антиген не может быть загружен или презентирован. Современные исследования позволяют предположить, что инвариантная цепь подвергается избирательному протеолизу катепсином S, который компартментализирован с комплексом ГКГС класса II в клетке. Катепсин S расщепляет инвариантную цепь с образованием небольшого пептида, обозначенного как CLIP, расположенного в антигенсвязывающем желобке. CLIP выделяется из ГКГС класса II в результате взаимодействия ГКГС класса II с ГКСК-подобной молекулой HLA-DМ, что обеспечивает возможность связывания ГКГС класса II с антигенными пептидами. Затем комплексы ГКСК класса II-антиген транспортируются к клеточной поверхности для презентации Т-клеткам, и тем самым инициируется иммунный ответ.

Катепсин S благодаря своей способности осуществлять претеолитическое расщепление инвариантной цепи с образованием CLIP играет ключевую роль в формировании иммунного ответа. Отсюда следует, что ингибирование презентации антигена в результате предупреждения расщепления инвариантной цепи катепсином S является механизмом регуляции иммунного ответа. В течение многих лет предпринимаются попытки осуществлять контроль антигенспецифичных иммунных ответов с целью создания эффективных и безопасных средств лечения аутоиммунных заболеваний. Такие заболевания включают болезнь Крона и артрит, а также другие опосредуемые Т-клетками иммунные ответы (С.Janeway и Р.Travers, Immunobiology, The Immune System in Health and Disease, глава 12, 1996). Кроме того, катепсин S, который обладает специфичностью в широком диапазоне значений рН, может принимать участие в развитии целого ряда других заболеваний, связанных с внеклеточным протеолизом, таких как болезнь Альцгеймера (U. Muller-Ladner, Perspectives in Drug Discovery and Desing, 6: 87 (1996)) и атеросклероз (G.K.Sukhova и др., J. Clin. Invest., 102: 576 (1998)).

Было установлено, что ингибитор катепсина S блокирует повышение титров IgE и инфильтрацию эозинофилов в легком при использовании в качестве модели гиперчувствительного легкого мыши, что позволяет предположить участие катепсина S в развитии астмы (R.J.Riese и др. J. Clin. Investigation, 101: 2351 (1998)).

Другая цистеиновая протеаза - катепсин F - обнаружена в макрофагах и также принимает участие в процессинге антигена. Было высказано предположение, что катепсин F, присутствующий в стимулированных макрофагах легкого и возможно в других антигенпрезентирующих клетках, может принимать участие в воспалении дыхательных путей (G.-P. Sni и др., J. Exp.Med., 191: 1177(2000)).

Был обнаружен высокий уровень экспрессии в остеокластах и выявлена роль в разложении костного коллагена и других протеинов костного матрикса другой цистеиновой протеазы - катепсина К. Установлено, что ингибиторы катепсина К ингибируют резорбцию кости у мышей. Следовательно, катепсин К может принимать участие в осуществляемой остеокластами резорбции кости, а ингибиторы катепсина К могут применяться для лечения заболеваний, при которых происходит резорбция кости, таких как остеопороз (F. Lazner и др., Human Molecular Genetics, 8: 1839 (1999)).

Цистеиновые протеазы характеризуются наличием в активном центре остатка цистеина, который служит нуклеофилом. Активный центр содержит также остаток гистидина. Имидазольное кольцо гистидина служит в качестве основы для создания тиолатного аниона в присутствующем в активном центре цистеине, повышая его нуклеофильность. При распознавании субстрата протеазой амидная связь, которая должна расщепляться, направлена к активному центру, где происходит воздействие тиолата на промежуточный ацил-ферментный продукт, образующий углерод карбонила, и расщепление амидной связи с высвобождением амина. Затем происходит расщепление с помощью воды промежуточных ацил-ферментных продуктов, что приводит к регенерации фермента и высвобождению другого продукта расщепления субстрата, т.е. карбоновой кислоты.

Ингибиторы цистеиновых протеаз содержат функционально активную группу, которая может обратимо или необратимо взаимодействовать с присутствующим в активном центре цистеином. Примеры ранее описанных реакционноспособных функционально активных групп ингибиторов цистеиновых протеаз включают пептидил-диазометаны, -эпоксиды, -монофторалканы и -ацилоксиметаны, которые необратимо алкилируют тиол цистеина (D. Rasnick, Perspectives in Drug Discovery and Desing, 6: 47 (1996)). Другие необратимо действующие ингибиторы включают акцепторы Михаэля, такие как сложные пептидилвиниловые эфиры и другие производные карбоновых кислот (S. Liu и др., J. Med. Chem., 35: 1067 (1992)) и винилсульфоны (J.T. Palmer и др., J. Med. Chem., 38: 3193 (1995)).

Реакционноспособные функционально активные группы, которые образуют обратимые комплексы с находящимся в активном центре цистеином, включают петидилальдегиды (R.P. Hanzlik и др., Biochim. Biophys. Acta., 1073: 33 (1991)), которые не обладают селективностью, ингибируя как цистеиновые, так и сериновые протеазы, а также другие нуклеофилы. Пептидилнитрилы (R.P. Hanzlik и др., Biochim. Biophys. Acta., 1035: 62 (1990)) являются менее реакционноспособными по сравнению с альдегидами и, следовательно, обладают большей селективностью в отношении многих нуклеофильных цистеиновых протеаз. В качестве обратимо действующих ингибиторов цистеиновых протеаз также описаны различные реакционноспособные кетоны (D. Rasnick, 1996, см. выше). Помимо взаимодействия с нуклеофильным цистеином в активном центре, реакционноспособные кетоны могут взаимодействовать с водой, образуя полукеталь, который может действовать в качестве ингибитора переходного состояния.

Примеры ингибиторов катепсина S описаны в литературе. У J.L. Klaus и др. (WO 96/40737) описаны содержащие этилендиамин обратимо действующие ингибиторы цистеиновых протеаз, в том числе катепсина S. В патенте US 5776718 (на имя Palmer и др.) в наиболее широком аспекте описан ингибитор протеаз, который включает обеспечивающую направленный перенос группу, связанную через цепь, состоящую из двух атомов углерода, с акцептирующей электронгруппой ЭАГ. Соединения, представленные в настоящем описании, отличаются по своей структуре от описанных в патенте US 5776718, обладая при этом неожиданно более высокой активностью по сравнению с наиболее близкими известными в данной области прототипами. Другие примеры ингибиторов катепсина S, которые описаны у Е.Т. Altmann и др. (WO 99/24460), представляют собой дипептиднитрилы, обладающие активностью в качестве ингибиторов катепсинов В, К, L и S. В указанной международной заявке не описаны соединения, несущие имино- или гуанидиногруппу, и в ней отсутствуют описание, способы или примеры каких-либо конкретных спирогетероциклических фрагментов в положении Р2.

В качестве ингибиторов протеаз описаны другие пептидилнитрилы. Так, например, у В.А. Rowe и др. (US 5714471) описаны как нитрилы, так и кетогетероциклы в качестве ингибиторов протеаз, которые можно применять для лечения нейродегенеративных заболеваний. Пептидилнитрилы описаны у В. Malcolm и др. (WO 92/22570) в качестве ингибиторов протеазы пикорнавирусов. У B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 69: 1288 (1991)) и Т.С. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 252: 626 (1987)) описаны пептидилнитрилы в качестве ингибиторов папаина.

Обратимо действующие ингибиторы являются наиболее перспективными для использования в терапии по сравнению с необратимо действующими ингибиторами. Даже те соединения, которые обладают высокой специфичностью в отношении определенной протеазы, могут связываться с ферментами, которые не относятся к мишеням. Следовательно, необратимо действующий ингибитор может постоянно инактивировать фермент, который не является его мишенью, повышая вероятность проявления токсичности. Кроме того, любые токсичные действия, являющиеся результатом инактивации фермента-мишени, могут снижаться при использовании обратимо действующих ингибиторов и легко устранять их, изменяя или снижая дозу. И, наконец, ковалентная модификация фермента с помощью обратимо действующего ингибитора потенциально может вызывать гуморальный иммунный ответ, действуя в качестве гаптена.

С учетом сказанного выше очевидно, что существует необходимость в получении соединений, которые обратимо и селективно ингибировали бы цистеиновые протеазы, такие как катепсины S, К, F, L и В, для их применения в тех случаях, когда эти протеазы обостряют заболевание.

Краткое изложение сущности изобретения

Объектом настоящего изобретения в соответствии с этим являются представленные в настоящем описании новые соединения формул (I), (II), (Iа) и (Ib), которые являются обратимо действующими ингибиторами цистеиновых протеаз, таких как катепсины S, К, F, L и В. Еще одним объектом изобретения является способ лечения заболеваний и патологических состояний, которые обостряются этими цистеиновыми протеазами, включая (но не ограничиваясь только ими) ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астму и остеопороз. Еще одним объектом изобретения являются новые способы получения вышеуказанных новых соединений.

Подробное описание изобретения

Предполагаемый механизм действия ингибиторов цистеиновых протеаз по изобретению основан на том, что такие ингибиторы содержат функционально активную группу, которая взаимодействует (обратимо или необратимо) с присутствующим в активном центре цистеином. Реакционноспособная функционально активная группа присоединена к пептиду или миметику пептида, который может распознаваться той областью протеазы, которая окружает активный центр, и включаться в нее. Природа как реакционноспособной функционально активной группы, так и остальной части ингибитора определяет степень селективности и активность в отношении конкретной протеазы.

Принимая во внимание сходство активных центров цистеиновых протеаз, можно предположить, что данный класс ингибиторов может обладать активностью в отношении более чем одной цистеиновой протеазы. Кроме того, можно ожидать также, что в результате структурных различий между отдельными цистеиновыми протеазами различные соединения по изобретению могут обладать различным ингибирующим действием в отношении различных цистеиновых протеаз. Помимо этого можно ожидать далее, что некоторые из соединений по изобретению будут более эффективными при лечении болезней, опосредуемых теми цистеиновыми протеазами, которые они наиболее эффективно ингибируют. Активность конкретных представленных в настоящем описании соединений в отношении цистеиновых протеаз, таких как катепсины S, К, F, L и В, можно определять с помощью скрининга, описанного ниже в разделе "Оценка биологических свойств".

В соответствии с первым наиболее общим объектом настоящего изобретения в нем предлагаются новые соединения формулы (I):

в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламин, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид или имидазолидинил-2,4-дион, каждый из которых необязательно замещен одним или более радикалами r ₅,

Y означает О или S,

R₁ означает С_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-7циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, С_1-5алкилсульфонилС_1-5алкил, С_3-7 циклоалкилсульфонилС_1-5алкил, арилсульфонилС_1-5 алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой С_1-5алкил, С_3-7 циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, С _1-5алканоил, С_1-5алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-8алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С _1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5 алкилтиогруппу, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает С_1-5алкил, С _3-6циклоалкил, арил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород или C_1-3алкил,

R₃ означает водород, С_1-5алкил, С _2-5алкилен, С_3-7циклоалкил, арилС_1-3 алкил

или арил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами

R_c, где

R _c представляет собой С_1-5алкил, С_3-7 циклоалкил, арил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_1-5 алканоил, ароил, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С_1-5алканоилоксигруппу, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или R_c представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R _c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, арилалкил,

С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилС _1-5алкоксигруппу, ароил, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₄ означает водород или С_1-3алкил,

R₅ означает С_1-5 алкильную цепь, необязательно прерванную одним либо двумя атомами О или S, фенил, нафтил, арилС_1-3алкил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, С_1-5 алканоил, ароил, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, бензимидазолилом или хинолинилом, или

R₅ означает С_1-5 алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиридинилкарбонилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом, хиноксалинилом или арилсульфонилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, ароил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом или пиридинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, бензилоксигруппу, арилС_1-3алкоксикарбонил, амидиногруппу или гуанидиногруппу, и

Х означает О или S, и их фармацевтически приемлемые производные.

Предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно другому варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (I), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅ ,

Y означает О,

R₁ означает С_1-3 алкил, С_1-3алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, пиридинил, изоксазолил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоизоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой C_1-3алкил, фенил, нафтил, пиперидинил, индолинил, морфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, бензимидазолил, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алканоил, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, бензилоксигруппу, C_1-3алкоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, или

R_a представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, C_1-3алкилсульфонил, фенилсульфонил, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, С _1-5алкилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрогруппу или цианогруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b представляет собой галоген, гидроксигруппу, бензилоксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₂ означает водород,

R₃ означает С_1-5 алкил или С_2-5алкилен, С_4-6циклоалкил либо бензил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-4алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, бензоилгруппу, бензилоксигруппу, индолинил, имидазолил, С_1-3алкилтиогруппу, С_1-3алкилсульфонил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрогруппу или цианогруппу, причем R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, фенил, бензил, бензилоксигруппу, C_1-3алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, нитрогруппу или цианогруппу,

R ₄ означает водород,

R₅ означает С _1-4алкильную цепь, необязательно прерванную одним атомом О или S, фенил, фенилС_1-2алкил, фуранил, пиримидинил, тиенил, C_1-3алканоил, бензоил, С_1-4алкоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, С_1-3 алкилтиогруппу, фенилтиогруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, С_1-5алкиламиногруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен нафтилсульфонилом или пиридинилкарбонилом, галоген, гидроксигруппу, карбоксигруппу, оксогруппу или цианогруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой С _1-3алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтилметил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, бензимидазолил, хинолинил, изохинолинил, С_1-4алкоксигруппу, бензоил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5 алкилом, фенилом, пиперидинилом, морфолинилом, фуранилом, тиенилом или пиридинилом, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу, и

Х означает О.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формулы (I), в которой

R₁ означает метил, этил, фенил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиридинил, пиразинил, фуранил, тиенил, бензил, бензофуранил, циклогексил, хинолинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где R_a представляет собой С_1-3алкил, фенил, пиперидинил, тиенил, C_1-3 алкоксигруппу, феноксигруппу, С_1-3алканоил, C _1-3алкоксикарбонил, бензилоксигруппу, C_1-3алканоиламиногруппу, тиофенил, бензимидазолил, С_1-3алкилтиогруппу или хлор, причем R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает бром, хлор, фтор, йод, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₃ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, изобутил, пропенил, бутенил, изобутенил, С_3-7 циклоалкил или бензил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутл, метоксигруппу, этоксигруппу, метилтиогруппу, этилтиогруппу, циклогексил, фенил, нафтил, имидазолил, индолинил, бром, хлор, фтор, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрогруппу, бензоил, бензилоксигруппу, N-бензилимидазолил или цианогруппу, причем R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, метоксигруппу, этоксигруппу, хлор, фтор, нитрогруппу или гидроксигруппу,

R₅ означает метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, фенил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, н-бутоксикарбонил, изобутилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и пиримидинил, при этом R₃ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, фенил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, н-бутоксигруппу, изобутоксигруппу, трет-бутоксикарбонил, бром, хлор, фтор, йод, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу.

Следующими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формулы (I), в которой

Het означает пиперидинил или пирролидинил,

R₁ означает N-ацетиламинофенил, хлорфенил, метоксифенил, м-феноксифенил, морфолинил, пиразинил, пиридинил, фуранил, хлортиенил, тиенил или тиенилметил,

R₃ означает н-бутил, изобутил, 2,2-диметилпропил, циклогексилметил, n-метоксибензил или 2-нафтилметил,

при этом конфигурация у стереоцентра, определяемого заместителями R₂ и R₃,

когда они имеют различные значения, и атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой L-конфигурацию, и

R₅ означает метил, пропил, изопропил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, N,N-диметиламиноацетил или пиримидинил.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формулы (I), в которой

Het означает пиперидин-4-ил или пирролидинил,

R₁ означает морфолинил или N-ацетиламинофенил,

R₃ означает 2,2-диметилпропил или циклогексилметил и

R₅ означает метил, пропил, изопропил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил, фенетил, N,N-диметиламиноацетил или пиримидинил.

В соответствии со вторым наиболее общим объектом настоящего изобретения в нем предлагаются новые соединения формулы (II):

в которой

Het означает азепанил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил, 1,3-диоксоканил, 1,4-диоксоканил, 1,5-диоксоканил, 1,3-оксазоканил, 1,4-оксазоканил, 1,5-оксазоканил, 1,3-диазепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксепанил, 1,4-диоксепанил, 1,3-оксазепанил, 1,4-оксазепанил, 1,2-тиазоканил-1,1-диоксид, 1,2,8-тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2-тиазепанил-1,1-диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тетрагидротиофенил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, пиразолидинил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дигидропиранил, дитианил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, индолинил, октагидрохинолизинил, дигидроиндолизинил, октагидроиндолизинил, октагидроиндолил, декагидрохиназолинил, декагидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил или 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил либо соединенную мостиковой связью С₆-С₁₀ бициклогруппу, в которой один или более атомов углерода необязательно заменены на гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или более радикалами R₅,

Y означает С(O), C(S) или S(O) ₂,

R₁ означает связь, водород, С _1-10алкил, С_1-10алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкилоксигруппу, арил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, С_1-10 алкилсульфонилС_1-10алкил, С_3-8циклоалкилсульфонилС _1-10алкил, арилсульфонилС_1-10алкил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, или означает гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, описанной выше в этом абзаце, гидроксигруппу или аминогруппу, где R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a , где

R_a представляет собой связь, С_1-10 алкил, С_3-8циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, C_1-10алкоксигруппу, С _1-10алканоил, С_1-10алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-10алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой C _1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10 алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R _a представляет собой C_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R _a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, при условии, что R₁ и R_a одновременно не могут означаеть связь, при этом

R_b означает насыщенную или ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную С_1-6углеродную цепь, которая необязательно частично или полностью галогенирована, при этом один или более атомов углерода необязательно заменены на О, N, S(O), S(O)₂ или S, а указанная цепь необязательно независимо замещена 1-2 оксогруппами, группой -NH₂ либо одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил и хиноксалинил, или

R_b означает С_3-6циклоалкил, арил, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, моно- С_1-5 алкиламиногруппу, ди-С_1-5алкиламиногруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород или С_1-3алкил,

R₃ означает связь, водород, С_1-10алкил, С_2-10алкилен, С_3-8циклоалкил, арилС_1-5алкил или арил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, декагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, дигидробензофуранил, октогидробензофуранил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, C_1-10алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_1-10 алканоил, ароил, C_1-10алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C_1-10алканоилоксигруппу, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_с представляет собой C_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_с представляет собой C_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, C_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_с представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_с дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _d, где

R_d означает С_1-5 алкил, С_3-6циклоалкил, арил, арилС_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилС_1-5 алкоксигруппу, ароил, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, или

R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют неароматическое 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо,

R₄ означает водород, гидроксигруппу или C_1-3 алкил,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-10алкил, С_1-10алкоксиС_1-10 алкил, С_1-10алкиламиноС_1-10алкил, С _1-10алкилтиоС_1-10алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-10алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-8циклоалкил, арил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, С_3-7циклоалкилсульфонилС_1-5 алкил, арилсульфонилС_1-5алкил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-10алканоил, ароил, C_1-10алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-10алкоксикарбонил, арилС_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R ₅ означает С_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, C_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R ₅ означает С_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R ₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-10алкил, С_1-10алкоксиС_1-10 алкил, С_1-10алкиламиноС_1-10алкил, С_1-10алкилтиоС_1-10алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, C_1-10 алкоксигруппу, С_3-8циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-10алканоил, ароил, С _1-10алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, C_1-10алкоксикарбонил, арилС_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R _e представляет собой С_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, C_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R _e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где R_f означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, толилсульфонил,

С_1-5алкоксигруппу, арил, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, и

Х означает О или S,

и их фармацевтически приемлемые производные.

Предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно другому варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидрофуранил, оксетанил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, октагидроиндолизинил, октагидрохинолизинил, декагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил, пиразолидинил или соединенную мостиковой связью бициклогруппу, выбранную из группы, включающей азабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[2.2.2]октан, азабицикло[3.2.2]нонан, азабицикло[2.1.1]гексан, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.3.2]декан и 2-окса- или 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

Y означает С(O) или S(O)₂,

R₁ означает связь, водород, С_1-7алкил, С_1-7алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, С_1-7алкилсульфонилС _1-7алкил, С_3-7циклоалкилсульфонилС _1-7алкил, арилсульфонилС_1-7алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь С_1-7алкил, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-7 алкоксигруппу, С_1-7алканоил, С_1-7 алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-7 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С_1-7алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С _1-7алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, где любой атом азота может быть независимо замещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С _1-7алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-7алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-7алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-7алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R _b означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород, метил или этил,

R ₃ означает связь, водород, С_1-5алкил, С _2-5алкилен, С_3-7циклоалкил, арилС_1-3 алкил или арил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-5алкил, С_3-7циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_1-5 алканоил, ароил, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С_1-5алканоилоксигруппу, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _d, где

R_d означает С_1-5 алкил, С_3-6циклоалкил, арил, арилС_1-4алкил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилС_1-5 алкоксигруппу, ароил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₄ означает водород или метил,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-8 алкил, С_1-8алкоксиС_1-8алкил, С _1-8алкиламиноС_1-8алкил, С_1-8алкилтиоС _1-8алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-8алкоксигруппу, арилоксигруппу, С _3-7циклоалкил, арил, бензил, тетрагидронафтил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-7алканоил, ароил, С_1-7 алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-7алкоксикарбонил, арилС_1-4алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-7 алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-7алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-7алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-7алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-7алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-7алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-7алкил, С_1-7алкоксиС_1-7алкил, С_1-7алкиламиноС _1-7алкил, С_1-7алкилтиоС_1-7алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-7алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5 алканоил, ароил, С_1-5алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С _1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5 алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R _f означает метил, этил, трет-бутил, толилсульфонил, C_1-3алкоксигруппу, циклопропил, циклогексил, фенил, нафтил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, и

Х означает О.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно следующему варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, октагидроиндолизинил, октагидрохинолизинил или азабицикло[3.2.1]октанил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅ ,

R₁ означает связь, С_1-5алкил, С _1-5алкоксигруппу, С_3-6циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, С_1-3алкилсульфонилС_1-3 алкил, С_3-6циклоалкилсульфонилС_1-3 алкил, арилсульфонилС_1-3алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R _a, где

R_a представляет собой связь, С _1-3алкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алканоил, С _1-3алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или R_a представляет собой С _1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-3 алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой C_1-3алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, C_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C _1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R _b означает C_1-3алкил, С_3-6циклоалкил, арил, C_1-3алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород или метил,

R₃ означает связь, водород, С_1-5алкил, С_2-5 алкилен, С_4-6циклоалкил или арилС_1-2алкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-4алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, фуранил, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, C_1-3алканоил, бензоил, C_1-3алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С_1-3 алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С _1-3алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-3 алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С_1-3 алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С _1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С _1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-5алкилом или арилом, или

R_с представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R _с дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где R_d означает С_1-3алкил, С_3-6циклоалкил, фенил, бензил, С_1-3алкоксигруппу, феноксигруппу, фенилС_1-3 алкоксигруппу, бензоил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₄ означает водород,

R ₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-6алкил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, С_1-6алкиламиноС _1-6алкил, С_1-6алкилтиоС_1-6алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-6алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил и бензоксазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-3алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-4алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-4алкоксикарбонил, арилС_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-4алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-4алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-4алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-4алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-4алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-4алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где R_e представляет собой С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, С_3-7 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-4алканоил, ароил, С_1-4 алканоилоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-4алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-4алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-4алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3 алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-4алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-4алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-4алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-4алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, этил, трет-бутил, толилсульфонил, метоксигруппу, циклопропил, фенил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид.

В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидропиранил, оксетанил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R ₅,

R₁ означает связь, С_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, С_3-6циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой связь, С_1-3алкил, циклопропил, циклогексил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С_1-3 алкоксигруппу, С_1-3алканоил, C_1-3алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой С_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногрппу, C_1-3 алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен C_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R _b означает метил этил н-пропил изопропил циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид,

R₂ означает водород,

R₃ означает связь, C _1-3алкил, C_2-4алкилен, C_5-6циклоалкил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _с представляет собой С_1-3алкил, С_5-6 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С_1-3 алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_1-2 алканоил, бензоил, С_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С_1-2алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3 алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом или фенилом, или

R_с представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или цианогруппу, при этом R_с дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, циклогексил, фенил, бензил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, бензоил, фтор, хлор, оксогруппу или цианогруппу,

R ₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-5алкил, С_1-5алкоксиС_1-5алкил, С_1-5алкиламиноС _1-5алкил, С_1-5алкилтиоС_1-5алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-5алкоксигруппу, феноксигруппу, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, C_1-3алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-3алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-3 алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, C_1-3алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой C _1-3алкил, С_1-3алкоксигруппу, С_3-7 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-3алканоил, ароил, С_1-3алканоилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-3алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, C_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, C_1-3алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид.

Среди описанных непосредственно выше соединений согласно еще одному варианту осуществления изобретения предпочтительными являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил или тетрагидропиранил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

Y означает С(O),

R₁ означает связь, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, феноксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь, метил, этил, циклопропил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_a представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _b, где

R_b означает метил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, С_1-3алкил, C _2-4алкилен, С_5-6циклоалкил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, С_5-6циклоалкил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метоксигруппу, этоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или арилом, или

R_c представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или арилом, или

R_c представляет собой метоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R _c представляет собой фтор, хлор или оксогруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-4алкил, С_1-4алкоксиС_1-4 алкил, С_1-4алкиламиноС_1-4алкил, С _1-4алкилтиоС_1-4алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С _1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-2алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R ₅ означает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой С _1-3алкил, С_1-2алкоксигруппу, С_3-6 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-2алканоил, ароил, С_1-2алканоилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-2 алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-2алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид.

Предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно следующему варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R ₅,

R₁ означает связь, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, циклопропил, циклогексил, феноксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой метил, фенил, тиенил, метоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой ацетиламиногруппу, метилтиогруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, циклогексил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклогексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, метоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фтор, хлор или оксогруппу,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С _1-4алкил, С_1-2алкоксиС_1-2алкил, С _1-2алкиламиноС_1-2алкил, С_1-2 алкилтиоС_1-2алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-2алкоксигруппу, феноксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридинил и пиримидинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R ₅ означает фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой метил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R _e представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу.

Следующими предпочтительными соединениями среди описанных непосредственно выше являются в соответствии с другим вариантом осуществления изобретения новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает изопропил, бензилоксигруппу, циклогексил, фенил, 4-(ацетиламино)фенил, 4-(метансульфониламино)фенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлортиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу,

R₃ означает этил, н-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, циклогексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, метоксигруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фтор или хлор,

R₅ означает связь, карбонил, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, фтор, оксогруппу или карбоксигруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой метил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толилсульфонил)индолил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, фенилом или бензилом, или

R_e представляет собой гидроксигруппу, фтор, хлор, оксогруппу, диметиламиногруппу или трифторметил.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно следующему варианту осуществления изобретения являются новые соединения формулы (II), в которой

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил или азетидин-3-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает фенил, 4-(ацетиламино)фенил, 4-(метансульфониламино)фенил, 3-феноксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, тиенилметил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, 5-хлортиенил, пиридин-4-ил или пиразинил,

R₃ означает н-бутил, изобутил, 2,2-диметилпропил, циклогексилметил, пропенил, изобутенил, 4-метоксибензил, 4-хлорбензил, 3,4-дихлорбензил, 3-хлорбензил, 2,4-дихлорбензил, 4-метилбензил, 3-метилбензил или нафт-2-илметил, при этом конфигурация у стереоцентра, определяемого заместителями R₂ и R ₃, когда они имеют различные значения, и атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой L-конфигурацию, и

R₅ означает связь, метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, нафтилметил, инданилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, 5-метилтиенилметил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрагидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, метилциклогексил, метилбензил, метоксибензил, феноксибензил, бензилоксибензил, N-[(4-метилфенил)сульфонил]индолилметил, фторбензил, дифторбензил, хлорбензил, N,N-диметиламиноацетил, трифторметилбензил, фтор, оксогруппу или карбоксигруппу.

В соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения в нем предлагаются также следующие конкретные соединения вышеприведенных формул (I) и (II), которые в опытах на клетках проявляют потенциальное ингибирующее действие в отношении катепсина S в концентрациях 15 мкМ или менее:

[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-aцeтилaминo-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

трет-бутиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

гидрохлорид [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-фенетилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-изопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-фенетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-н-пропил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-цианотетрагидротиопиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[({4-ацетиламино} фенил-1-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пиримидин-2-илпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 4-циано-4-{4,4-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

4-ацетиламино-N-[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-изопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

[1-(1-бензил-3-цианопиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[({4-ацетиламино}фенил-1-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

n-толуолсульфонат [1-(1-карбамимидоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-фенетилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-(ацетиламинометил)-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

этиловый эфир 4-циано-4-{4,4-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пентаноиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(1-ацетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир 3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изоникотинамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

[1-(1-ацетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-хлорбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,

4-хлор-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

[1-(4-циано-1-фенилкарбамоилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензилкарбамоил 4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метансульфониламинобензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-3-феноксибензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтилэтил]изоникотинамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

N-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)пропионамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(циклогексилметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-3-феноксибензамид,

[1-(3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-хлорбензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид,

{1-[3-циано-1-(3-бензилоксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метансульфониламинобензамид,

{1-[3-циано-1-(2-бензилоксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

{1-[3-циано-1-(3,5-дифторбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2,6-дифторбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(3-трифторметилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-2-фторбензамид,

4-xлop-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-2-фторбензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метоксибензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-фторбензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид,

{1-[3-циано-1-(3-феноксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(3-метилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-феноксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-метилпент-2-енил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2,4,6-триметилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1H-индол-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-пиридин-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-циано-1-оксипирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид изоксазол-5-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид 1H-имидазол-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(5,5-диметил-3-оксоциклогекс-1-енил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изопропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопропилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианоазетидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(4-метилпиперазин-1-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изоникотинамид,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

(1-{3-циано-1-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-илметил]пирролидин-3-илкарбамоил}-2-циклогексилэтил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-йодфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-n-толилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-циклогексилметил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-хлорфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-метил-2-фенилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(индан-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(5-метилтиофен-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

метиловый эфир 1-бензил-3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-2-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изобутирамид,

бензиловый эфир [1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]карбаминовой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбут-3-енил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(нафталин-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид циклогексанкарбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(пиридин-4-карбонил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-циано-2-гидроксиметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-хлор-N-[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)пентановой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-(4-циaнo-1-мeтилпипepидин-4-ил)-3-циклoгeкcил-2-[(мopфoлин-4-карботиоил)амино]пропионамид,

[1-(4-циано-1-циклогексилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1,2-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты

и их фармацевтически приемлемые производные.

Предпочтительными соединениями формул (I) и (II) по изобретению являются следующие:

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

гидрохлорид [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-фенетилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-изопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-фенетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-н-пропил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-ацетиламино-N-[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-изопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

[1-(1-бензил-3-цианопиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

4-(ацетиламинометил)-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изоникотинамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,

4-хлор-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-3-феноксибензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтилэтил]изоникотинамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(циклогексилметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метансульфониламинобензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-фторбензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-этилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(3-метилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(2-метилпент-2-енил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1H-индол-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пирролидин-1-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изопропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопропилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианоазетидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-изобутилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-хлорфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[3-циано-1-(5-метилтиофен-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбут-3-енил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклопентилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

4-хлор-N-[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)пентановой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-циклогексилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1,2-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

и их фармацевтически приемлемые производные.

Активность конкретных соединений, представленных в настоящем описании, в отношении катепсина К можно определять без проведения сложных экспериментов, руководствуясь существующими в данной области методами, настоящим описанием и прежде всего рекомендациями по проведению соответствующих опытов, представленными в разделе "Оценка биологических свойств".

Дополнительным объектом настоящего изобретения являются представленные ниже соединения формулы (II), обладающие активностью в отношении катепсина К.

Таким образом, в изобретении предлагаются также соединения приведенной выше формулы (II), в которых

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидропиранил, оксетанил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R ₅,

R₁ означает связь, С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, циклопропил, циклогексил, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R _a, где

R_a представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклогексил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метоксигруппу, этоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R _a представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, этилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, нафтилкарбамоилоксигруппу, С_1-2 алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, нафтилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, нафтиламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _b, где

R_b означает метил, этил, циклопропил, циклогексил, фенил, метоксигруппу, этоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид,

R₂ означает водород или метил,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, пропенил, изобутенил, циклогексил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, циклогексил, циклопентил, фенил, нафтил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, метоксигруппу, этоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_c представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом или фенилом, или

R_c представляет собой метоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_c представляет собой хлор, фтор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или цианогруппу, или

R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тетрагидротиофенил,

R₄ означает водород,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-5 алкил, С_1-5алкоксиС_1-5алкил, С _1-5алкиламиноС_1-5алкил, С_1-5алкилтиоС _1-5алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-5алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридинил и пиримидинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или R₅ означает фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R _e представляет собой метил, этил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, метоксигруппу, этоксигруппу, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу либо метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R _f означает метил, фенил, толилсульфонил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу.

Предпочтительными среди описанных непосредственно выше соединениями формулы (II), обладающими активностью в отношении катепсина К, являются согласно одному из вариантов осуществления изобретения соединения, в которых

R₁ означает связь, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, бензилоксигруппу, циклопропил, циклогексил, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, циклопропил, фенил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, пропенил, изобутенил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, циклогексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_c представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, метоксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, или

R_c представляет собой фтор или оксогруппу, при этом

R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, пирролидинил и пиперидинил,

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2,6-диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,3-диметилбензил, 3,4-диметилбензил, 3,5-диметилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 2-феноксибензил, 3-феноксибензил, 4-феноксибензил, 2-бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2,6-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 2,4-дифторбензил, 2,3-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-дифторбензил, 2,4,6-трифторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, нафтилметил, инданилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, 5-метилтиенилметил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрагидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, фтор, оксогруппу или карбоксигруппу.

Согласно следующему варианту осуществления изобретения предпочтительными из числа описанных непосредственно выше соединениями формулы (II), обладающими активностью в отношении катепсина К, являются соединения, в которых

R₁ означает метоксигруппу, бензилоксигруппу, циклогексил, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, фенил, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, пропенил, изобутенил или бензил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c ,

где R_c представляет собой метил, этил, циклогексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, ацетиламиногруппу, метилтиогруппу, метилсульфониламиногруппу или фтор, при этом

R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и тетрагидрофуранил, и

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, фенетил, фенпропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклогексил, циклопропилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил 4-фторбензил, 3,5-дифторбензил, 4-трифторметилбензил, нафтилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, фенилкарбамоил, фенилсульфониламиногруппу или фтор.

В соответствии еще с одним вариантом осуществления изобретения предпочтительными среди описанных непосредственно выше соединениями формулы (II), обладающими активностью в отношении катепсина К, являются соединения, в которых

Het означает пирролидинил, пиперидинил или тетрагидропиранил,

R ₁ означает бензилоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или фениламиногруппу,

R₃ означает н-пропил, изобутил, пропенил, изобутенил или 2,2-диметилпропил,

R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил и циклогептил, и

R₅ означает метил, этил, н-пропил, фенетил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, 4-фторбензил, нафтилметил, ацетил, бензоил или бензилоксикарбонил.

В качестве примера конкретных соединений, обладающих активностью в отношении катепсина К, можно назвать следующие:

бензиловый эфир [1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты,

трет-бутиловый эфир [1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-циклогексил]карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир [1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир [1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-циклогексил]карбаминовой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид нафталин-2-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир [1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

бензиловый эфир [1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбут-3-енил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты.

Третьим наиболее общим объектом настоящего изобретения являются новые соединения формул (Iа) и (Ib):

в которых

Het означает азепанил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил, 1,3-диоксоканил, 1,4-диоксоканил, 1,5-диоксоканил, 1,3-оксазоканил, 1,4-оксазоканил, 1,5-оксазоканил, 1,3-диазепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксепанил, 1,4-диоксепанил, 1,3-оксазепанил, 1,4-оксазепанил, 1,2-тиазоканил-1,1-диоксид, 1,2,8-тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2-тиазепанил-1,1-диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тетрагидротиофенил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, пиразолидинил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дигидропиранил, дитианил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, индолинил, октагидрохинолизинил, дигидроиндолизинил, октагидроиндолизинил, октагидроиндолил, декагидрохиназолинил, декагидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил или 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил либо соединенную мостиковой связью С₆-С₁₀ бициклогруппу, в которой один или более атомов углерода необязательно заменены на гетероатом, выбранный из N, О и S, при этом каждый из указанных заместителей необязательно замещен одним или более радикалами R₅, R₁ означает связь, водород, С_1-10алкил, С_1-10алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-8циклоалкил, С_3-8циклоалкилоксигруппу, арил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, С_1-10 алкилсульфонилС_1-10алкил, С_3-8циклоалкилсульфонилС _1-10алкил, арилсульфонилС_1-10алкил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей азепанил, азоканил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, гидроксигруппу или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R _a, где

R_a представляет собой связь, С _1-10алкил, С_3-8циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-10алкоксигруппу, С _1-10алканоил, С_1-10алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-10алкоксикарбонил,арилоксикарбонил,ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С_1-10 алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R _a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, при условии, что R₁ и R_a одновременно не могут означать связь, при этом

R_b означает насыщенную или ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную C_1-6углеродную цепь, которая необязательно частично или полностью галогенирована, при этом один или более атомов углерода необязательно заменены на О, N, S(O), S(O)₂ или S, а указанная цепь необязательно независимо замещена 1-2 оксогруппами, группой -NH₂ либо одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил и хиноксалинил, или

R_b означает С_3-6циклоалкил, арил, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, моно- С_1-5 алкиламиногруппу, ди-С_1-5алкиламиногруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород или С_1-3алкил,

R₃ означает связь, водород, С_1-10алкил, С_2-10алкилен, С_3-8циклоалкил, арилС_1-5алкил или арил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-10алкил, С_3-8циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, декагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, дигидробензофуранил, октогидробензофуранил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, тетрагидрохинолинил, хинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-10алкоксигруппу, арилоксигруппу, C_1-10 алканоил, ароил, С_1-10алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, C_1-10алканоилоксигруппу, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-10оалкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой С_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой С_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _d, где

R_d означает С_1-5 алкил, С_3-6циклоалкил, арил, арилС_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилС_1-5 алкоксигруппу, ароил, аминогруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, или

R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют неароматическое 5-7-членное циклоалкильное или гетероциклическое кольцо,

R₄ в каждом случае независимо означает водород, гидроксигруппу или C_1-3алкил,

R₅ означает связь, водород, карбонил, C_1-10алкил, С_1-10алкоксиС _1-10алкил, С_1-10алкиламиноС_1-10 алкил, С_1-10алкилтиоС_1-10алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-10 алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-8циклоалкил, арил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, С_3-7 циклоалкилсульфонилС_1-5алкил, арилсульфонилС_1-5 алкил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-10алканоил, ароил, С_1-10 алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-10алкоксикарбонил, арилС_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R ₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-10алкил, С_1-10алкоксиС_1-10 алкил, С_1-10алкиламиноС_1-10алкил, С_1-10алкилтиоС_1-10алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-10 алкоксигруппу, С_3-8циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, C_1-10алканоил, ароил, C _1-10алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-10алкоксикарбонил, арилС_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R _e представляет собой С_1-10алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-10алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-10алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-10алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-10алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, C_1-10алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-10алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R _e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, толилсульфонил, С_1-5алкоксигруппу, арил, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₆ означает водород, гидроксигруппу, нитрил или насыщенную или ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную С_1-6углеродную цепь, которая необязательно частично или полностью галогенирована, при этом один или более С-атомов необязательно заменены на О, NH, S(O), S(O)₂ или S, а указанная цепь необязательно независимо замещена 1-2 оксогруппами, группой -NH₂ либо одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил,

при этом R ₁ и R₆ в формуле (I) или (II) необязательно образуют 4-8-членную моно- или 7-12-членную полициклическую гетерокольцевую систему, каждая из которых является ароматической или неароматической, причем каждое такое гетерокольцо необязательно замещено одним или более радикалами R₇,

R₇ и R ₈ каждый независимо означает

- С_1-5алкильную цепь, необязательно прерванную одним либо двумя атомами N, О или группами S(O)_m и необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из группы, включающей оксогруппу, аминогруппу, гидроксигруппу, галоген, С_1-4алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил,

- арил, арилоксигруппу, ароил, фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, С_1-5алканоил, С_1-5 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, С _1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5 алкилтиогруппу, арилтиогруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, С_3-6циклоалкил и бензилоксигруппу, при этом каждый из указанных выше остатков необязательно галогенирован,

- галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрил, нитрогруппу или NH₂C(O)-, при этом m означает 0, 1 или 2, и

Х означает =O, =S или =N-R₆, где R₆ имеет вышеуказанные значения, и их фармацевтически приемлемые производные.

Предпочтительными из числа описанных непосредственно выше соединений являются в соответствии с одним из вариантов осуществления изобретения новые соединения формулы (Iа) и формулы (Ib), в которых

Het означает пиперидинил, пирролидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидрофуранил, оксетанил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, октагидроиндолизинил, октагидрохинолизинил, декагидрохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, дигидро-оксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил, пиразолидинил или соединенную мостиковой связью бициклогруппу, выбранную из группы, включающей азабицикло[3.2.1]октан, азабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[2.2.2]октан, азабицикло[3.2.2]нонан, азабицикло[2.1.1]гексан, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.3.2]декан и 2-окса-либо 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R ₅, R₁ означает связь, водород, С_1-7 алкил, С_1-7алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, тетрагидронафтил, С _1-7алкилсульфонилС_1-7алкил, С_3-7циклоалкилсульфонилС _1-7алкил, арилсульфонилС_1-7алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоизоксазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь С_1-7алкил, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-7 алкоксигруппу, С_1-7алканоил, С_1-7 алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-7 алкоксикарбонил, арилоксикарбонил,ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С_1-7алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С _1-7алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-7 алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой С_1-7алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-7алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-7алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-7алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R _b означает С_1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород, метил или этил,

R ₃ означает связь, водород, С_1-5алкил, С _2-5алкилен, С_3-7циклоалкил, арилС_1-3 алкил или арил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-5алкил, С_3-7циклоалкил, арил, инданил, инденил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, фуранил, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_1-5 алканоил, ароил, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, С_1-5алканоилоксигруппу, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, индолинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, триазолилом, тетразолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_c представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _d, где

R_d представляет собой С _1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, арилС_1-4 алкил, С_1-5алкоксигруппу, арилоксигруппу, арилС _1-5алкоксигруппу, ароил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₄ означает водород или метил,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-8алкил, С_1-8алкоксиС_1-8алкил, С_1-8алкиламиноС_1-8алкил, С_1-8 алкилтиоС_1-8алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-8алкоксигруппу, арилоксигруппу, С_3-7циклоалкил, арил, бензил, тетрагидронафтил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, тетразолил, триазолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-7алканоил, ароил, С_1-7 алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-7алкоксикарбонил, арилС_1-4алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-7 алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-7алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает С_1-7алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-7алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-7алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-7алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-7алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, пирролилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-7алкил, С_1-7алкоксиС_1-7алкил, С_1-7алкиламиноС _1-7алкил, С_1-7алкилтиоС_1-7алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-7алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, арил, тетрагидронафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиопиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-5 алканоил, ароил, С_1-5алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-5алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-5алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С _1-5алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5 алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой С_1-5алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-5алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-5алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-5алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом, бензтиазолилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиназолинилом или хиноксалинилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R _f означает метил, этил, трет-бутил, толилсульфонил, С_1-3алкоксигруппу, циклопропил, циклогексил, фенил, нафтил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид,

R₆ означает водород, гидроксигруппу, нитрил либо насыщенную или ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную С_1-6углеродную цепь, которая необязательно частично или полностью галогенирована, при этом один или более С-атомов необязательно заменены на О, NH, S(O), S(O)₂ или S, а указанная цепь необязательно независимо замещена 1-2 оксогруппами, группой-NH₂ либо одним или более заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил,

при этом R ₁ и R₆ в соединении формулы (Iа) или формулы (Ib) образуют моноциклическое 5-, 6- либо 7-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное радикалом R₇, или бициклическое кольцо, у которого первое 5-, 6- либо 7-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо сконденсировано со вторым 5-7-членным ароматическим или неароматическим гетероциклическим либо карбоциклическим кольцом, при этом каждое из таких колец необязательно независимо замещено одним или более радикалами R₇,

R ₇ и R₈ независимо друг от друга означают С _1-5алкил, С_3-6циклоалкил, арил, С_1-5 алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, при этом каждый из указанных остатков необязательно галогенирован, или означают галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрил, нитрогруппу или NH₂C(O)-,

m означает 0, 1 или 2 и

Х означает О или S.

Другими предпочтительными среди описанных непосредственно выше соединений являются в соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения новые соединения формул (Iа) и (Ib), в которых

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, октагидроиндолизинил, октагидрохинолизинил или азабицикло[3.2.1]октанил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает связь, С_1-5 алкил, С_1-5алкоксигруппу, С_3-6циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, С_1-3алкилсульфонилС _1-3алкил, С_3-6циклоалкилсульфонилС _1-3алкил, арилсульфонилС_1-3алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, изоксазолил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь, С_1-3алкил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил,нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алканоил, C_1-3алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_a представляет собой С_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, C_1-3 алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой C_1-3алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R _b означает С_1-3алкил, С_3-6циклоалкил, арил, С_1-3алкоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу,

R₂ означает водород или метил,

R₃ означает связь, водород, С_1-5алкил, С_2-5 алкилен, С_4-6циклоалкил или арилС_1-2алкил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой С_1-4алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, индолинил, фуранил, тетрагидрофуранил, пиранил, тетрагидропиранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_1-3алканоил, бензоил, C_1-3алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С_1-3 алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-5алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С _1-3алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-3 алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-5алкилом или арилом, или

R_с представляет собой С_1-3 алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С _1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С _1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-5алкилом или арилом, или

R_с представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R _с дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где R_d означает С_1-3алкил, С_3-6циклоалкил, фенил, бензил, С_1-3алкоксигруппу, феноксигруппу, фенилС_1-3 алкоксигруппу, бензоил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу или цианогруппу,

R₄ означает водород,

R ₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-6алкил, С_1-6алкоксиС_1-6алкил, С_1-6алкиламиноС _1-6алкил, С_1-6алкилтиоС_1-6алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-6алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил и бензоксазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-3алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-4алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-4алкоксикарбонил, арилС_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-4алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-4алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, пиразинилом, индолилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-4алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-4алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-4алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, C_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-4алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, С _3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидротиопиранил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, хиноксалинил, С_1-4алканоил, ароил, С_1-4 алканоилоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-4алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-4алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-4алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3 алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-4алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-4алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-4алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-4алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, фуранилом, тиенилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, этил, трет-бутил, толилсульфонил, метоксигруппу, циклопропил, фенил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид,

при этом R ₁ и R₆ в соединении формулы (Iа) или формулы (Ib) необязательно образуют моноциклическое 5- либо 6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо, необязательно замещенное радикалом R₇, или бициклическое кольцо, у которого первое 5-, 6- либо 7-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо сконденсировано со вторым 5-6-членным ароматическим или неароматическим гетероциклическим либо карбоциклическим кольцом, причем каждое из таких колец необязательно независимо замещено одним или более радикалами R₆, R₇ и R₈ независимо друг от друга означают С_1-4 алкил, С_5-6циклоалкил, С_1-4алкоксигруппу, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, нитрил, нитрогруппу или NH₂C(O)- и

Х означает О.

Другими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше согласно следующему варианту осуществления изобретения являются новые соединения формул (Iа) и (Ib), в которых

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидропиранил, оксетанил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает связь, С_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, С _3-6циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь, С_1-3алкил, циклопропил, циклогексил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, C_1-3алкоксигруппу, С_1-3алканоил, C_1-3алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой С_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R _a представляет собой С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _b, где

R_b означает метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид,

R₃ означает водород,

R₃ означает связь, С_1-3алкил, С_2-4алкилен, С_5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c , где

R_c представляет собой C_1-3алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С_1-3 алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_1-2 алканоил, бензоил, С_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, С_1-2алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом или арилом, или

R_c представляет собой С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3 алкилом или арилом, или

R_c представляет собой С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом или фенилом, или

R_c представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или цианогруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, циклогексил, фенил, бензил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, бензоил, фтор, хлор, оксогруппу или цианогруппу,

R ₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-5алкил, С_1-5алкоксиС_1-5алкил, С_1-5алкиламиноС _1-5алкил, С_1-5алкилтиоС_1-5алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-5алкоксигруппу, феноксигруппу, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С_1-3алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-3алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает C_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-3 алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен C_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой С _1-3алкил, С_1-3алкоксигруппу, С_3-7 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-3алканоил, ароил, С_1-3алканоилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой C_1-3алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид,

при этом R₁ и R₆ в соединении формулы (Iа) или формулы (Ib) образуют бициклическое кольцо, у которого первое 5- либо 6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо сконденсировано со вторым 5-6-членным гетероарильным, гетероциклическим или фенильным кольцом, причем каждое из таких колец необязательно независимо замещено одним или двумя радикалами R₇.

Следующими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно другому варианту осуществления изобретения новые соединения формул (Iа) и (Ib), в которых

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил или тетрагидропиранил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅ ,

R₁ означает связь, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, феноксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или аминогруппу, при этом R ₁ необязательно замещен одним или более радикалами R _a, где

R_a представляет собой связь, метил, этил, циклопропил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_a представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _b, где

R_b означает метил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, С_1-3алкил, С _2-4алкилен, С_3-6циклоалкил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, С_5-6циклоалкил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метоксигруппу, этоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или арилом, или

R_c представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или арилом,

R _c представляет собой метоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_c представляет собой фтор, хлор или оксогруппу, при этом R _c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С _1-4алкил, С_1-4алкоксиС_1-4алкил, С _1-4алкиламиноС_1-4алкил, С_1-4 алкилтиоС_1-4алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С _1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-2алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R ₅ означает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой C _1-3алкил, С_1-2алкоксигруппу, С_3-6 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-2алканоил, ароил, С_1-2алканоилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или R_e представляет собой С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-2 алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-2алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, и

R₁ и R₆ в соединении формулы (Iа) или формулы (Ib) образуют бициклическое кольцо, у которого 5-6-членное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо сконденсировано с фенильным кольцом, причем каждое из таких колец необязательно независимо замещено одним или двумя радикалами R₇.

Предпочтительными соединениями среди описанных непосредственно выше являются в соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения новые соединения формулы (Iа) или формулы (Ib), в которых

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает связь, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, циклопропил, циклогексил, феноксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или аминогруппу, при этом

R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, фенил, тиенил, метоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой ацетиламиногруппу, метилтиогруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, циклогексил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклогексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, метоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фтор, хлор или оксогруппу,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-4алкил, С _1-2алкоксиС_1-2алкил, С_1-2алкиламиноС _1-2алкил, С_1-2алкилтиоС_1-2алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-2алкоксигруппу, феноксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридинил и пиримидинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой метил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R _f означает метил, фенил, толилсульфонил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу, и

R₁ и R₆ в соединении формулы (Iа) или формулы (Ib) образуют бициклическое кольцо

где W означает -S(O)_n-, -О-С(О)- или -N-C(O)-, n означает 0, 1 или 2 и где каждое кольцо необязательно независимо замещено одним или двумя радикалами R₇.

Другими предпочтительными соединениями среди описанных непосредственно выше являются согласно следующему варианту осуществления изобретения новые соединения формул (Iа) и (Ib), в которых

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

R ₁ означает изопропил, бензилоксигруппу, циклогексил, фенил, 4-(ацетиламино)фенил, 4-(метансульфониламино)фенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлортиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу,

R₃ означает этил, н-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _c представляет собой метил, циклогексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, метоксигруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фтор или хлор,

R₅ означает связь, карбонил, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, фтор, оксогруппу или карбоксигруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R _e представляет собой метил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толилсульфонил)индолил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, фенилом или бензилом, или

R_e представляет собой гидроксигруппу, фтор, хлор, оксогруппу, диметиламиногруппу или трифторметил, и n означает 2.

Следующими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формул (Iа) и (Ib), в которых

R₁ и R₆ остаются ациклическими,

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидропиранил, оксетанил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает связь, С_1-5алкил, С_1-5алкоксигруппу, С _3-6циклоалкил, арилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой связь, C_1-3алкил, циклопропил, циклогексил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, С_1-3алкоксигруппу, С_1-3алканоил, С_1-3алканоилоксигруппу, арилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, ароилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой С_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, С_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, арилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен C_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R _a представляет собой С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, арилоксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, арилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, ариламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, арилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _b, где

R_b означает метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, метоксигруппу, этоксигруппу, н-пропоксигруппу, изопропоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид,

R₂ означает водород,

R₃ означает связь, С_1-3алкил, С_2-4алкилен, С_5-6 циклоалкил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c , где

R_c представляет собой С_1-3алкил, С_5-6циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, С_1-3 алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, С_1-2 алканоил, бензоил, С_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, C_1-2алканоилоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом или арилом, или

R_c представляет собой С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3 алкилом или арилом, или

R_c представляет собой С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, арилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-3алкилом или фенилом, или R_c представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или цианогруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, циклогексил, фенил, бензил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, бензоил, фтор, хлор, оксогруппу или цианогруппу,

R ₄ означает водород,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-5алкил, С_1-5алкоксиС _1-5алкил, С_1-5алкиламиноС_1-5 алкил, С_1-5алкилтиоС_1-5алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-5 алкоксигруппу, феноксигруппу, С_3-6циклоалкил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, C_1-3алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-3алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-3 алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-3алканоиламиногруппу, ароиламиногруппу, C_1-3 алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензофуранилом, бензотиенилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, C_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, C_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолил, или

R₅ означает галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где R_e представляет собой C_1-3алкил, С _1-3алкоксигруппу, С_3-7циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-3алканоил, ароил, C_1-3алканоилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, C_1-3алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-3алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой C_1-3алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, C_1-3алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-3 алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой С_1-3алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-3алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-3алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-3алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен C_1-3алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R_e представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид,

R₆ означает гидроксигруппу, нитрил или насыщенную или ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную С_1-5 углеродную цепь, которая необязательно частично или полностью галогенирована, при этом один или более С-атомов необязательно заменены на О, NH или S(O)₂, а указанная цепь необязательно независимо замещена 1-2 оксогруппами, группой -NH₂ либо одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей С_1-4алкил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тиопиранил, фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолинил, изохинолинил, хиназолинил, бензоксазолил и хиноксалинил, и

Х означает О.

Предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формул (Iа) и (Ib), в которых

R₁ означает связь, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, феноксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой связь, метил, этил, циклопропил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R _a представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой фтор, хлор, бром, йод, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_b, где

R_b означает метил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, С_1-3 алкил, С_2-4алкилен, С_5-6циклоалкил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, С_5-6циклоалкил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, тиенил, оксазолил, тиазолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензтиазолил, метоксигруппу, этоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или арилом, или

R_c представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или арилом, или

R_c представляет собой феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R _c представляет собой фтор, хлор или оксогруппу, при этом R_c дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_d, где

R_d означает метил, циклопропил, фенил, метоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-4алкил, С_1-4алкоксиС_1-4 алкил, С_1-4алкиламиноС_1-4алкил, С _1-4алкилтиоС_1-4алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-4алкоксигруппу, феноксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, бензил, инданил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил и бензтиазолил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, С _1-2алканоил, бензоил, нафтоил, С_1-2алканоилоксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-2алкоксикарбонил, бензилоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R₅ означает С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, С_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом, пиримидинилом, бензимидазолилом или бензтиазолилом, или

R₅ означает С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R ₅ означает фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _e, где

R_e представляет собой С _1-3алкил, С_1-2алкоксигруппу, С_3-6 циклоалкил, фенил, нафтил, инданил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, тетрагидропиранил, индолил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, С_1-2алканоил, ароил, С_1-2алканоилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, С_1-2алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С_1-2алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой С_1-2алканоиламиногруппу, бензоиламиногруппу, C_1-2алкилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен С_1-2 алкилом, фенилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой С_1-2алкоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, С_1-2алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен С _1-2алкилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, пиперазинилом, оксазолилом, тиазолилом, имидазолилом, пиридинилом или пиримидинилом, или

R_e представляет собой фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R_f означает метил, фенил, толилсульфонил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, и

R₆ означает нитрил или насыщенную или ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную С_1-5углеродную цепь, которая необязательно частично или полностью галогенирована, при этом один или более С-атомов необязательно заменены на О, NH или S(O) ₂, а указанная цепь необязательно независимо замещена оксогруппой, группой -NH₂, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом, пиперазинилом, пиридинилом, пиримидинилом или пиразинилом.

Другими предпочтительными соединениями среди описанных непосредственно выше являются в соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения новые соединения формулы (Iа) или формулы (Ib), в которых

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил, азепан-3-ил, азепан-4-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R ₅,

R₁ означает связь, метил, этил, изопропил, метоксигруппу, циклопропил, циклогексил, феноксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиразинил или аминогруппу, при этом

R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой метил, фенил, тиенил, метоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой ацетиламиногруппу, метилтиогруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_a представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, циклогексил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, н-пропил, изопропил, циклогексил, циклопентил, инданил, бицикло[2.2.1]гептанил, бицикло[2.2.2]октанил, бицикло[4.1.0]гептанил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, метоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фтор, хлор или оксогруппу,

при этом конфигурация у стереоцентра, определяемого заместителями R₂ и R₃, когда они имеют различные значения, и атомом углерода, к которому они присоединены, представляет собой L-конфигурацию,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-4алкил, С_1-2алкоксиС_1-2 алкил, С_1-2алкиламиноС_1-2алкил, С _1-2алкилтиоС_1-2алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-2алкоксигруппу, феноксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридинил и пиримидинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R ₅ означает ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R_e представляет собой метил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R _f означает метил, фенил, толилсульфонил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу, и

R₆ означает нитрил либо насыщенную или ненасыщенную разветвленную либо неразветвленную С_1-5углеродную цепь, которая необязательно частично или полностью галогенирована, при этом один или более С-атомов необязательно заменены на О, NH или S(O) ₂, а указанная цепь необязательно независимо замещена оксогруппой, группой -NН₂, морфолинилом или пиперазинилом.

Следующими предпочтительными соединениями из числа описанных непосредственно выше являются согласно еще одному варианту осуществления изобретения новые соединения формул (Iа) и (Ib), в которых

Het означает пиперидин-4-ил, пиперидин-3-ил, пирролидин-3-ил, азетидин-3-ил или тетрагидропиран-4-ил, при этом каждое из указанных колец замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает изопропил, бензилоксигруппу, циклогексил, фенил, 4-(ацетиламино)фенил, 4-(метансульфониламино)фенил, 4-метоксифенил, 3-феноксифенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2-фторфенил, 2-фтор-4-хлорфенил, нафтил, тиенилметил, пиперидинил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, 5-хлортиенил, пиридин-4-ил, пиразинил, метиламиногруппу, этиламиногруппу, диметиламиногруппу или диэтиламиногруппу,

R₃ означает этил, н-пропил, пропенил, бутенил, изобутенил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _c представляет собой метил, циклогексил, циклопентил, инданил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, метоксигруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фтор или хлор,

R₅ означает связь, карбонил, метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, фтор, оксогруппу или карбоксигруппу, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R _e представляет собой метил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, тиенил, 5-метилтиенил, метоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, пиперидинил, пиридинил, индолил, 1-(толилсульфонил)индолил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, фенилом или бензилом, или

R_e представляет собой гидроксигруппу, фтор, хлор, оксогруппу, диметиламиногруппу или трифторметил, и

R₆ означает ацетил, С_1-3алкиламинокарбонил или С_1-3алкоксикарбонил.

Другими предпочтительными соединениями среди описанных непосредственно выше являются в соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения новые соединения формул (Iа) и (Ib), в которых

Het означает пиперидин-4-ил или пирролидин-3-ил,

R₁ означает морфолин-4-ил, n-фторфенил или n-метоксифенил,

R₅ означает метил, пропил, н-пентил или циклогексил и

R ₆ означает ацетил, этиламинокарбонил или этоксикарбонил.

Активность конкретных соединений, представленных в настоящем описании, в отношении катепсина К можно определять без проведения сложных экспериментов, руководствуясь существующими в данной области методами, настоящим описанием и прежде всего рекомендациями по проведению соответствующих опытов, представленными в разделе "Оценка биологических свойств".

Дополнительным объектом настоящего изобретения являются представленные ниже соединения формул (Iа) и (Ib), обладающие активностью в отношении катепсина К.

Таким образом, в изобретении в соответствии с наиболее общим вариантом его осуществления предлагаются также соединения приведенных выше формул (Iа) и (Ib), в которых

Het означает пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, азепанил, оксепанил, тетрагидропиранил, оксетанил или тетрагидротиопиранил, при этом каждое из указанных колец необязательно замещено одним или более радикалами R₅,

R₁ означает связь, С_1-4алкил, С_1-4алкоксигруппу, циклопропил, циклогексил, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом

R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, циклогексил, фенил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, тиенил, имидазолил, метоксигруппу, этоксигруппу, ацетил, ацетоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, феноксикарбонил, нафтилоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, этилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом, фенилом, нафтилом,пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R _a представляет собой метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, С_1-2алкилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, нафтилкарбамоилоксигруппу, С_1-2 алкилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, нафтилсульфониламиногруппу, С_1-2алкиламиносульфонил, фениламиносульфонил, нафтиламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом, фенилом, нафтилом, пирролидинилом, пиперидинилом, морфолинилом, тиоморфолинилом или пиперазинилом, или

R_a представляет собой галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, карбоксамид, амидиногруппу или гуанидиногруппу, при этом R_a дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R _b, где

R_b означает метил, этил, циклопропил, циклогексил, фенил, метоксигруппу, этоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор, бром, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид,

R₂ означает водород или метил,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, пропенил, изобутенил, циклогексил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, циклогексил, циклопентил, фенил, нафтил, бицикло[3.1.0]гексанил, бицикло[1.1.1]пентанил, кубанил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиримидинил, метоксигруппу, этоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, феноксикарбонил, ацетоксигруппу, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_c представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом или фенилом, или

R_c представляет собой метоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_c представляет собой хлор, фтор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или цианогруппу,

при этом R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил и тетрагидротиофенил,

R₄ означает водород,

R₅ означает связь, водород, карбонил, С_1-5 алкил, С_1-5алкоксиС_1-5алкил, С _1-5алкиламиноС_1-5алкил, С_1-5алкилтиоС _1-5алкил, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, С_1-5алкоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, гетероциклил, выбранный из группы, включающей пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тетрагидропиранил, пиридинил и пиримидинил, гетероциклилоксигруппу, в которой гетероциклильный фрагмент выбран из группы, указанной выше в этом абзаце, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензоилоксигруппу, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, фенилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ означает метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, фенилсульфониламиногруппу, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R₅ фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R₅ дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_e, где

R _e представляет собой метил, этил, метоксигруппу, этоксигруппу, циклопропил, циклопентил, циклогексил, фенил, нафтил, инданил, пиперидинил, морфолинил, индолил, тиенил, пиридинил, метоксигруппу, этоксигруппу, ацетил, бензоил, ацетилоксигруппу, феноксигруппу, бензилоксигруппу, метоксикарбонил, этоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, фенилтиогруппу либо метилтиогруппу, где атом серы может быть окислен до сульфоксида или сульфона, уреидогруппу, в которой любой атом азота может быть независимо замещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой метоксикарбониламиногруппу, этоксикарбониламиногруппу, феноксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, фенилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, этилом или фенилом, или

R_e представляет собой фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид, при этом R_e дополнительно необязательно может быть замещен одним или более радикалами R_f, где

R _f означает метил, фенил, толилсульфонил, феноксигруппу, бензилоксигруппу, фтор, хлор или оксогруппу.

Предпочтительными ингибиторами катепсина К из числа описанных непосредственно выше являются соединения, в которых

R₁ означает связь, метил, этил, н-пропил, изопропил, метоксигруппу, этоксигруппу, бензилоксигруппу, циклопропил, циклогексил, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом

R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R _a представляет собой метил, циклопропил, фенил, галоген, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, пропенил, изобутенил, бензил или нафтилметил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R _c представляет собой метил, этил, циклогексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, карбамоил, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом или фенилом, или

R_c представляет собой ацетиламиногруппу, бензоиламиногруппу, метилтиогруппу, метоксикарбониламиногруппу, метилкарбамоилоксигруппу, метилсульфониламиногруппу, метиламиносульфонил, аминогруппу, где атом азота может быть независимо моно- либо дизамещен метилом, или

R_c представляет собой фтор или оксогруппу,

при этом R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, пирролидинил и пиперидинил, и

R ₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, фенетил, фенпропил, 2,2-диметилпропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклопропилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-метилбензил, 2,6-диметилбензил, 2,5-диметилбензил, 2,4-диметилбензил, 2,3-диметилбензил, 3,4-диметилбензил, 3,5-диметилбензил, 2,4,6-триметилбензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил,4-метоксибензил, 2-феноксибензил, 3-феноксибензил, 4-феноксибензил, 2-бензилоксибензил, 3-бензилоксибензил, 4-бензилоксибензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 4-фторбензил, 2,6-дифторбензил, 2,5-дифторбензил, 2,4-дифторбензил, 2,3-дифторбензил, 3,4-дифторбензил, 3,5-дифторбензил, 2,4,6-трифторбензил, 2-трифторметилбензил, 3-трифторметилбензил, 4-трифторметилбензил, нафтилметил, инданилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, 5-метилтиенилметил, пиперидинил, пиперидинилкарбонил, пиридинилкарбонил, тетрагидропиранил, пиримидинил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, бензилкарбамоил, метилсульфониламиногруппу, фенилсульфониламиногруппу, метиламиногруппу, диметиламиногруппу, фтор, оксогруппу или карбоксигруппу.

Более предпочтительными ингибиторами катепсина К из числа описанных непосредственно выше являются соединения, в которых

R₁ означает метоксигруппу, бензилоксигруппу, циклогексил, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил, бензил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, фуранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или аминогруппу, при этом R₁ необязательно замещен одним или более радикалами R_a, где

R_a представляет собой метил, фенил, фтор, хлор, гидроксигруппу, оксогруппу, карбоксигруппу или карбоксамид,

R₃ означает связь, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, н-пентил, пропенил, изобутенил или бензил, при этом R₃ необязательно замещен одним или более радикалами R_c, где

R_c представляет собой метил, этил, циклогексил, циклопентил, фенил, фуранил, тетрагидропиранил, тиенил, оксазолил, тиазолил, метоксигруппу, феноксигруппу, ацетил, бензоил, метоксикарбонил, ацетиламиногруппу, метилтиогруппу, метилсульфониламиногруппу или фтор,

при этом R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил, циклогептил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил и тетрагидрофуранил, и

R₅ означает метил, этил, н-пропил, н-бутил, фенетил, фенпропил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклопропил, циклогексил, циклопропилметил, циклогексилметил, фенил, бензил, 2-метоксибензил, 3-метоксибензил, 4-метоксибензил, 4-фторбензил, 3,5-дифторбензил, 4-трифторметилбензил, нафтилметил, пиридинилметил, индолилметил, тиенилметил, ацетил, бензоил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, mpem-бутоксикарбонил, фенилкарбамоил, фенилсульфониламиногруппу или фтор.

Наиболее предпочтительными ингибиторами катепсина К из числа описанных непосредственно выше являются соединения, в которых

Het означает пирролидинил, пиперидинил или тетрагидропиранил,

R₁ означает бензилоксигруппу, феноксигруппу, нафтилоксигруппу, фенил, нафтил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, пиридинил, индолил, хинолинил, бензофуранил, бензтиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил или фениламиногруппу,

R₃ означает н-пропил, изобутил, пропенил, изобутенил или 2,2-диметилпропил,

при этом R₂ и R₃ вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, необязательно образуют кольцо, выбранное из группы, включающей циклопентил, циклогексил и циклогептил, и

R₅ означает метил, этил, н-пропил, фенетил, трет-бутил, изопропил, изобутил, циклогексил, циклогексилметил, бензил, 4-фторбензил, нафтилметил, ацетил, бензоил или бензилоксикарбонил.

Ниже представлены репрезентативные соединения по изобретению, которые обладают требуемой ингибирующей активностью в отношении катепсина S, что было выявлено в опытах на клетках, проводившихся в соответствии с методом, описанным в работе Riese R.J. и др., Immunity 4: 357-366 (1996), включенной в настоящее описание в качестве ссылки:

‘2-[(ацетилиминофенилметил)амино]-N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамид,

этиловый эфир ‘({1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

‘2-(N-цианобензимидоиламино)-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

‘N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминофенилметил)амино]пропионамид,

‘N-[4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1 Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

‘N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)пpoпиoнaмид,

N-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)пpoпиoнaмид,

N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)пpoпиoнaмид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид ‘2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)-4,4-димeтилпeнтaнoвoй кислоты

и их фармацевтически приемлемые производные.

В соответствии со следующим вариантом осуществления изобретения в нем предлагаются также следующие конкретные соединения, которые в опытах на клетках проявляют потенциальное ингибирующее действие в отношении катепсина S в концентрациях 50 нМ или менее:

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутилимино]морфолин-4-илметил}карбаминовой кислоты,

N-(4-цианометилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(3-оксо-3Н-изоиндол-1-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(3-оксо-3Н-изоиндол-1-иламино)пентановой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пропионамид,

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино] пиперидин-1-илметил}карбаминовой кислоты,

‘2-[(ацетилиминофенилметил)амино]-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

этиловый эфир ‘{[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]морфолин-4-илметилен} карбаминовой кислоты,

‘2-[(ацетилиминофенилметил)амино]-N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамид,

этиловый эфир ‘({1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

‘N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминофенилметил)амино]пропионамид,

‘N-[4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1 Н- ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)пpoпиoнaмид,

‘N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

N-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид и

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид ‘2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)-4,4-димeтилпeнтaнoвoй кислоты.

Любые соединения по изобретению, которые содержат один или более асимметричных атомов углерода, могут существовать в виде рацематов и рацемических смесей, отдельных энантиомеров, дистереомерных смесей и индивидуальных диастереомеров. Все подобные изомерные формы этих соединений включены в объем настоящего изобретения. Каждый стереогенный атом углерода может находиться в R- или S-конфигурации, если не указано иное, либо в сочетании таких конфигураций.

Некоторые из соединений формул (I), (II), (Iа) и (Ib) могут существовать более чем в одной таутомерной форме. Все такие таутомеры включены в объем настоящего изобретения.

Для специалиста в данной области техники очевидно, что все предлагаемые в изобретении соединения являются химически стабильными.

В объем изобретения включены также фармацевтически приемлемые производные соединений формул (I), (II), (Iа) и (Ib). Понятие "фармацевтически приемлемое производное" относится к любой фармацевтически приемлемой кислоте, соли или эфиру соединения по изобретению либо любому иному соединению, которое при его введении пациенту способно превращаться (непосредственно или опосредованно) в соединение по изобретению, в его фармакологически активный метаболит или фармакологически активный остаток.

Кроме того, к соединениям по изобретению относятся также пролекарства соединений формул (I), (II), (Iа) и (Ib). Пролекарства представляют собой такие соединения, модификация которых в результате простого превращения приводит к образованию соединений по изобретению. К подобным простым химическим превращениям относятся гидролиз, окисление и восстановление, которые могут происходить под действием ферментов, в результате метаболизма или иным путем. Так, в частности, пролекарство по изобретению при его введении пациенту может превращаться в соединение формулы (I), (II), (Iа) и (Ib), проявляя тем самым целевое фармакологическое действие.

Ниже представлено более подробное описание изобретения с целью более полного раскрытия его сущности. Используемые в последующем описании сокращения имеют следующие значения:

ВОС или трет-ВОС трет-бутоксикарбонил,

трет-Bu трет-бутил,

ДМФ диметилформамид,

EtOAc этилацетат,

ТГФ тетрагидрофуран,

Аr аргон,

ЭДК гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и

ГОБТ 1-гидроксибензотриазол.

Кроме того, каждый из используемых в описании терминов индивидуально либо в сочетании с другими терминами имеет указанные ниже значения (за исключением случаев, для которых конкретно указаны иные значения).

Термин "алкил" относится к насыщенному алифатическому радикалу, содержащему от одного до десяти атомов углерода, либо к моно- или полиненасыщенному алифатическому углеводородному радикалу, содержащему от двух до двенадцати атомов углерода. Такой моно- или полиненасыщенный алифатический углеводородный радикал содержит по меньшей мере одну двойную или тройную связь соответственно. Термин "алкил" относится как к разветвленным, так и неразветвленным алкильным группам. В качестве примера "алкила" можно назвать алкильные группы, которые представляют собой алкильные группы с прямой цепью, содержащие от одного до восьми атомов углерода, и алкильные группы с разветвленной цепью, содержащие от трех до восьми атомов углерода. Другими примерами служат (низш.) алкильные группы, которые представляют собой алкильные группы с прямой цепью, содержащие от одного до шести атомов углерода, и алкильные группы с разветвленной цепью, содержащие от трех до шести атомов углерода. Следует отметить, что любой сложно-составной термин, в котором в качестве его части присутствует приставка "алк-" или "алкил-", относится к аналогам "алкила", определение которого приведено выше. Так, например, такие термины, как "алкокси", "алкилтио", относятся к алкильным группам, которые связаны со второй группой атомом кислорода или серы соответственно. Термин "алканоил" относится к алкильной группе, связанной с карбонильной группой (С=O). Очевидно, что каждый из представленных в настоящем описании алкилов или алкильных аналогов является необязательно частично или полностью галогенированным.

Термин "циклоалкил" относится к циклическому аналогу алкильной группы, как она определена выше. Примерами циклоалкильных групп служат насыщенные или ненасыщенные неароматические циклоалкильные группы, содержащие от трех до восьми атомов углерода, а другими примерами являются циклоалкильные группы, имеющие от трех до шести атомов углерода. Очевидно, что каждый из представленных в настоящем описании циклоалкилов является необязательно частично или полностью галогенированным.

Термин "арил" относится к фенилу и нафтилу.

Термин "гало" относится к галогеновому радикалу, выбранному из фтора, хлора, брома и йода. Репрезентативными галогруппами являются согласно изобретению фтор, хлор и бром.

Термин "гетероарил" относится к стабильному 5-8-членному (но предпочтительно 5- или 6-членному) моноциклическому или 7-12-членному полициклическому, предпочтительно бициклическому, ароматическому гетероциклическому радикалу. Каждый такой гетероцикл состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероцикл может быть присоединен через любой атом кольца, что обеспечивает образование стабильной структуры. Примерами "гетероарила" являются такие радикалы, как фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил, бензофуранил, бензотиенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, пуринил, хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил.

Термин "гетероцикл" относится к стабильному 4-8-членному (но предпочтительно 5- или 6-членному) моноциклическому или 7-12-членному полициклическому, предпочтительно бициклическому, гетероциклическому радикалу, который может быть насыщенным или ненасыщенным и является неароматическим. Каждый такой гетероцикл состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероцикл может быть присоединен через любой атом кольца, что обеспечивает образование стабильной структуры. Примерами "гетероцикла" являются такие радикалы, как пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, тиопиранил, пиперазинил, индолинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидин-2-иламин, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид и имидазолидинил-2,4-дион.

"Гетероцикл", "гетероарил" или "арил", когда они связаны с каким-либо другим фрагментом или остатком, имеют, если не указано иное, те же значения, что и приведенные выше. Так, например, "ароил" относится к фенилу или нафтилу, связанному с карбонильной группой (С=O).

Под "арилом" или "гетероарилом" в каждом случае, если не указано иное, понимается и их частично или полностью гидрированное производное. Так, например, хинолинил может представлять собой декагидрохинолинил и тетрагидрохинолинил, нафтил может представлять собой его гидрированное производное, такое как тетрагидронафтил. Специалистам в данной области известны и другие частично или полностью гидрированные производные арильных и гетероарильных соединений, представленных в настоящем описании.

Под гетероциклом, относящимся к остатку "Het", следует понимать стабильный неароматический спирогетероциклический, 4-8-членный (но предпочтительно 5- или 6-членный) моноциклический или 7-12-членный полициклический, предпочтительно бициклический, гетероциклический радикал, который может быть насыщенным или ненасыщенным, либо соединенную мостиковой связью С₆-С₁₀бициклогруппу, в которой один или более атомов углерода необязательно заменены на гетероатом. Каждый такой гетероцикл состоит из атомов углерода и 1-4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероцикл может быть присоединен через любой атом кольца, что обеспечивает образование стабильной структуры. Примерами остатка "Het" являются следующие гетероциклы: азепанил, пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, оксепанил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, оксетанил, азоканил, оксоканил, 1,3-диазоканил, 1,4-диазоканил, 1,5-диазоканил, 1,3-диоксоканил, 1,4-диоксоканил, 1,5-диоксоканил, 1,3-оксазоканил, 1,4-оксазоканил, 1,5-оксазоканил, 1,3-диазепанил, 1,4-диазепанил, 1,3-диоксепанил, 1,4-диоксепанил, 1,3-оксазепанил, 1,4-оксазепанил, 1,2-тиазоканил-1,1-диоксид, 1,2,8-тиадиазоканил-1,1-диоксид, 1,2-тиазепанил-1,1-диоксид, 1,2,7-тиадиазепанил-1,1-диоксид, тетрагидротиофенил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, пиперазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидинил, пиразолидинил, дигидрооксазолил, дигидротиазолил, дигидроимидазолил, изоксазолинил, оксазолидинил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид, имидазолидинил-2,4-дион, имидазолидинил, морфолинил, диоксанил, тетрагидропиридинил, тиоморфолинил, тиазолидинил, дигидропиранил, дитианил, декагидрохинолинил, декагидроизохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолинил, индолинил, октагидрохинолизинил, дигидроиндолизинил, октагидроиндолизинил, октагидроиндолил, декагидрохиназолинил, декагидрохиноксалинил, 1,2,3,4-тетрагидрохиназолинил или 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалинил, азабицикло [3.2.1] октан, азабицикло[2.2.1]гептан, азабицикло[2.2.2]октан, азабицикло[3.2.2]нонан, азабицикло[2.1.1]гексан, азабицикло[3.1.1]гептан, азабицикло[3.3.2]декан и 2-окса- или 2-тиа-5-азабицикло[2.2.1]гептан, при этом каждое гетероциклическое кольцо замещено одним или более радикалами R₅. Значения заместителя R₅ приведены выше.

В контексте настоящего описания понятия "азот" и "сера" включают любые окисленные формы азота и серы, а также кватернизованную форму азотистого основания.

Ниже изобретение поясняется на конкретных примерах его осуществления. Эти примеры иллюстрируют предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения и не ограничивают его объем.

Для специалиста в данной области очевидно, что в рассмотренных ниже иллюстративных примерах можно использовать и иные конкретные реагенты или условия, необходимые для получения тех или иных индивидуальных соединений. Исходные материалы, используемые в описанных ниже реакциях, проиллюстрированных соответствующими схемами, являются либо коммерчески доступными продуктами, либо могут быть легко получены специалистами из коммерчески доступных продуктов.

ОБЩИЕ МЕТОДЫ СИНТЕЗА

Настоящее изобретение относится также к способу получения предлагаемых в нем новых соединений. Предлагаемые в изобретении соединения можно получать описанными ниже методами. В этих методах синтеза используются стандартные реакции пептидного сочетания, введения и удаления защитных групп (см., например, М. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, изд-во Springer-Verlag, 1984), которые в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылки.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛ (I) И (II)

Предлагаемые в изобретении соединения, отвечающие формулам (I) и (II), можно получать по методу А, проиллюстрированному на схеме I.

Схема I (метод А)

Согласно методу А соответствующим образом защищенную аминокислоту, несущую "Het", подвергают взаимодействию с аммиаком в стандартных условиях реакции сочетания. В качестве примера пригодной защитной группы можно назвать трет-бутоксикарбонил (BOC). Под стандартными условиями сочетания понимается, например, объединение исходного продукта в присутствии агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ЭДК), с 1-гидроксибензотриазолом (ГОБТ) в приемлемом растворителе, таком как ДМФ или метиленхлорид. При этом можно добавлять основание, такое как N-метилморфолин. После этого удаляют защитную группу с получением амида аминокислоты III. Затем эфир аминокислоты (IV), несущий R₂, R₃ и необязательно R ₄, значение которого отлично от Н, подвергают взаимодействию с активированной кислотой [R₁C(O)L], такой как хлорангидрид кислоты (L означает Сl), в присутствии приемлемого основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, с получением соединения V. В другом варианте можно использовать карбоновую кислоту [R ₁C(O)L, L означает ОН] и проводить активацию, используя стандартные условия пептидного сочетания, например ЭДК и ГОБТ, как это описано выше. Если в соединении V R₄ представляет собой Н, то это соединение V необязательно можно подвергать взаимодействию с алкилгалогенидом в присутствии приемлемого основания, такого как гидрид натрия, в пригодном для этой цели растворителе, таком как ДМФ или ТГФ, с получением соединения V, в котором R₄ означает алкил. После превращения в карбоновую кислоту получают соединение VI. В результате стандартного пептидного сочетания соединений III и VI с последующей дегидратацией амида получают целевой нитрил I или II. В качестве примера приемлемых условий дегидратации можно назвать использование хлорангидрида циануровой кислоты в ДМФ.

В одном из вариантов (метод Б), проиллюстрированном на схеме II, аминокислоту, несущую "Het", подвергают сочетанию с аминозащищенной аминокислотой, несущей R₂ и R₃. Пригодная для этой цели защитная группа и условия сочетания описаны выше. После удаления защитной группы проводят последующее взаимодействие с R₁C(O)L (как это описано для метода А). В результате превращения амида в нитрил по описанной выше методике получают соединение I или II.

Схема II (метод Б)

Предлагаемые в изобретении соединения, отвечающие формулам (I) и (II), можно также получать по методу В, проиллюстрированному на схеме III.

Схема III (метод В)

В этом варианте (метод В) аминонитрил, несущий "Het", подвергают сочетанию с аминозащищенной аминокислотой, несущей R₂ и R₃. Пригодная для этой цели защитная группа и условия сочетания описаны выше. После удаления защитной группы проводят последующее взаимодействие с R₁C(O)L, как это описано выше, с получением нитрила (I/II).

Предлагаемые в изобретении соединения, отвечающие формулам (I) и (II), можно также получать в соответствии с приведенной ниже схемой IV (метод Г).

Схема IV (метод Г)

В соответствии с другим вариантом (метод Г), проиллюстрированным на схеме IV, эфир аминокислоты (IV), несущий R₂, R ₃ и необязательно R₄, значание которого отлично Н, подвергают взаимодействию с R₁C(O)L, как это описано выше для метода А. После превращения в карбоновую кислоту получают соединение VI. В результате стандратного пептидного сочетания аминонитрила, несущего "Het", с соединением VI получают целевой нитрил (I/II).

Промежуточный аминонитрил, используемый в вышеописанных методах В и Г, можно получать в соответствии со схемой V.

Схема V

В этом методе кетон, несущий "Het", подвергают взаимодействию с первичным амином или солью аммония, такой как хлорид аммония, и цианидной солью, такой как цианид калия или цианид натрия, в приемлемом растворителе, таком как вода или раствор аммиака в метаноле, при температуре от примерно комнатной до температуры перегонки.

В каждом из вышеописанных методов необходимые исходные соединения являются либо коммерчески доступными продуктами, либо легко могут быть получены специалистом в данной области по известным из литературы методам, описанным, например, у Leung M.-K., Lai J.-L., Lau K.-H., Yu, H.-H., Hsiao J.-J., J. Org. Chem. 61: 4175-4179 (1996); у Мее J.D., J. Org. Chem. 40: 2135-2136 (1975); у Micovic I.V., Roglic G.M., Ivanovic M.D., Dosen-Micovic L., Kiricojevic V.D., Popovic J.B., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2041-2050 (1996); у Tornus I., Schaumann E., Tetrahedron 52, 725-732 (1996); Jadhav Р.К., Woerner F.J., Tetrahedron Letters 36: 6383-6386 (1995); у Kochhar K.S. и др., Tetrahedron Letters 25: 1871-1874 (1984); у Fordon K.J., Crane C.G., Burrows C.J., Tetrahedron Letters 35: 6215-6216 (1994). Все указанные литературные источники в полном объеме включены в настоящее описание в качестве ссылок.

ПОЛУЧЕНИЕ СОЕДИНЕНИЙ ФОРМУЛ (Iа) И (Ib)

Изобретение относится также к способу получения предлагаемых в нем новых соединений формул (Iа) и (Ib). Эти соединения по изобретению можно получать по описанным ниже методам.

Ключевым промежуточным соединением при получении соединений формул (Iа) и (Ib) является промежуточный дипептиднитрил (VII):

Синтез промежуточных продуктов формулы (VII) описан в заявке на патент США 60/153738 и проиллюстрирован ниже на схемах VI и VII.

Схема VI

Как показано на схеме VI, аминокислоту, несущую приемлемую защитную группу R’ (VIII), подвергают взаимодействию с аминонитрилом (IX) в пригодных условиях сочетания. В качестве примера пригодной защитной группы можно назвать трет-бутоксикарбонил (ВОС). Под стандартными условиями сочетания понимается, например, объединение исходного продукта в присутствии агента сочетания, такого как 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ЭДК), с 1-гидроксибензотриазолом (ГОБТ) в приемлемом растворителе, таком как ДМФ или метиленхлорид. При этом можно добавлять основание, такое как N-метилморфолин. После этого удаляют защитную группу с получением нитрила аминокислоты VII.

Промежуточный аминонитрил (IX), используемый в методе, проиллюстрированном на вышеприведенной схеме VI, можно получать в соответствии со схемой VII.

Схема VII

В этом методе кетон, несущий "Het" (XI), подвергают взаимодействию с первичным амином или солью аммония, такой как хлорид аммония, и цианидной солью, такой как цианид калия или цианид натрия, в пригодном растворителе, таком как вода или раствор аммиака в метаноле, при температуре от примерно комнатной до температуры перегонки.

Соединения формулы (Ia/Ib) можно получать в соответствии с методами Д-З, как это проиллюстрировано на схемах VIII-IX.

Схема VII (метод Д)

Согласно методу Д промежуточный дипептиднитрил (VII) или его основную соль подвергают взаимодействию с соединением (XII) в присутствии приемлемого агента сочетания с получением целевого продукта (Ia/Ib). Пригодные для проведения этой реакции условия известны специалистам в данной области, а в качестве некоторых примеров приемлемых агентов сочетания можно назвать йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (Yong Y.F. и др., J. Org. Chem. 62: 1540 (1997)), фосген либо трифосген (Barton D.H. и др., J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 2085 (1982)), алкилгалогениды (Brand E. и Brand F.C., Org. Synth., 3: 440 (1955)), карбодиимиды (Poss M.A. и др., Tetrahedron Lett., 40: 5933 (1992)) и соли ртути (Su W., Synthetic Comm., 26: 407 (1996); Wiggall K.J. и Richardson S.K.J., Heterocyclic Chem. 32: 867 (1995)).

Соединения формул (Ia) и (Ib) можно также получать по методу Б, как это проиллюстрировано на схеме IV, где R представляет собой алкильную или арильную группу.

Схема VIII (метод E)

Согласно методу Е промежуточный дипептиднитрил (VII) или его основную соль подвергают взаимодействию с соединением XII с добавлением или без добавления основания, такого как триэтиламин, с получением целевого продукта (Ia/Ib). Пригодные для проведения этой реакции условия известны специалистам в данной области, а примеры подобных добавляемых аминов можно найти в химической литературе, в частности у Haake М. и Schummelfeder В., Synthesis 9: 753 (1991); у Dauwe С. и Buddrus J., Synthesis 2: 171 (1995); у Ried W. и Piechaczek D., Justus Liebigs Ann. Chem. 97: 696 (1966) и у Dean W.D. и Papadopoulos E.P., J. Heterocyclic Chem. 19: 1117 (1982).

Промежуточное соединение XII является либо коммерчески доступным продуктом, либо может быть синтезировано по известным специалистам в данной области методам и описано в литературе, например у Francesconi I. и др., J. Med. Chem. 42: 2260 (1999); у Kurzer F., Lawson A., Org. Synth., 645 (1963) и у Gutman A.D., патент US 3984410, 1976.

В соответствии с методом Ж, проиллюстрированным на схеме IX, вместо промежуточного соединения XII в аналогичной реакции можно использовать промежуточное соединение XIV, содержащее галоген или иную пригодную уходящую группу (X).

Схема IX (метод Ж)

Согласно методу Ж промежуточный дипептиднитрил (VII) или его основную соль подвергают взаимодействию с промежуточным соединением XIV с добавлением или без добавления основания, такого как триэтиламин, с получением целевого продукта (Ia/Ib). Методика проведения подобной реакции известна специалистам в данной области и описана в химической литературе (см., например, Dunn A.D., Org. Prep. Proceed. Int. 30: 709 (1998); Lindstroem S. и др., Heterocycles 38: 529 (1994); Katritzky A.R. и Saczewski F., Synthesis, 561 (1990); Hontz А.С. и Wagner B.C., Org. Synth. IV, 383 (1963); Stephen E. и Stephen 20 H.. J. Chem. Soc., 490 (1957)).

Соединения формулы (Ia/Ib), в которых R₁ представляет собой амин, можно получать также по методу З, проиллюстрированному на схеме X.

Схема Х (метод З)

Согласно методу З карбодиимидное (XV) производное соединения (VII) подвергают взаимодействию с амином (R₁) с получением целевого гуанидина (Ia/Ib). Превращение аминов в карбодиимиды известно в данной области и описано в литературе (см., например, Pri-Bar I. и Schwartz J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 347 (1997); Hirao Т. и Saegusa Т., J. Org. Chem. 40: 298 (1975)). Реакция карбодиимидов с аминовыми нуклеофилами также описана в литературе (см., например, Yoshiizumi К. и др., Chem. Pharm. Bull. 45: 2005 (1997); Thomas E.W. и др., J. Med. Chem. 32: 228 (1989); Lawson А. и Tinkler R.B., J. Chem. Soc. C.1429 (1971)).

Согласно одной из модификаций метода З в качестве исходного соединения можно использовать тиомочевину XVI (получаемую реакцией соответствующего амина с изотиоцианатом R₆N=С=S) и затем получать in situ соответствующий карбодиимид (XV) взаимодействием с пригодным для этой цели десульфуризирующим агентом, таким как HgCl ₂, в приемлемом растворителе, таком как ДМФ или ацетонитрил:

Соединения формулы (Ib), где R₁ представляет собой амин, можно получать в соответствии с общими рекомендациями, описанными у М. Haake и В. Schummfelder (Synthesis, 753 (1991)). Согласно этому методу (метод И, схема XI) промежуточное соединение XVII, несущее две приемлемые уходящие группы Z, такие как феноксигруппы, последовательно подвергают взаимодействию с аминами R₁ и R₆R₈NH в пригодном растворителе, таком как метанол или изопропанол, с получением целевого продукта. Реакцию с первым амином можно проводить примерно при комнатной температуре, а реакцию со вторым амином предпочтительно проводить с нагреванием при температуре перегонки растворителя. Если соединение XIII подвергают взаимодействию с бифункциональным промежуточным нуклеофилом XVIII, где Y представляет собой нуклеофильный гетероатом, такой как N, О или S, то можно получить продукт формулы (Ib), где R₁ и R₆ образуют гетероциклическое кольцо. Промежуточное соединение XVII можно получать взаимодействием соединения VII (R₄ означает Н) с дихлордифеноксиметаном, который в свою очередь можно получить нагреванием дифенилкарбоната с PCl₅ (R.L.Webb и C.S.Labow, J. Het. Chem., 1205 (1982)):

Схема XI (метод И)

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем.

Для специалиста в данной области очевидно, что в рассмотренных ниже иллюстративных примерах можно использовать и иные конкретные реагенты или условия, необходимые для получения тех или иных индивидуальных соединений. Исходные материалы, используемые в описанных ниже реакциях, являются либо коммерчески доступными продуктами, либо могут быть легко получены специалистами из коммерчески доступных продуктов.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА

Пример 1

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-циано-1-метилпиперидин

В 50 мл воды приготавливали раствор хлорида аммония (1,89 г, 35,37 ммоля) и цианида калия (2,30 г, 35,37 ммоля). Затем к этому раствору добавляли 1-метил-4-пиперидон (1,0 г, 8,84 ммоля) и перемешивали в течение 2 дней. Далее значение рН раствора с помощью твердого карбоната натрия устанавливали на 11 и реакционный раствор трижды экстрагировали EtOAc порциями по 100 мл. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением оранжевого масла (857 мг). ¹Н-ЯМР-анализ показал, что это масло представляло собой смесь целевого аминонитрила, цианогидрина и исходного кетона в соотношении 2:1:1. Эту сырую смесь использовали на последующей стадии без дополнительной очистки.

(б) Метиловый эфир N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина

Гидрохлорид метил-L--циклогексилаланина (1,45 г, 6,54 ммоля) растворяли в 20 мл ДМФ и добавляли 10 мл основания Хюнига, получая прозрачный бесцветный раствор. Далее добавляли 4-морфолинкарбонилхлорид (1,17 г, 7,85 ммоля) и полученную реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 6 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме, остаток растворяли в 200 мл СН₂Сl₂ и однократно промывали 100 мл EtOAc и дважды рассолом порциями по 100 мл. Органический слой сушили над Na₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением полутвердого вещества (1,86 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(в) N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланин

Метиловый эфир N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина (1,86 г, 6,23 ммоля) растворяли в 50 мл МеОН с добавлением 50 мл ТГФ и 50 мл воды. Далее к реакционному раствору добавляли моногидрат LiOH (2,61 г, 62,3 ммоля) и протекание реакции контролировали в течение 5 мин, а затем каждые 20 мин, используя 5%-ный МеОН в СН ₂Сl₂. Через 2 ч после полного израсходования исходного материала реакционную смесь промывали 150 мл диэтилового эфира, при этом органический слой отбрасывали. Значение рН водного слоя устанавливали на 1 с помощью концентрированой НСl и продукт дважды экстрагировали EtOAc порциями по 100 мл. Объединенные органические слои сушили над Na₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением белого твердого пенистого вещества (1,63 г).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): =8,90-7,90 (шир., 1 Н), 5,05-4,99 (m, 1 H), 4,55-4,39 (m, 1 H), 3,71-3.62 (m, 4 H), 3,50-3,36 (m, 4 H), 1,90-0,83 (m, 13 H).

(г) [1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланин (350 мг, 1,23 ммоля) растворяли в 15 мл ДМФ. Далее добавляли ЭДК (235 мг, 1,23 ммоля) и ГОБТ (166 мг, 1,23 ммоля) и полученную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 20 мин, при этом в течение указанного промежутка времени твердые вещества переходили в раствор. 4-амино-4-циано-1-метилпиперидин (310 мг смеси аминонитрил/цианогидрин/кетон в соотношении 2:1:1, что соответствует 1,1 ммоля аминонитрила) растворяли в 5 мл ДМФ, к этому раствору добавляли N-метилморфолин (497 мг, 4,92 ммоля) и полученный раствор добавляли к раствору активированного эфира. Полученную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в 200 мл EtOAc и последовательно промывали дважды насыщенным бикарбонатом натрия порциями по 200 мл и однократно рассолом порцией 100 мл. Органический слой сушили над безводным Nа₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением густого масла. Это масло очищали колоночной хроматографией на SiO₂, используя в качестве элюента от 100%-ного СН₂Сl₂ до 12%-ного МеОН в СН₂ Сl₂, с получением целевого продукта в виде белого порошка (225 мг).

¹Н-ЯМР (CDCl₃): =7,55 (s, 1 H), 5,13-5,08 (m, 1 H), 4,40-4,20 (m, 1 H), 3,77-3,62 (m, 4 H), 3,51-3,33 (m, 4 H), 2,88-2,55 (m, 2 H), 2,53-2,39 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,10-0,83 (m, 17 H).

По описанной выше методике можно синтезировать также следующие соединения:

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[2-(3-хлорфенил)-1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[2-(4-хлорфенил)-1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)пентил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-фенил-2,6-диоксопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-фенил-2,6-диоксопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2-оксопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2-оксопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метил-2-оксопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метил-2-оксопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(5-циано-1,1-диоксо-1 ⁶-[1,2]тиазинан-5-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(5-циано-1,1-диоксо-1 ⁶-[1,2]тиазинан-5-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(5-циано-2-метил-1,1-диоксо-1 ⁶-[1,2]тиазинан-5-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(5-циано-2-метил-1,1-диоксо-1 ⁶-[1,2]тиазинан-5-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(5-циано-2-оксогексагидропиримидин-5-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(5-циано-1,3-диметил-2-оксогексагидропиримидин-5-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1,1-диоксо-1 ⁶-[1,2,6]тиадиазинан-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2,6-диметил-1,1-диоксо-1 ⁶-[1,2,6]тиадиазинан-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-5-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метил-5-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-5-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(3-циано-1-метил-5-оксопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты.

Пример 2

[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-цианотетрагидропиран

В 50 мл воды приготавливали раствор хлорида аммония (2,12 г, 39,57 ммоля) и цианида калия (2,58 г, 39,57 ммоля). К этому раствору добавляли тетрагидропиран-4-он (1,0 г, 9,89 ммоля) и перемешивали в течение 2 дней. Далее значение рН раствора устанавливали на 11 с помощью твердого карбоната натрия и реакционный раствор трижды экстрагировали EtOAc порциями по 100 мл. Органический слой сушили над безводным Na₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением прозрачного масла (1,02 г). ¹Н-ЯМР-анализ показал, что это масло представляло собой смесь целевого аминонитрила и цианогидрина в соотношении 7:1. Эту сырую смесь использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) [1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланин (350 мг, 1,23 ммоля) растворяли в 15 мл ДМФ. Далее добавляли ЭДК (235 мг, 1,23 ммоля) и ГОБТ (166 мг, 1,23 ммоля) и полученную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 20 мин, при этом в течение указанного промежутка времени твердые вещества переходили в раствор. 4-амино-4-цианотетрагидропиран (161 мг смеси аминонитрила в соотношении 7:1, что соответствует 1,1 ммоля аминонитрила) растворяли в 5 мл ДМФ, к этому раствору добавляли N-метилморфолин (497 мг, 4,92 ммоля) и полученный раствор добавляли к раствору активированного эфира. Полученную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток интенсивно перемешивали в течение 30 мин с 100 мл смеси воды и насыщенного бикарбоната натрия в соотношении 1:1 с получением хлопьевидного твердого вещества, которое собирали фильтрацией. Далее это твердое вещество трижды промывали водой порциями по 50 мл и сушили с получением целевого продукта (210 мг).

¹H-ЯМР (CDCl ₃): =7,80 (s, 1 H), 5,25-5,15 (m, 1 H), 4,41-20 (m, 1 H), 3,97-3,62 (m, 8 H), 3,50-3,41 (m, 4 H), 2,50-2,37 (m, 1 H), 2,35-2,20 (m, 1 H), 2,05-1,88 (m, 2 H), 1,79-0,75 (m, 13 H).

Пример 3

Этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты

(а) Этиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты

В 250 мл воды приготавливали раствор хлорида аммония (31 г, 584 ммоля) и цианида калия (7,61 г, 116,8 ммоля). К этому раствору добавляли 1-(этоксикарбонил)-4-пиперидон (10 г, 58,4 ммоля), а затем 50 мл МеОН и после этого перемешивали в течение 3 дней. Значение рН раствора устанавливали на 11 с помощью твердого карбоната натрия (20 г) и затем реакционный раствор трижды экстрагировали EtOAc порциями по 250 мл. Органические слои объединяли, сушили над Na₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением густого масла. Это масло растирали с 500 мл гексана и полученное твердое вещество собирали фильтрацией (8,3 г). ¹H-ЯМР-анализ показал, что чистота этого продукта превышала 95%.

(б) Этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты

N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланин (555 мг, 1,95 ммоля) растворяли в 15 мл ДМФ. Далее добавляли ЭДК (373 мг, 1,95 ммоля) и ГОБТ (264 мг, 1,95 ммоля) и полученную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 20 мин, при этом в течение указанного промежутка времени твердые вещества переходили в раствор. Этиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (350 мг, 1,77 ммоля) растворяли в 5 мл f ДМФ и добавляли к раствору активированного эфира с последующим добавлением 2 мл N-метилморфолина. Полученную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученный остаток растворяли в 200 мл EtOAc, а затем последовательно промывали дважды насыщенным бикарбонатом натрия порцими по 200 мл и однократно рассолом порцией 100 мл. Органический слой сушили над Na₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество очищали колоночной хроматографией на SiO₂, используя в качестве элюента градиант от 100%-ного СН₂Сl₂ до 5%-ного МеОН в СН₂Сl₂, с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (511 мг).

t_пл 140-143°С.

Пример 4

[1-(4-циано-1-фенетилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-циано-1-фенетилпиперидин получали аналогично примеру 1, стадия а, исходя из 1-фенилэтил-4-пиперидона.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина и 4-амино-4-циано-1-фенетилпиперидина аналогично примеру 2, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой С₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

MC: m/z 496=M+1.

Пример 5

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-циано-1-бензилпиперидин получали аналогично примеру 1, стадия а, исходя из 1-бензил-4-пиперидона.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина и 4-амино-4-циано-1-бензилпиперидина аналогично примеру 2, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

МС: m/z 482=M+1.

Пример 6

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-циано-1-пропилпиперидин получали аналогично примеру 1, стадия а, исходя из 1-пропил-4-пиперидона.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина и 4-амино-4-циано-1-пропилпиперидина аналогично примеру 2, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20х250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

MC: m/z 434=M+1.

Пример 7

Бензиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты

(а) В 5-молярном растворе аммиака в метаноле (8,6 мл, 43 ммоля) приготавливали раствор цианида натрия (1052 мг, 21,5 ммоля), хлорида аммония (1265 мг, 23,65 ммоля) и бензил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилата (5,0 г, 21,5 ммоля). Этот раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего давали охладиться до комнатной температуры. Затем этот раствор фильтровали и промывали метанолом (100 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное масло растворяли в метил-трет-бутиловом эфире (МТБЭ, 250 мл) и вновь фильтровали. Фильтровальный осадок промывали МТБЭ (100 мл) и фильтрат концентрировали в вакууме, получая бензиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла (3,5 г), которое использовали в последующей реакции без дополнительной очистки.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина и бензилового эфира 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты аналогично примеру 2, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

MC: m/z 526=M+1.

Пример 8

[1-(4-цианотетрагидротиопиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-аминотетрагидротиопиран-4-карбонитрил получали аналогично примеру 7, стадия а, исходя из тетрагидротиопиран-4-она.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина и 4-амино-4-цианотетрагидротиопирана аналогично примеру 2, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

MC: m/z 409=M+1.

Пример 9

[1-(4-циано-1-пиримидин-2-илпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-циано-1-пиримидин-2-илпиперидин получали аналогично примеру 7, стадия а, исходя из 1-(пиримидин-2-ил)-4-пиперидона, за исключением того, что вместо 5-молярного раствора аммиака в метаноле использовали 2-молярный раствор аммиака в метаноле.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина и 4-амино-4-циано-1-пиримидин-2-илпиперидина аналогично примеру 2, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

МС: m/z 469=M+1.

Пример 10

[1-(4-циано-2,6-дифенилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-циано-2,6-дифенилпиперидин получали аналогично примеру 9, стадия а, исходя из 2,6-дифенил-4-пиперидона.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина и 4-амино-4-циано-2,6-дифенилпиперидина аналогично примеру 2, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

MC: m/z 544=M+1.

Пример 11

[1-('4-циано-2,6-дифенилпиперидин-4-илкарбамоил)-3.3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) Метиловый эфир 2-амино-4,4-диметилпентановой кислоты

2-амино-4,4-диметилпентановую кислоту (1,00 г, 6,84 ммоля) суспендировали в 50 мл метанола и охлаждали на ледяной бане. Далее по каплям добавляли тионилхлорид (1,82 г, 15,0 ммоля), при этом вся кислота переходила в раствор. После этого реакционную смесь удаляли с ледяной бани и нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученное твердое вещество (1,10 г) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MC: m/z 159,9=М+1.

(б) Метиловый эфир 4,4-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пентановой кислоты

Метиловый эфир 2-амино-4,4-диметилпентановой кислоты (5,35 г, 27,4 ммоля) растворяли в 100 мл дихлорметана. Далее добавляли основание Хюнига (7,07 г, 54,7 ммоля) и 4-морфолинкарбонилхлорид (4,08 г, 27,4 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 16 ч. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме и растворяли в 150 мл EtOAc. Образовавшийся белый осадок отфильтровали и промывали EtOAc. EtOAc-растворы объединяли и промывали трижды 1 н. НСl (водн.) порциями по 50 мл, трижды насыщенным NаНСО₃ (водн.) порциями по 50 мл и однократно рассолом порцией 50 мл. Органический слой сушили над Na₂SO ₄, декантировали и концентрировали с получением белого твердого вещества (6,33 г).

MC: m/z 273=M+1.

(в) N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина

Метиловый эфир 4,4-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пентановой кислоты (6,33 г, 23,2 ммоля) растворяли в 100 мл ТГФ и 50 мл метанола. Этот раствор охлаждали на ледяной бане и добавляли моногидрат гидроксида лития (5,80 г, 116 ммолей) в виде суспензии в 50 мл воды. Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 1 ч. После этого к реакционной смеси добавляли дополнительную порцию воды (25 мл) и смесь дважды экстрагировали диэтиловым эфиром порциями по 75 мл. Органический слой отбрасывали. Водный слой подкисляли до рН 2 с помощью 20%-ной НСl (водн.) и продукт трижды экстрагировали ЕtOАс порциями по 75 мл. ЕtOАс-слой промывали 50 мл рассола, после чего сушили над Na₂SO₄ , декантировали и концентрировали в вакууме с получением белого твердого вещества (5,85 г).

МС: m/z 259=М+1

(г) [1-(4-циано-2,6-дифенилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицин (214 мг, 0,83 ммоля) растворяли в 25 мл дихлорметана. Далее к этому раствору добавляли ЭДК (175 мг, 0,91 ммоля), ГОБТ (123 мг, 0,91 ммоля), 4-амино-4-циано-2,6-дифенилпиперидин (пример 10) (278 мг, 0,91 ммоля) и N-метилморфолин (420 мг, 4,2 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при окружающей температуре в течение 16 ч. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме и полученный остаток растворяли в 150 мл ЕtOАс. ЕtOАс-слой промывали дважды насыщенным NaHCO₃ порциями по 50 мл и однократно рассолом порцией 50 мл, после чего сушили над Na₂SO₄ , декантировали и концентрировали с получением масла. Этот продукт перекристаллизовывали из EtOAc/гексанов с получением белого твердого вещества (42 мг).

МС: m/z 518=М+1.

Пример 12

[1-(1-ацетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-циано-1-ацетилпиперидин получали аналогично примеру 9, стадия а, исходя из 1-ацетил-4-пиперидона.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина и 4-амино-4-циано-1-ацетилпиперидина аналогично примеру 2, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

МС: m/z 433=М+1.

Пример 13

[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-цианотетрагидропиран получали аналогично примеру 1, стадия а, исходя из тетрагидропиран-4-она.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) и 4-амино-4-цианотетрагидропирана аналогично примеру 2, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой С₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

MC: m/z 367=M+1.

Пример 14

[1-(4-цианотетрагидротиопиран-4-илкарбамоил)-3.3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) и 4-амино-4-цианотетрагидротиопирана (пример 8) аналогично примеру 1, стадия г, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

MC: m/z 383=M+1.

Пример 15

[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3.3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) и 4-амино-4-циано-1-бензилпиперидина (пример 5, стадия а) аналогично примеру 1, стадия г, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

МС: m/z 456=M+1.

Пример 16

[1-(1-изопропил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-циано-1-изопропилпиперидин получали аналогично примеру 1, стадия а, исходя из 1-изопропил-4-пиперидона.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) и 4-амино-4-циано-1-изопропилпиперидина аналогично примеру 1, стадия г, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

МС: m/z 456=M+1.

Пример 17

[1-(1-фенетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) и 4-амино-4-циано-1-фенетилпиперидина (пример 4) аналогично примеру 1, стадия г, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

MC: m/z 470=M+1.

Пример 18

[1-(1-н-пропил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) и 4-амино-4-циано-1-н-пропилпиперидина (пример 6) аналогично примеру 1, стадия г, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

МС: m/z 408=M+1.

Пример 19

Бензиловый эфир 4-циано-4-{3.3-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пентаноиламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) и бензилового эфира 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 7, стадия а) аналогично примеру 1, стадия г, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 30%-ного ацетонитрила в воде до 100%-ного ацетонитрила.

МС: m/z 500=M+1.

Пример 20

[1-(1-ацетил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 1-ацетил-4-аминопиперидин-4-карбонитрил

1-ацетил-4-аминопиперидин-4-карбонитрил получали из N-ацетил-4-пиперидона аналогично примеру 9, стадия а.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1-ацетил-4-аминопиперидин-4-карбонитрила и N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) аналогично примеру 11, стадия г, и очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (43 мг).

MC: m/z 408=M+1.

Пример 21

[1-(1-бензоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил] амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-1-бензоилпиперидин-4-карбонитрил получали из N-бензоил-4-пиперидона аналогично примеру 9, стадия а.

МС: m/z 168-М+1.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из 4-амино-1-бензоилпиперидин-4-карбонитрила и N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) аналогично примеру 11, стадия г, и очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (66 мг).

МС: m/z 470=М+1.

Пример 22

Этиловый эфир 4-циано-4-{4,4-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пентаноиламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты

(а) Этиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты получали аналогично примеру 1, стадия а, из этилового эфира 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из этилового эфира 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты и N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицина (пример 11, стадия в) аналогично примеру 11, стадия г, и очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой (67 мг).

MC: m/z 438=M+1.

Пример 23

{1-[4-циано-1-(2-диметиламиноацетил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из N,N-диметиламиноглицина и гидрохлорида [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты, используя метод сочетания, описанный в примере 1, стадия г. Продукт очищали препаративной ЖХВР с обращенной фазой с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества.

MC: m/z 477=M+1.

Пример 24

4-ацетиламино-N-[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид

(а) [1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид трет-бутоксикарбоновой кислоты

[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид трет-бутоксикарбоновой кислоты получали из N-Boc-L-циклогексилаланина и 4-амино-4-цианотетрагидропирана аналогично примеру 2, стадия б. Полученный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) Гидрохлорид [1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амин

[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид трет-бутоксикарбоновой кислоты (1000 мг, 2,62 ммоля) растворяли в 15 мл 4- молярного раствора НСl в диоксане. Этот раствор перемешивали при окружающей температуре в течение 1 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и полученную пасту растирали с 25 мл диэтилового эфира с получением мелкозернистого белого твердого вещества, которое собирали фильтрацией и сушили в вакууме. Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(в) 4-ацетиламино-N-[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид

4-ацетамидобензойную кислоту (353 мг, 1,98 ммоля), ЭДК (378 мг, 1,98 ммоля) и ГОБТ (268 мг, 1,98 ммоля) объединяли в 15 мл ДМФ и перемешивали в течение 20 мин. Далее добавляли твердый гидрохлорид [1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амина (625 мг, 1,98 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Летучие компоненты удаляли с помощью насоса и полученный остаток растирали при интенсивном перемешивании с 250 мл насыщенного водного бикарбоната натрия. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и промывали 250 мл воды. Далее это твердое вещество сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (250 мг).

MC: m/z 441=M+1.

По описанным выше методам можно синтезировать также следующие соединения:

4-хлор-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил] бензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метоксибензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]изоникотинамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-3-феноксибензамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)пропионамид.

Пример 25

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3.3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) [1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид трет-бутоксикарбоновой кислоты

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид трет-бутоксикарбоновой кислоты получали из N-Boc-L-неопентилглицина и 4-амино-4-циано-1-метилпиперидина аналогично примеру 2, стадия б. Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) Дигидрохлорид [1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3.3-диметилбутил] амина

Дигидрохлорид [1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амина получали аналогично примеру 24, стадия б. Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(в) [1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Дигидрохлорид [1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амина (350 мг, 1,03 ммоля) перемешивали в 10 мл ДМФ, добавляя к этой смеси 1 мл N-метилморфолина, а затем 4-морфолинкарбонилхлорид (180 мг, 1,20 ммоля) в виде раствора в 5 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме. Остаток повторно растворяли в 150 мл EtOAc и поледовательно промывали 50 мл насыщенного водного бикарбоната и 50 мл рассола. Органический слой сушили над сульфатом натрия, декантировали и концентрировали. Продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента от 100%-ного метиленхлорида до 12%-ного метанола в метиленхлориде, с получением указанного в заголовке соединения в виде густого масла (85 мг).

МС: m/z 380=M+1.

По описанным выше методам можно синтезировать также следующие соединения:

4-хлор-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метоксибензамид,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]изоникотинамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид пиразин-2-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид фуран-2-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид тиофен-2-карбоновой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(2-тиофен-2-илацетиламино)пентановой кислоты,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-3-феноксибензамид,

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид 5-хлортиофен-2-карбоновой кислоты.

Пример 26

4-ацетиламино-N-1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24.

MC: m/z 454=M+1.

Пример 27

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24.

МС: m/z 428=M+1.

Пример 28

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты

(а) трет-Бутиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты получали аналогично примеру 3, стадия а. Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты получали аналогично примеру 3, стадия б.

МС: m/z 391, М-трет-бутоксикарбонил.

Пример 29

Гидрохлорид [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (1000 мг, 2,03 ммоля) растворяли в 20 мл 4-молярного раствора НСl в диоксане и перемешивали в течение 1 ч, после чего летучие компоненты удаляли в вакууме. Полученный остаток растирали с 100 мл диэтилового эфира и полученное твердое вещество собирали фильтрацией в инертной атмосфере (это твердое вещество является исключительно гигроскопичным), дважды промывали диэтиловым эфиром порциями по 50 мл и сушили в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого порошка (802 мг).

МС: m/z 392, М-35.

Пример 30

{1-[4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 4-амино-4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин

4-амино-4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин получали аналогично примеру 1, стадия а. Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) {1-[4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

{1-[4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты получали аналогично примеру 1, стадия г.

MC: m/z 434=M+1.

Пример 31

{1-[3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 3-амино-3-циано-1-бензилпирролидин

3-амино-3-циано-1-бензилпирролидин получали аналогично примеру 1, стадия а, за исключением того, что к реакционной смеси не добавляли карбонат натрия. Этот продукт трижды экстрагировали из сырой реакционной смеси EtOAc порциями по 100 мл и использовали на следующей стадии без очистки.

(б) {1-[3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, разделенные диастереомеры

Диастереомерный {1-[3-циано-1-бензилпирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты получали аналогично примеру 1, стадия г. Для разделения двух диастереомеров очистку проводили препаративной ЖХВР с обращенной фазой (C₁₈-колонка размером 250×21,2 мм с Hypersil HyPURITY, 5 мкм).

MC: m/z 468=M+1.

Пример 32

[1-(4-циано-2,6-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) цис-2,6-диметил-4-пиперидон

Смесь диметилацетондикарбоксилата (10 г, 57,4 ммоля) и ацетальдегида (4,4 г, 100 ммолей), температуру которой поддерживали на уровне -25°С, барботировали аммиаком до полного насыщения раствора (из-за экзотермического растворения NH₃ необходимо осторожное барботирование). Полученный раствор выдерживали при 0°С в течение 20 ч, при этом в растворе образовывался белый осадок. Далее к этому раствору добавляли 25 мл 3 н. соляной кислоты и раствор нагревали в паровой бане. При этом началось интенсивное выделение диоксида углерода, однако и через 24 ч все еще наблюдалось очень медленное его выделение. Раствор упаривали практически досуха. К желтовато-коричневому тяжелому осадку добавляли 25 мл воды и раствор вновь упаривали. К остатку добавляли раствор 10 г карбоната натрия в 45 мл воды и 20 мл хлороформа. Слои встряхивали и разделяли. Водный слой шестикратно экстрагировали метиленхлоридом порциями по 20 мл. Органические слои сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением целевого сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) 4-амино-4-циано-2,6-диметилпиперидин

К смеси хлорида аммония (0,58 г, 9,98 ммоля), цианида натрия (0,50 г, 11,0 ммолей) и гидроксида аммония (2 мл) добавляли раствор цис-2,6-диметилпиперидона (1,27 г, 9,98 ммоля) в 5 мл метанола. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Далее реакционную смесь упаривали досуха и остаток растворяли в 50 мл EtOAc и трижды промывали насыщенным бикарбонатом натрия порциями по 50 мл. Органический слой упаривали досуха и очищали экспресс-хроматографией на силикагеле, используя смесь метиленхлорида и метанола в соотношении 90:9, с получением целевого продукта.

(в) [1-(4-циано-2,6-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали стандартным методом аналогично примеру 1, стадия г.

МС: m/z 420=M+1.

Пример 33

[1-(4-циано-1,3-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) Гидрохлорид 1,3-диметил-4-пиперидона

К раствору метиламина (100 мл 2,0-молярного раствора в метаноле) в течение 1 ч при 0°С добавляли раствор метилметакрилата (30,2 г, 300 ммолей) в 20 мл метанола. Полученный раствор оставляли стоять на три дня, после чего летучие компоненты удаляли на роторном испарителе, а остаток перегоняли в вакууме с получением целевого продукта в виде прозрачного масла, t_кип 48-49°С при 8,5 мм. Этот масло растворяли в 100 мл метанола, добавляли метилакрилат (14,8 г, 200 ммолей) и реакционную смесь оставляли стоять на 3 дня. Летучие компоненты при этом удаляли.

30 мл ксилола получали над натрием (2,42 г) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до 60°С. К этой смеси добавляли диэфир и реакционную смесь кипятили с обратным холодильником до полного исчезновения натриевых частиц. Полученную темно-красную жидкость охлаждали и сливали в 150 мл смеси воды со льдом. Фазы разделяли и ксилол экстрагировали 50 мл концентрированной соляной кислотой и затем после промывки 50 мл изопропилового эфира водный слой охлаждали, подщелачивали карбонатом калия и восьмикратно экстрагировали этиловым эфиром порциями по 75 мл. Объединенные эфирные экстракты сушили над карбонатом калия и обрабатывали избытком сухого эфирного хлористого водорода, после чего полученную соль фильтровали и сушили.

Эту соль растворяли в 60 мл 6 н. соляной кислоты и в течение трех часов нагревали на водяной бане, при этом к концу этого процесса первоначально интенсивное выделение диоксида углерода практически полностью прекращалось. Полученный раствор упаривали досуха и сушили в вакууме с получением гидрохлорида 1,3-диметил-4-пиперидона (5 г), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) 4-амино-4-циано-1,3-диметилпиперидин

Указанное в заголовке соединение получали аналогично описанному в предыдущем примере методу получения 4-амино-4-циано-2,6-диметилпиперидина. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(в) [1-(4-циано-1,3-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил1амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия г.

MC: m/z 420=M+1.

Пример 34

Этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[({4-ацетиламино}фенил-1-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24.

MC: m/z 512=М+1.

Пример 35

4-ацетиламино-N-[1-(4-циано-1-бензилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24.

MC: m/z 530=M+1.

Пример 36

4-ацетиламино-N-{1-[4-циано-1-(1-метилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24.

MC: m/z 482=M+1.

Пример 37

{1-[3-пиано-1-бензилпиперидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение, разделенное на два диастереомера, получали аналогично примеру 31.

MC: m/z 482 =М+1.

Пример 38

Бензиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[({4-ацетиламино}фенил-1-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24.

MC: m/z 574=M+1.

Пример 39

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24.

MC: m/z 397=М+1.

Пример 40

4-ацетиламино-N-{1-[4-циано-1-(2-фенилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}бензамид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24.

MC: m/z 544=M+1.

Пример 41

4-(ацетиламинометил)-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид

(а) 4-(ацетиламинометил)бензойная кислота

Метил-4-(ацетиламинометил)бензоат получали из уксусной кислоты и метил-4-(аминометил)бензоата аналогично примеру 1, стадия г. Сырой N-ациловый эфир омыляли аналогично примеру 1, стадия в. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) 4-(ацетиламинометил)-N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]бензамид

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24, стадия в.

МС: m/z 468=M+1.

Пример 42

[1-(3-циано-8-метил-8-азабицикло[3,2.1]окт-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 3-амино-3-циано-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]октан

Аминонитрил получали из тропинона аналогично примеру 1, стадия а.

(б) [1-(3-циано-8-метил-8-азабицикло[3,2,1]окт-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 1, стадия г.

MC: m/z 432=M+1.

Пример 43

n-Толуолсульфонат [1-(1-карбамимидоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) n-Толуолсульфонат 1-карбамимидоил-1.2,3-бензтриазола

Смесь бензтриазола (11,9 г, 100 ммолей), цианамида (4,2 г, 100 ммолей) и гидрата n-толуолсульфоновой кислоты (19,2 г, 100 ммолей) в диоксане кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Далее реакционной смеси давали охладиться до комнатной температуры, после чего разбавляли простым эфиром, интенсивно перемешивали и фильтровали. Фильтровальный осадок промывали простым эфиром и перекристаллизовывали из этанола с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества.

(б) n-Толуолсульфонат [1-(1-карбамимидоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил] амида морфолин-4-карбоновой кислоты

Гидрохлорид [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты (0,2 г, 0,47 ммоля) растворяли в 3 мл ДМФ, после чего добавляли 2 эквивалента основания Хюнига, а затем п-толуолсульфонат 1-карбамимидоил-1,2,3-бензтриазола (0,16 г, 0,47 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч, после чего растворитель удаляли в вакууме. Полученное пастообразное вещество очищали препаративной ЖХВР с получением указанного в заголовке соединения.

МС: m/z 434, M+1-n-толуолсульфонат.

Пример 44

4-ацетиламино-N-[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-3.3-диметилбутил]бензамид

4-амино-4-цианотетрагидропиран получали аналогично примеру 1, стадия а, исходя из тетрагидропиран-4-она.

Указанное в заголовке соединение получали из 4-амино-4-цианотетрагидропирана, L-неопентилглицина и 4-ацетиламинобензойной кислоты аналогично примеру 24.

Пример 45

[1-(4-циано-1-метансульфонилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали обработкой гидрохлорида [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты метансульфонилхлоридом и третичным амином, таким как N-метилморфолин, в растворителе, таком как метиленхлорид.

Пример 46

[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид 4-ацетиламинопиперидин-1-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 24.

Пример 47

{1-[1-(2-хлорбензил)-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 31.

Пример 48

[1-(1-бензилкарбамоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты и бензилизоцианата в присутствии третичного амина, такого как N-метилморфолин, в растворителе, таком как метиленхлорид.

Пример 49

[1-(1-фенилкарбамоил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты и фенилизоцианата в присутствии третичного амина, такого как N-метилморфолин, в растворителе, таком как метиленхлорид.

Пример 50

{1-[4-циано-1-(морфолин-4-карбонил)пиперидин-4-илкарбамоил)-3.3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-морфолинкарбонилхлорида в присутствии третичного амина, такого как N-метилморфолин, в растворителе, таком как метиленхлорид.

Пример 51

(1-{4-циано-1-[(пиридин-3-илметил)карбамоил]пиперидин-4-илкарбамоил}-3.3-диметилбутил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты и 3-пиридилметилизоцианата в присутствии третичного амина, такого как N-метилморфолин, в растворителе, таком как метиленхлорид.

Пример 52

{1-[4-циано-1-(4-метилпиперазин-1-карбонил)пиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-метилпиперазинкарбонилхлорида в присутствии третичного амина, такого как N-метилморфолин, в растворителе, таком как метиленхлорид.

Пример 53

4-(4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-ил)масляная кислота

Указанное в заголовке соединение получали из гидрохлорида [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты и 4-броммасляной кислоты в присутствии затрудненного третичного амина, такого как основание Хюнига, в растворителе, таком как метиленхлорид.

Пример 54

[1-(4-циано-1-циклопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение можно получить из гидрохлорида [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты и 1-этокси-1-триметилсилилоксициклопропана с использованием восстановителя, такого как цианборогидрид натрия, в системе растворителей, такой как уксусная кислота в метаноле.

Пример 55

{1-[4-циано-1-(2-диметиламиноэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 33.

Пример 56

[1-(4-циано-1-фенилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали аналогично примеру 58.

Пример 57

{1-[4-циано-1-(1,1-диметилэтил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение можно получить аналогично примеру 59.

Пример 58

[1-(4-циано-1-фенилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) N-фенил-4-пиперидон

1,4-диокса-8-азаспиро[4.5]декан (2,0 г, 14,0 ммолей, 1,0 экв.), Pd₂(DBA)₃ (0,31 г, 0,34 ммоля, 0,024 экв.), 2,2’-бис(дифенилфосфино)-1,1’-бинафтил (0,64 г, 1,0 ммоль, 0,073 экв.), NaO-трет-Bu (3,9 г, 41 ммоль, 3,0 экв.) и бромбензол (2,6 г, 17,7 ммоля, 1,3 экв.) объединяли в атмосфере Аr в 50 мл сухого толуола. Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в атмосфере Аr в течение 4 ч. Далее реакционную смесь охлаждали и сливали в 250 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Продукт трижды экстрагировали CH₂Cl₂ порциями по 100 мл. Органические экстракты объединяли и концентрировали. Продукт очищали экспресс-хроматографией на SiO₂, используя от 50%-ных гексанов в СН₂Сl₂ до чистого CH₂Cl₂, с получением N-фенилкеталя (2,9 г). Очищенный кеталь растворяли в смеси 50 мл 1,4-диоксана, 50 мл воды и 20 мл концентрированной НСl. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч, по истечении которых масс-спетрометрический анализ показал полное исчезновение исходного кеталя. Охлажденную смесь осторожно сливали в 600 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и продукт трижды экстрагировали EtOAc порциями по 200 мл. Объединенные органические экстракты объединяли, сушили над Na₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением красного масла (2,3 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС: m/z 176=M+1.

(б) 4-амино-4-циано-1-фенилпиперидин

N-фенил-4-пиперидон (2,3 г, 13 ммолей, 1,0 экв.) растворяли в 26 мл 2-молярного раствора NН₃ в МеОН и NaCN (0,76 г, 15 ммолей, 1,2 экв.) и добавляли NH₄Cl (0,80 г, 15 ммолей, 1,2 экв.) и затем смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего дополнительно добавляли 26 мл 2-молярного раствора NН₃ в МеОН и кипятили с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией на SiO₂, используя в качестве элюента от 100%-ного CH₂Cl₂ до 2%-ного МеОН в CH₂ Cl₂, с получением чистого продукта (1,92 г) в виде густого желтого масла, котрое отверждалось при стоянии.

МС: m/z 202=M+1.

(в) [1-(4-циано-1-фенилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицин (0,2 г, 0,97 ммоля, 1,0 экв.) и ЭДК (0,19 г, 0,97 ммоля, 1,0 экв.) объединяли в 10 мл CH₂Cl₂ и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Далее добавляли раствор 4-амино-4-циано-1-фенилпиперидина (0,20 г, 0,97 ммоля, 1,0 экв.) в 5 мл CH₂Cl₂ и N-метилморфолин (0,31 г, 3,1 ммоля, 4,0 экв.), после чего перемешивание продолжали в течение 16 ч. После этого реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток растирали с 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия при интенсивном перемешивании в течение 2 ч. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией и перекристаллизовывали из СН₃СN и воды (2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (165 мг, 39%).

MC: m/z 443=M+1.

По описанным выше методам можно синтезировать также следующие соединения:

{1-[4-циано-1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-метоксифенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-метилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-метилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-метилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-фенилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-фенилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-фенилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-метоксифенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-метоксифенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-метоксифенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-метилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-метилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-метилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-фенилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-фенилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-фенилфенил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты.

Пример 59

[1-(1-трет-бутил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) N-метокси-N-метилакриламид

Акролилхлорид (20 г, 221 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 500 мл CH₂Cl₂ и охлаждали до 0°С. Далее одной порцией добавляли твердый гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (21,5 г, 221 ммоль, 1,0 экв.). После этого в течение 2 ч по каплям добавляли Et₃N с получением густой желтой смеси. Реакционную смесь перемешивали еще в течение часа, давая ей нагреться при этом до комнатной температуры. После этого смесь сливали в 1 л воды. Слои разделяли и органический слой промывали однократно 500 мл воды и однократно 500 мл рассола и затем сушили над Na ₂SO₄. Далее раствор декантировали и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта в виде желтого масла (23 г, 90%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) 3-(трет-бутиламино)-N-метокси-N-метилпропанамид

N-метокси-N-метилакриламид (5 г, 43,4 ммоля, 1,0 экв.) растворяли в трет-бутиламине (3,36 г, 46 ммолей, 1,06 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. Избыток первичного амина удаляли в вакууме и сырой продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле, используя от 100%-ного CH₂Cl₂ до 2%-ного МеОН в СН₂ Сl₂, с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла (5,7 г, 70%).

МС: m/z 189=M+1.

(в) 1-трет-Бутил-4-пиперидон

3-(трет-бутиламино)-N-метокси-N-метилпропанамид (5 г, 26,6 ммоля, 1,0 экв.) растворяли в сухом ТГФ (50 мл) в атмосфере Аr. Далее раствор охлаждали до -78°С и в течение 20 мин по каплям добавляли 1-молярный раствор винилмагнийбромида (66,5 мл, 66,5 ммоля, 2,5 экв.). После этого реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин, а затем реакционный раствор в атмосфере Аr переносили с помощью двухконцевой канюли в охлаждаемый льдом насыщенный раствор бикарбоната натрия. Смесь перемешивали в течение 10 мин и сырой продукт дважды экстрагировали EtOAc порциями по 150 мл. Органические экстракты объединяли и концентрировали в вакууме с получением красного масла. Очистку проводили экспресс-хроматографией на силикагеле, используя от 100%-ного СН₂Сl₂ и далее 4%-, 8%- и 16%-ный МеОН в CH₂Cl₂. Продукт выделяли в виде оранжевого масла (1,3 г, 32%).

МС: m/z 156=M+1.

(г) 4-амино-1-трет-бутил-4-цианопиперидин

1-трет-бутил-4-пиперидон (1,3 г, 8,4 ммоля, 1,0 экв.), NaCN (0,61 г, 12,6 ммоля, 1,5 экв.) и NH₄Cl (0,67 г, 12,6 ммоля, 1,5 экв.) объединяли в 34 мл 2-молярного раствора NH₃ в МеОН. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего добавляли дополнительно 34 мл 2-молярного раствора NН₃ в МеОН с последующим кипячением с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Далее смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток растирали с CH ₂Cl₂ и вновь фильтровали. Раствор концентрировали с получением густого красного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MC:m/z 182=M+1.

(д) [1-(1-трет-бутил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицин (0,070 г, 0,27 ммоля, 1,0 экв.) и ЭДК (0,057 г, 0,30 ммоля, 1,1 экв.) объединяли в 10 мл ДМФ и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Далее добавляли раствор 4-амино-1-трет-бутил-4-цианопиперидина (0,054 г, 0,30 ммоля, 1,1 экв.) в 5 мл ДМФ и N-метилморфолин (0,11 г, 1,1 ммоля, 4,0 экв.) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. После этого реакционную смесь разбавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и продукт трижды экстрагировали EtOAc порциями по 50 мл. Органические экстракты объединяли и концентрировали в вакууме. Продукт очищали полупрепаративной ЖХВР с обращенной фазой, используя градиентное элюирование с изменением в течение 25 мин концентрации CH₃CN от 20%-ной до 60%-ной в воде, с получением после концентрирования указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (25 мг, 22%).

MC: m/z 422=M+1.

Пример 60

[1-(4-циано-1,2-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 3-(бензилметиламино)масляной кислоты метиловый эфир.

Бензилметиламин (20 г, 165 ммолей, 1,0 экв.) добавляли в чистом виде к метилкротонату (19,8 г, 198 ммолей, 1,2 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Избыток кротонового эфира удаляли в вакууме с получением целевого продукта (40,3 г, ~100%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MC: m/z 222=M+1.

(б) Метиловый эфир 3-метиламиномасляной кислоты

Метиловый эфир 3-(бензилметиламино)масляной кислоты (15 г, 67,8 ммоля, 1,0 экв.) помещали в гидрогенизатор Парра и растворяли в 50 мл МеОН. Далее добавляли 20%-ный гидроксид палладия на угле (0,5 г, 0,94 ммоля, 0,014 экв.) и смесь встряхивали при давлении Н₂ 50 фунтов/кв.дюйм в течение 16 ч. Окончание поглощения H₂ указывало на завершение реакции. Гидрогенизатор открывали и добавляли 10 г диатомовой земли в 100 мл МеОН. Далее смесь фильтровали через подушку из диатомовой земли, которую затем дважды промывали МеОН порциями по 100 мл. Фильтраты объединяли и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта в виде масла, которое проявляло слабую тенденцию к испарению (7,6 г, 85%). Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MC: m/z 132=М+1.

(в) Метиловый эфир 3-[(2-метоксикарбонилэтил)метиламино]масляной кислоты

К метилакрилату (7,5 г, 87 ммолей, 1,5 экв.) добавляли чистый метиловый эфир 3-метиламиномасляной кислоты (7,6 г, 58 ммолей, 1,0 экв.). Полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч. Далее реакционную смесь охлаждали, разбавляли гексанами (200 мл) и нерастворившийся полимер отделяли. Гексановый раствор декантировали и полимер дважды промывали гексанами порцями по 100 мл при интенсивном перемешивании. Затем объединенные гексановые растворы концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали экспресс-хроматографией на SiO₂, используя в качестве элюента чистый CH ₂Cl₂. Таким путем выделяли чистый продукт в виде прозрачного бесцветного масла (7,3 г, 58%).

MC: m/z 218=М+1.

(г) 1,2-диметил-4-пиперидон

В колбу в атмосфере Аr помещали 1-молярный раствор TiCl ₄ в СН₂Сl₂ (23 мл, 23 ммоля, 1,0 экв.) и охлаждали до -15°С с помощью бани из МеОН/смесь льда с водой. После этого в течение 25 мин по каплям добавляли метиловый эфир 3-[(2-метоксикарбонилэтил)метиламино]масляной кислоты (5 г, 23 ммоля, 1,0 экв.) в виде раствора в 75 мл сухого CH₂Cl₂, что сопровождалось получением темно-красной смеси, трудно поддающейся перемешиванию рабочим органом магнитной мешалки. Перемешивание продолжали еще в течение 1 ч, после чего в течение 30 мин по каплям добавляли Еt₃N (5,1 г, 50,6 ммоля, 2,2 экв.) и затем реакционную смесь перемешивали еще в течение 1,5 ч при -15°С. Далее реакционную смесь сливали в 150 мл рассола и добавляли 150 мл СН₂Сl₂ . После тщательного перемешивания рН жидкости доводили до 8-9 с помощью Et₃N. Смесь фильтровали и гелеобразное твердое вещество трижды промывали CH₂Cl₂ порциями по 100 мл. Слои фильтрата отделяли и водный слой трижды промывали СН₂Сl₂ порциями по 50 мл. После этого все органические слои объединяли и концентрировали с получением густого красного масла. Этот остаток растворяли в 150 мл концентрированной НСl и полученный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Затем охлажденный реакционный раствор упаривали досуха и остаток растворяли в 200 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Полученный кетон дважды экстрагировали EtOAc порциями по 100 мл. Органические слои объединяли и сушили над Na₂ SO₄. Продукт очищали экспресс-хроматографией на SiO₂, используя в качестве элюента от чистого CH ₂Cl₂ до 4%-ного МеОН в СН₂Сl ₂. Таким путем выделяли продукт в виде оранжевого масла (1,23 г, 42%).

МС: m/z 128=M+1.

(д) 4-амино-4-циано-1,2-диметилпиперидин

1,2-диметил-4-пиперидон (1,23 г, 9,67 ммоля, 1,0 экв.) растворяли в 39 мл 2-молярного раствора NН₃ в МеОН (8 экв. NН₃). К этому раствору добавляли NaCN (0,52 г, 10,6 ммоля, 1,1 экв.) и NН₄Сl (0,57 г, 10,6 ммоля, 1,1 экв.). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего дополнительно добавляли 39 мл 2-молярного раствора NН₃ в МеОН и затем кипятили с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Фильтрат концентрировали и растворяли в 100 мл CH₂ Cl₂, что сопровождалось образованием дополнительного количества солевого осадка, который удаляли повторной фильтрацией. Затем фильтрат концентрировали с получением густого оранжевого масла (1,32 г, 89%). ¹H-ЯМР-анализ показал наличие смеси диастереомеров в соотношении 3:1 неизвестной конфигурации. Сырой продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

MC: m/z 154=M+1.

(е) [1-(4-циано-1,2-диметилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицин (0,20 г, 0,77 ммоля, 1,0 экв.) и ЭДК (0,15 г, 0,77 ммоля, 1,0 экв.) объединяли в 10 мл ДМФ и перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре. Далее добавляли раствор 4-амино-4-циано-1,2-диметилпиперидина (0,11 г, 0,74 ммоля, 0,95 экв.) в 5 мл ДМФ и N-метилморфолин (0,31 г, 3,1 ммоля, 4,0 экв.) и перемешивание продолжали в течение 16 ч. После этого реакционную смесь разбавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и продукт трижды экстрагировали EtOAc порциями по 50 мл. Органические слои объединяли и концентрировали. Сырой продукт очищали полупрепаративной ЖХВР с обращенной фазой, используя градиентное элюирование с изменением в течение 16 мин концентрации CH₃CN с 20%-ной до 60%-ной в воде, с получением двух пиков (диастереомеров), элюировавшихся через 13,1 и 14,0 мин (49 мг и 20 мг соответственно).

МС: m/z 394=M+1 для каждого пика.

По описанной выше методике можно синтезировать также следующие соединения:

[1-(4-циано-2-метил-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2-этил-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1,2-дипропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(2-бутил-4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(2-бензил-4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2-циклогексил-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2-циклогексилметил-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2-метил-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2-этил-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1,2-дипропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(2-бутил-4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(2-бензил-4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2-циклогексил-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-2-циклогексилметил-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты.

Пример 61

[1-(4-циано-1-циклогексилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) трет-Бутиловый эфир 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты

трет-Бутил-4-оксо-1-пиперидинкарбоксилат (10 г, 50 ммолей, 1,0 экв.) растворяли в 100 мл 2-молярного раствора NН₃ в МеОН. Далее добавляли NaCN (2,7 г, 55 ммолей, 1,1 экв.) и NH₄Cl (3 г, 55 ммолей, 1,1 экв.) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего дополнительно добавляли 100 мл 2-молярного раствора NН₃ в МеОН и затем кипятили с обратным холодильником еще в течение 2 ч. После этого реакционную смесь охлаждали и фильтровали. МеОН удаляли в вакууме, а остаток растирали с 100 мл CH₂Cl ₂ и вновь фильтровали. Фильтрат концентрировали с уменьшением его объема примерно на 75%, после чего добавляли 200 мл гексанов с получением желтовато-коричневого осадка, который собирали фильтрацией с получением после сушки в вакууме целевого продукта в виде твердого вещества кремового цвета (10,1 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-{3,3-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пентаноиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты

N-(4-морфолинкарбонил)-L-неопентилглицин (1,00 г, 3,87 ммоля, 1,00 экв.) и ЭДК (0,739 г, 3,87 ммоля, 1,00 экв.) объединяли в 20 мл CH₂Cl₂ и перемешивали в течение 15 мин. Далее добавляли раствор трет-бутилового эфира 4-амино-4-цианопиперидин-1-карбоновой кислоты (0,872 г, 3,87 ммоля, 1,00 экв.) в 10 мл СН₂ Сl₂ и N-метилморфолин (1,56 г, 15,5 ммоля, 4,0 экв.) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 100 мл СН₂ Сl₂ и 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Слои разделяли и водный слой дважды промывали CH₂Cl ₂ порциями по 50 мл. Органические экстракты объединяли и сушили над Na₂SO₄. Раствор декантировали и концентрировали с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество растворяли в 20 мл СН₃СN и добавляли воду (100 мл) для осаждения продукта. Хлопьевидное белое твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в высоком вакууме с получением целевого соединения в виде белого порошка (1,51 г).

(в) Гидрохлорид [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты

трет-Бутиловый эфир 4-циано-4-{3,3-диметил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пентаноиламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,51 г, 3,24 ммоля, 1,0 экв.) растворяли в 50 мл сухого Et₂O в атмосфере Аr. Далее добавляли 4-молярный раствор НСl в 1,4-диоксане (16 мл, 20 экв.) и смесь перемешивали в течение 20 мин. Практически сразу же по завершении добавления кислоты выпадал осадок в виде белого твердого вещества. Смесь фильтровали в атмосфере Аr и твердое вещество дважды промывали сухим Et ₂O порциями по 25 мл. Твердое вещество сушили в высоком вакууме с получением порошка ярко-белого цвета (1,25 г, 96%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(г) [1-(4-циано-1-циклогексилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Гидрохлорид [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты (0,050 г, 0,12 ммоля, 1,0 экв.), циклогексанон (0,015 г, 0,15 ммолей, 1,2 экв.) и Nа(ОАс) ₃ВН (0,046 г, 0,22 ммоля, 1,75 экв.) смешивали в 15 мл 1%-ного АсОН в ТГФ. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Далее реакционную смесь разбавляли 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и продукт четырежды экстрагировали EtOAc порциями по 25 мл. Органические экстракты объединяли и концентрировали. Сырой продукт очищали полупрепаративной ЖХВР с обращенной фазой, используя градиентное элюирование с изменением в течение 25 мин концентрации CH₃CN с 20-ной до 80%-ной в воде, с получением чистого целевого продукта в виде белого твердого вещества (0,012 г, 21%).

МС: m/z 448=M+1.

По описанной выше методике синтезировали также следующее соединение:

{1-[4-циано-1-(тетрагидропиран-4-ил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты:

MC: m/z 450=M+1.

По описанной выше методике можно также синтезировать следующие соединения:

[1-(1-бутил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пентилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-гексилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(1-этилпропил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-метилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-метилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-метилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-фенилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-фенилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(циклогексилметил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(циклопропилметил)пиперидин-4-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(1-бутил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пентилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-гексилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(1-этилпропил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-метилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-метилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-метилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(2-фенилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(3-фенилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(циклопропилметил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(4-фенилциклогексил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты,

{1-[4-циано-1-(циклогексилметил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты.

Пример 62

[1-(3-циано-1-циклопропилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 1-циклопропилметил-3-гидроксипирролидин

3-гидроксипирролидин (5,65 г, 65 ммолей, 1,0 экв.) растворяли в 100 мл 1%-ного АсОН в ТГФ и охлаждали до 0°С. Далее добавляли Na(OAc)₃BH (24 г, 114 ммолей, 1,75 экв.) и циклопропилкарбоксальдегид (5,0 г, 71 ммоль, 1,1 экв.) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение ночи (16 ч). После этого реакционную смесь разбавляли 200 мл 2н. NaOH и продукт трижды экстрагировали СН₂Cl ₂ порциями по 200 мл. После этого органические экстракты объединяли, сушили над Na₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением целевого продукта в виде жидкотекучего масла (7,26 г, 79%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

МС: m/z 142=M+1.

(б) 1-циклопропилметилпирролидин-3-он

В 200 мл сухого СН₂Сl₂ приготавливали раствор оксалилхлорида (13,1 г, 103 ммоля, 2,0 экв.) и затем охлаждали в атмосфере Аr до -78°С. После этого в течение 30 мин по каплям добавляли ДМСО (16,1 г, 206 ммолей, 4,0 экв.) в виде раствора в 20 мл СН₂Сl₂, что сопровождалось интенсивным выделением газа. По завершении этой операции добавления смесь перемешивали еще в течение 15 мин, после чего в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 1-циклопропилметил-3-гидроксипирролидина (7,26 г, 52 ммоля, 1,0 экв.) в 50 мл СН₂Сl₂ . По завершениии этой операции добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение часа при -78°С. Затем в течение 10 мин добавляли Et₃N (31 г, 309 ммолей, 6,0 экв.). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали при нагревании в течение 1 ч. Смесь разбавляли 500 мл воды и 100 мл СН₂Сl₂. После тщательного перемешивания слои разделяли и органический слой промывали 200 мл воды, сушили над Na₂SO₄ , декантировали и концентрировали с получением желтого масла (6,1 г, 85%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(в) 3-амино-3-циано-1-циклопропилпирролидин

1-циклопропилметилпирролидин-3-он (6,1 г, 44 ммоля, 1,0 экв.), NaCN (2,4 г, 48 ммолей, 1,1 экв.) и NH₄Cl (2,6 г, 48 ммолей, 1,1 экв.) смешивали в 88 мл 2-молярного раствора NН₃ в МеОН и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего дополнительно добавляли 88 мл 2-молярного раствора NН₃ в МеОН и кипятили с обратным холодильником еще в течение 2 ч. Далее реакционную смесь охлаждали, фильтровали, концентрировали и растворяли в 100 мл СН₂Сl₂. Смесь повторно фильтровали и концентрировали с получением красного масла (5,9 г), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(г) [1-(3-циано-1-циклопропилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланин (1,00 г, 3,52 ммоля, 1,00 экв.) и ЭДК (1,01 г, 4,58 ммоля, 1,30 экв.), а также ГОБТ (0,72 г, 4,58 ммоля, 1,30 экв.) перемешивали в 20 мл ДМФ в течение 15 мин, после чего добавляли 3-амино-3-циано-1-циклопропилпирролидин (0,86 г, 5,28 ммоля, 1,5 экв.) и N-метилморфолин (1,42 г, 14,1 ммоля, 4,0 экв.). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого реакционный раствор разбавляли 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и продукт дважды экстрагировали EtOAc порциями по 100 мл. Органические экстракты объединяли и концентрировали. Сырой продукт очищали полупрепаративной ЖХВР с обращенной фазой, используя градиентное элюирование с изменением в течение 30 мин концентрации СН₃СN с 40%-ной до 90%-ной в воде, с получением целевого продукта в виде двух пиков (диастереомеров), элюировавшихся через 9,5 мин и 10,3 мин соответственно (128 мг и 98 мг, общий выход очищенного продукта 15%).

МС: m/z 432=M+1 для обоих пиков.

По описанной выше методике синтезировали также следующие соединения:

{1-[3-циано-1-(2-хлорбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 502=М+1,

{1-[3-циано-1-(циклогексилметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид, морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 474=М+1,

{1-[3-циано-1-(1-метилэтил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 420=М+1,

{1-[3-циано-1-(3-бензилоксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 574=M+1,

{1-[3-циано-1-(2-бензилоксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 574=М+1,

{1-[3-циано-1-(3,5-дифторбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 504=М+1,

{1-[3-циано-1-(2,6-дифторбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 504=М+1,

{1-[3-циано-1-(3-трифторметилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 536=М+1,

{1-[3-циано-1-(3-феноксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 560=М+1,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 460=М+1,

{1-[3-циано-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 475=М+1,

{1-[3-циано-1-(3-метилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 482=М+1,

{1-[3-циано-1-(2-феноксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 560=М+1,

{1-[3-циано-1-(4-фторбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 486=М+1,

{1-[3-циано-1-(2,4,6-триметилбензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 510=М+1,

{1-[3-циано-1-(1H-индoл-3-илмeтил)пиppoлидин-3-илкapбaмoил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 507=М+1,

[1-(3-циано-1-циклопропилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 418=M+1,

{1-[3-циано-1-(1-пиридин-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 469=М+1,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 448=М+1,

[1-(1-бензил-3-циано-2-гидроксиметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 472=М+1,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 434=M+1,

[1-(3-циано-1-изопропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 394=М+1,

[1-(3-циано-1-изобутилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 408=М+1,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 448=М+1,

{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 422=М+1,

[1-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 482=М+1,

[1-(3-циано-1-метилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 406=М+1,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 394=М+1,

[1-(3-циано-1-пропилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 420=М+1,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 474=М+1,

{1-[3-циано-1-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 474=М+1,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 420=М+1,

[1-(3-циано-1-изобутилпиперидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 448=М+1,

[1-(3-циано-1-циклопентилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 446=М+1,

метиловый эфир 1-бензил-3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-2-карбоновой кислоты, МС: m/z 526=М+1,

{1-[3-циано-1-(цис-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 448=М+1,

{1-[3-циано-1-(транс-4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 448=M+1,

[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-(4-йодфенил)этил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 580=М+1,

{1-[3-циано-1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 498=М+1,

{1-[3-циано-1-(нафталин-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 518=М+1,

[1-(3-циано-1-циклопентилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 460=М+1,

[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 434=М+1,

бензиловый эфир [1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутил]карбаминовой кислоты, МС: m/z 455=М+1.

Пример 63

(1-{3-циано-1-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-илметил]пирролидин-3-илкарбамоил}-2-циклогексилэтил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 1-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-илметил]-3-гидроксипирролидин

1-(толуол-4-сульфонил)-1 Н-индол-3-карбоксальдегид (полученный по методу, описанному у Chatterjee R.K., Indian J. Chem. Sect. В 1994, 33(1), 32-37) подвергали взаимодействию с 3-гидроксипирролидином аналогично тому, как это описано для циклопропилкарбоксальдегида в примере 60, стадия а, с получением целевого продукта.

(б) (1-{3-циано-1-[1-(толуол-4-сульфонил)-1H-индол-3-илметил]пирролидин-3-илкарбамоил}-2-циклогексилэтил)амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из полученного на стадии а продукта и N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина аналогично примеру 60.

МС: m/z 661=M+1.

Пример 64

{1-[4-циано-1-(1-метилпиперидин-4-карбонил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

В 15 мл ДМФ приготавливали раствор 1-метилпиперидин-4-илкарбоновой кислоты (0,050 г, 0,30 ммоля, 1,0 экв.) и ЭДК (0,057 г, 0,30 ммоля, 1,0 экв.). Через 15 мин добавляли гидрохлорид [1-(4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты (0,128 г, 0,30 ммоля, 1,0 экв.), а затем N-метилморфолин (0,12 г, 1,2 ммоля, 4,0 экв.) и перемешивали в течение ночи (16 ч). Далее реакционную смесь разбавляли 100 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и продукт дважды экстрагировали EtOAc порциями по 50 мл. Объединенные органические экстракты концентрировали. Сырой продукт очищали полупрепаративной ЖХВР с обращенной фазой, используя градиентное элюирование с изменением в течение 25 мин концентрации СН₃СN с 20%-ной до 80%-ной в воде, с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (39 мг).

MC: m/z 517=M+1.

По описанной выше методике синтезировали также следующее соединение:

{1-[4-циано-1-(пиридин-4-карбонил)пиперидин-4-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 497=M+1.

Пример 65

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метансульфониламинобензамид

(а) 4-метансульфониламинобензойная кислота

Этил-4-аминобензоат (5 г, 30 ммоля, 1,0 экв.) смешивали в 50 мл CH₂Cl₂ с Et₃N (6,1 г, 60 ммолей, 2,0 экв.). Раствор охлаждали до 0°С и в течение 15 мин по каплям добавляли метансульфонилхлорид (3,8 г, 33 ммоля. 1,1 экв.) в виде раствора в 15 мл СН₂Сl₂ . Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, после чего разбавляли 50 мл воды. Слои разделяли и органический слой промывали 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и концентрировали. Полученный эфир растворяли в 50 мл МеОН и обрабатывали 50 мл 5 н. NaOH в течение 4 ч. Далее реакционный раствор экстрагировали Et ₂O и водный слой подкисляли с получением белого осадка, который собирали фильтрацией. Это твердое вещество сушили и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метансульфониламинобензамид

Это соединение получали из полученного на стадии а продукта аналогично примеру 24 с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества.

МС: m/z 490=M+1.

По описанной выше методике синтезировали также следующие соединения:

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид, МС: m/z 526=M+1,

N-[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]-4-метансульфониламинобензамид, МС: m/z 552=М+1,

N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутил]-4-метансульфониламинобензамид, МС: m/z 464=М+1.

Пример 66

[1-(1-бензил-3-циано-1-оксипирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) [1-(1-бензил-3-циано-1-оксипирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты (0,50 г, 1,1 ммоля, 1,0 экв.) растворяли в CH₂Cl₂ (25 мл) и охлаждали до -78°С в атмосфере Аr. Далее добавляли твердый К₂СО₃ (0,22 г, 1,7 ммоля, 1,5 экв.), а затем добавляли твердую м-хлорпербензойную кислоту (0,24 г, 1,1 ммоля, 1,0 экв.). Полученную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч и затем давали нагреться до комнатной температуры. После этого реакционную смесь фильтровали и растворитель удаляли в вакууме. Остаток очищали экспресс-хроматографией на силикагеле, используя градиентное элюирование от 10%-ного до 75%-ного МеОН в EtOAc, с получением целевого продукта (0,32 г, 62%) в виде белого твердого вещества.

MC: m/z 484=M+1.

Пример 67

Бензиловый эфир 3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты

(а) Бензиловый эфир 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты

3-гидроксипирролидин (10 г, 115 ммолей, 1,0 экв.) растворяли в 2 н. NaOH 15 (100 мл) и смесь охлаждали до 0°С. Далее в течение 45 мин по каплям добавляли бензилхлорформиат (21 г, 126 ммолей, 1,1 экв.). По завершении этой операции добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего значение рН устанавливали на 7-8 с помощью концентрированной НСl. Продукт трижды экстрагировали CH₂Cl₂ порциями по 100 мл. Органические экстракты объединяли и сушили над Na₂SO₄, декантировали и концентрировали в вакууме с получением целевого продукта в виде светло-желтого масла (24,1 г, 95%), которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(б) Бензиловый эфир 3-оксопирролидин-1-карбоновой кислоты

В 250 мл сухого CH₂Cl₂ приготавливали раствор оксалилхлорида (12,6 г, 99 ммолей, 2,0 экв.), после чего полученный раствор охлаждали в атмосфере Аr до -78°С. Затем в течение 15 мин по каплям добавляли ДМСО (15,5 г, 199 ммолей, 4,0 экв.), что сопровождалось интенсивным выделением газа. По завершении этой операции добавления смесь перемешивали еще в течение 25 мин и затем в течение 10 мин по каплям добавляли раствор бензилового эфира 3-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты (11 г, 50 ммолей, 1,0 экв.) в 20 мл CH₂Cl₂. По завершении этой операции добавления реакционную смесь перемешивали еще в течение часа при -78°С. После этого в течение 10 мин добавляли Et₃N (55 мл, 398 ммолей, 8,0 экв.). Охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали с нагреванием в течение 2 ч. Далее смесь разбавляли 500 мл воды. После тщательного перемешивания слои разделяли и водный слой дважды экстрагировали CH₂ Cl₂ порциями по 150 мл. Объединенные органические слои промывали 200 мл раствора бикарбоната натрия и 200 мл рассола, сушили над Na₂SO₄, декантировали и концентрировали с получением желтого масла. Этот продукт очищали экспресс-хроматографией на силикагеле, используя CH₂Cl₂ в качестве элюента, с получением целевого продукта в виде бесцветного масла (8,5 г).

(в) Бензиловый эфир 3-амино-3-цианопирролидин-1-карбоновой кислоты

Бензиловый эфир 3-амино-3-цианопирролидин-1-карбоновой кислоты получали из кетона, полученного на стадии б, аналогично примеру 1, стадия а, с получением целевого продукта в виде смеси аминонитрила, циангидрина и исходного кетона в соотношении 2:1:1, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

(г) Бензиловый эфир 3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты

Бензиловый эфир 3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты получали из амина, полученного на стадии в, аналогично примеру 1, стадия а, с получением после очистки на силикагеле целевого продукта в виде беловатого твердого пенистого вещества.

MC: m/z 512=M+1.

По описанной выше методике синтезировали также следующее соединение:

2-пропен-1-иловый эфир 3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты, МС: m/z 462=М+1.

Пример 68

{1-[3-циано-1-(5.5-диметил-3-оксо-циклогекс-1-енил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

2-пропен-1-иловый эфир 3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты (1,35 г, 2,93 ммоля, 1,00 экв.) и димедон (3,30 г, 23,5 ммоля, 8,03 экв.) растворяли в 35 мл СН₂Сl₂ . Далее добавляли Рd(РРh₃)₄ (0,25 г, 0,22 ммоля, 0,07 экв.) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем реакционную смесь концентрировали, растворяли в EtOAc (100 мл) и экстрагировали 1н. НСl (2×50 мл). После концентрирования органической фазы и очистки сырой смеси с помощью ЖХВР с обращенной фазой получили целевой продукт в виде двух отдельных диастереомеров.

MC: m/z 500=M+1.

Пример 69

Этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(пиперидин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты

(а) Этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(1-трет-бутоксикарбонилпиперидин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты

Этот промежуточный продукт получали из 1-трет-бутоксикарбонилпиперидинкарбоновой кислоты и гидрохлорида этилового эфира 4-циано-4-{[3-циклогексил-2-амино]пропиониламино}пиперидинкарбоновой кислоты аналогично примеру 24.

(б) Этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(пиперидин-4-карбонил)амино]пропиониламино} пиперидин-1-карбоновой кислоты

Полученный на стадии а эфир растворяли в 10 мл 4 н. НСl в 1,4-диоксане при 0°С в течение 1 ч. Раствор концентрировали в вакууме и соль нейтрализовали с помощью раствора бикарбоната натрия, после чего продукт экстрагировали СН₂Сl ₂. После концентрирования органического экстракта сырой продукт очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой с получением целевого продукта.

MC: m/z 462=M+1.

По описанной выше методике синтезировали также следующие соединения:

этиловый эфир 4-циано-4-{3-циклогексил-2-[(4-метилпиперазин-1-карбонил)амино]пропиониламино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, МС: m/z 477=М+1,

[1-(4-цианотетрагидропиран-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты, МС: m/z 406=М+1.

Пример 70

[1-(1-бензил-3-цианоазетидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

(а) 3-амино-1-бензил-3-цианоазетидин

1-бензил-3-оксоазетидин (1,6 г, 10 ммолей, 1,0 экв.), полученный по известному и описанному в литературе методу (Katritzky A.R., Cundy D.J., J. Heterocyclic Chem. 31: 271-275 (1994)), растворяли в сухом МеОН и полученный раствор охлаждали до -78°С. Далее этот раствор в течение 30 мин барботировали газообразным аммиаком, после чего добавляли молекулярные сита с размером пор 3 ангстрем и смесь переносили в трубку для проведения реакций под давлением. Раствор нагревали до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 30 мин. Затем смесь охлаждали до -78°С, трубку открывали и добавляли KCN (0,65 г, 10 ммолей, 1,0 экв.) и NH₄Cl (0,27 г, 5 ммолей, 0,5 экв.), после чего трубку вновь герметично укупоривали, нагревали до 60°С и выдерживали при этой температуре в течение 4 ч. Далее реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Сырой остаток очищали экспресс-хроматографией, используя 2%-ный МеОН в CH₂Cl₂, с получением целевого продукта (0,11 г, 6%) в виде коричневого масла.

МС: m/z 188=M+1.

(б) [1-(1-бензил-3-цианоазетидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из 3-амино-1-бензил-3-цианоазетидина и N-(4-морфолинкарбонил)-L-циклогексилаланина аналогично примеру 1, стадия г, с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества.

МС: m/z 454=M+1.

Пример 71

[1-(3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Бензиловый эфир 3-циано-3-{3-циклогексил-2-[(морфолин-4-карбонил)амино]пропиониламино}пирролидин-1-карбоновой кислоты (0,1 г, 0,20 ммоля, 1,0 экв.) растворяли в 15 мл абсолютного EtOH. Далее добавляли 10%-ный Pd на угле (20 мг) и смесь перемешивали под давлением Н₂ 1 атм до тех пор, пока ТСХ (5%-ный МеОН в СН₂Сl₂) не показала полное израсходование исходного материала. Сырую смесь фильтровали через диатомовую землю и фильтрат концентрировали. Сырой материал очищали с помощью ЖХВР с обращенной фазой с получением двух диастереомеров.

МС: m/z 378=M+1.

Пример 71 А

{1-[3-циано-1-(2-метил-2-фенилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты

Целевой продукт получали восстановительным аминированием [1-(3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]амида морфолин-4-карбоновой кислоты 2,2-диметил-2-фенилацетальдегидом и Nа(ОАс)₃ВН в 1%-ном АсОН в ТГФ.

МС: 510=М+1.

По описанной выше методике синтезировали также следующие соединения:

{1-[3-циано-1-(индан-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 508=М+1,

{1-[3-циано-1-(5-метилтиофен-2-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтил}амид морфолин-4-карбоновой кислоты, МС: m/z 488=M+1.

Пример 72

2-{[ацетилимино-(4-метоксифенил)метил]амино}-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид (метод Д)

(а) N-(4-метокситиобензоил)ацетамид

Раствор ацетилхлорида (4,69 г, 59,8 ммоля) в ацетоне (20 мл) по каплям добавляли к раствору 4-метокситиобензамида (5,00 г, 29,9 ммоля) и пиридина (4,76 г, 60,1 ммоля) в ацетоне (30 мл). Далее реакционную смесь в течение 30 мин кипятили с обратным холодильником, после чего сливали в смесь воды со льдом. Образовавшийся осадок отделяли фильтрацией и сушили в вакууме в течение ночи с получением светло-желтого/оранжевого твердого вещества (4,52 г, 72%).

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃): =2,56 (s, 3 Н), 3,87 (s, 3 H), 6,89 (dd, J=6,9, 2,0 Гц, 2 Н), 7,77 (dd, J=6,9, 2,0 Гц, 2 Н).

(б) 2-{[ацетилимино-(4-метоксифенил)метил]амино}-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид

2-хлор-N-метилпиридиниййодид (660 мг, 2,58 ммоля) добавляли к раствору N-(4-метокситиобензоил)ацетамида (420 мг, 2,01 ммоля), дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида (730 мг, 2,00 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламина (1,05 мл, 6,02 ммоля) в дихлорметане (8,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего разбавляли дихлорметаном (100 мл) и дважды промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия порциями по 150 мл. Органическую фазу сушили (MgSO₄) и концентрировали. Полученный остаток подвергали экспресс-хроматографии на 100 г силикагеля, используя в качестве элюента сначала EtOAc, а затем дихлорметан/метанол в соотношении 9:1, с получением целевого продукта в виде беловатого твердого вещества (377 мг, 40%).

¹H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d ₆): =0,70-0,90 (m, 2 H), 1,00-1,30 (m, 4 H), 1,35-1,65 (m, 8 Н), 1,72 (s, 3 Н), 1,85-2,20 (m, 6 Н), 2,48-2,60 (m, 1 H), 3,78 (s, 3 H), 4,20-4,35 (m, 1 H), 6,95-6,99 (m, 2 H), 7,33 (d, J= 8,4 Гц, 1 H), 7,72 (d, J=8,4 Гц, 1 H).

MC: m/z 468=M+1.

Пример 73

2-[(ацетилиминофенилметил)амино]-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид

(а) Тиобензоилацетамид получали аналогично примеру 1, стадия а, исходя из тиобензамида.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из тиобензоилацетамида и дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 72, стадия б.

MC: m/z 438=M+1.

Пример 74

2-{[ацетилимино-(4-фторфенил)метил]амино}-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид

(а) N-(4-фтортиобензоил)ацетамид получали аналогично примеру 72, стадия а, исходя из 4-фтортиобензамида.

(б) Указанное в заголовке соединение получали исходя из N-(4-фтортиобензоил)ацетамида и дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 72, стадия б.

MC: m/z 456=M+1.

Пример 75

2-[(ацетилиминофенилметил)]амино]-N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамид

(а) Указанное в заголовке соединение получали исходя из тиобензоилацетамида и дигидрохлорида 2-амино-N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 72, стадия б, за исключением того, что полученное соединение очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой С₁₈ и градиентное элюирование от 20%-ного ацетонитрила в воде до 90%-ного ацетонитрила в воде.

MC: m/z 480-M+1.

Пример 76

Этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты (метод Д)

(а) Этиловый эфир (морфолин-4-карботиоил)карбаминовой кислоты

Морфолин (7,5 мл, 86,0 ммолей) добавляли по каплям к раствору этилизотиоцианатформиата (10,0 мл, 84,8 ммоля) в тетрагидрофуране (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего концентрировали и сушили в вакууме с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (16,5 г, 89%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃): =1,28 (t, J=7,1 Гц, 3 Н), 3,61-3,97 (m, 8 H), 4,16 (q, 7,1 Гц, 2 Н), 7,44 (шир. s, 1 H).

(б) Этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты

К раствору этилового эфира (морфолин-4-карботиоил)карбаминовой кислоты (450 мг, 2,06 ммоля), дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида (745 мг, 2,04 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламина (1,10 мл, 6,3 ммоля) в дихлорметане (8,0 мл) добавляли 2-хлор-N-метилпиридиниййодид (680 мг, 2,66 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, а затем растворяли в 10%-ном растворе лимонной кислоты и промывали EtOAc. После этого водную фазу подщелачивали насыщенным раствором карбоната натрия и экстрагировали EtOAc. Органический экстракт сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (250 мг, 26%). Этот материал далее очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 20%-ного ацетонитрила в воде до 90%-ного ацетонитрила в воде.

MC: m/z 477=M+1.

Пример 77

Этиловый эфир {[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтилимино]морфолин-4-илметил}карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали исходя из этилового эфира (морфолин-4-карботиоил)карбаминовой кислоты и дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 76, стадия б, за исключением того, что это соединение сначала очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента метиленхлорид/метанол в соотношении 9:1, а затем с помощью ЖХВР с обращенной фазой. MC: m/z 505=M+1.

Пример 78

Этиловый эфир {[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутилимино]морфолин-4-илметил}карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали исходя из этилового эфира (морфолин-4-карботиоил)карбаминовой кислоты и дигидрохлорида (4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амида 2-амино-4,4-диметилпентановой кислоты аналогично примеру 76.

MC: m/z 460=M+1.

Пример 79

Этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(1-этилпропил')пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали исходя из этилового эфира (морфолин-4-карботиоил)карбаминовой кислоты и дигидрохлорида 2-амино-N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 76, стадия б.

МС: m/z 519=М+1.

Пример 80

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминофенилметил)амино]пропионамид (метод Е)

(а) Метиловый эфир бензимидокислоты

Гидрохлорид метилового эфира бензимидокислоты (5 г, 29,1 ммоля) распределяли между насыщенным раствором карбоната натрия (200 мл) и диэтиловым эфиром (100 мл). Органический слой сушили (MgSO₄) и концентрировали с получением целевого продукта в виде бесцветной жидкости (3,20 г, 81%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃): =3,93 (s, 3 H), 7,39-7,46 (m, 3 H), 7,75 (d, J=1,1 Гц, 2 Н).

(б) 1-этил-3-(метоксифенилметилен)мочевина

Чистую смесь метилового эфира бензимидокислоты (750 мг, 5,56 ммоля) и этилизоцианата (808 мг, 11,3 ммоля) перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Избыток изоцианата удаляли в вакууме с получением целевого продукта в виде бесцветного вязкого масла (1,09 г, 95%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃): =1,07 (t, J=7,3 Гц, 3 Н), 3,25 (q, J=7,3 Гц, 2 Н), 3,87 (s, 3 H), 4,97 (шир. s, 1 H), 7,26-7,40 (m, 2 Н), 7,45 (d, J=7,4 Гц, 1 Н), 7,69-7,71 (m, 2 H).

МС: m/z 207=M+1.

(в) N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминофенилметил)амино]пропионамид

Раствор 1-этил-3-(метоксифенилметилен)мочевины (350 мг, 1,70 ммоля), дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида (512 мг, 1,40 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламина (352 мг, 2,73 ммоля) в сухом метаноле (5,0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Далее реакционную смесь концентрировали и полученный остаток подвергали экспресс-хроматографии на 50 г силикагеля, используя в качестве элюента от чистого дихлорметана до 5%-ного метанола в дихлорметане. В результате получили целевой продукт в виде светло-желтого твердого вещества (280 мг, 43%), которое затем очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 20%-ного ацетонитрила в воде до 90%-ного ацетонитрила в воде.

МС: m/z 467=M+1.

Пример 81

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1H- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид (метод Ж)

(а) В 5,5 мл ацетонитрила приготавливали суспензию 1,1-диоксида 3-хлорбензо[d]изотиазола (300 мг, 1,49 ммоля) и дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида (500 мг, 1,37 ммоля). Далее добавляли триэтиламин (575 мкл, 4,10 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. После этого суспензию фильтровали для удаления гидрохлорида триэтиламина и фильтрат концентрировали. Полученный остаток подвергали экспресс-хроматографии на 50 г силикагеля, используя в качестве элюента дихлорметан/метанол в соотношении 9:1, с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (310 мг, 49%).

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl ₃): =0,25-0,45 (m, 1 H), 0,65-0,85 (m, 2 H), 0,95-1,10 (m, 2 H), 1,30-1,60 (m, 7 H), 1,75-1,85 (m, 2 H), 1,85-2,2 (m, 2 H), 2,31 (s, 3 H), 2,35-2,50 (m, 3 H), 2,65-2,80 (m, 2 H), 4,60-4,70 (m, 1 H), 7,35-7,50 (m, 2 H), 7,58 (t, J=7,3 Гц, 1 H), 7,78 (d, J=7,7 Гц, 1 H), 7,81 (шир. s, 1 H), 8,91 (шир. s, 1 H).

MC: m/z 458=M+1.

Пример 82

N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-Диоксо-1H-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1,1-диоксида 3-хлорбензо[d]изотиазола и дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 81, за исключением того, что это соединение далее очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 20%-ного ацетонитрила в воде до чистого ацетонитрила.

MC: m/z 486=M+1.

Пример 83

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1H-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1,1-диоксида 3-хлорбензо[d]изотиазола и дигидрохлорида (4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амида 2-амино-4,4-диметилпентановой кислоты аналогично примеру 81, за исключением того, что это соединение далее очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 20%-ного ацетонитрила в воде до чистого ацетонитрила.

MC: m/z 460=M+1.

Пример 84

N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1H-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1,1-диоксида 3-хлорбензо[d]изотиазола и дигидрохлорида 2-амино-N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 81, за исключением того, что это соединение далее очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой С₁₈ и градиентное элюирование от 40%-ного ацетонитрила в воде до чистого ацетонитрила.

МС: m/z 500=M+1.

Пример 85

N-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н- ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 1,1-диоксида 3-хлорбензо[d]изотиазола и дигидрохлорида 2-амино-N-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 81, за исключением того, что это соединение далее очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 40%-ного ацетонитрила в воде чистого ацетонитрила.

MC: m/z 512=M+1.

Пример 86

N-(4-цианометилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(3-оксо-3Н-изоиндол-1-иламино)пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 3-имино-2,3-дигидроизоиндол-1-она и дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 81, за исключением того, что в качестве растворителя использовали ТГФ при кипячении с обратным холодильником. Это соединение очищали далее с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой С₁₈ и градиентное элюирование от 20%-ного ацетонитрила в воде до чистого ацетонитрила.

MC: m/z 422,5=М+1.

Пример 87

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(3-оксо-3Н-изоиндол-1-иламино)пентановой кислоты

Указанное в заголовке соединение получали из 3-имино-2,3-дигидроизоиндол-1-она и дигидрохлорида (4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амида 2-амино-4,4-диметилпентановой кислоты аналогично примеру 86.

MC: m/z 424,5=М+1.

Пример 88

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(5,6-дифтор-3-оксо-3Н-изоиндол-1-иламино)пропионамид

(а) Метиловый эфир 2-хлор-4,5-дифторбензойной кислоты

2-хлор-4,5-дифторбензойную кислоту (1,93 г, 10 ммолей) растворяли в 20 мл ацетона. Далее добавляли карбонат цезия (5,29 г, 15 ммолей), а затем добавляли йодметан (1,0 мл, 15 ммолей). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Полученную суспензию затем разбавляли 40 мл этилового эфира. Твердое вещество отделяли фильтрацией и промывали этиловым эфиром. Фильтрат упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения с количественным выходом в виде прозрачного масла.

(б) Метиловый эфир 2-циано-4,5-дифторбензойной кислоты

Полученное на предыдущей стадии масло (2,06 г, 10 ммолей) растворяли в 10 мл N-метилпирролидинона. Далее добавляли цианид меди (I) (1,79 г, 20 ммолей). Эту смесь в атмосфере азота нагревали до 195°С и выдерживали при этой температуре в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры этот раствор разбавляли 100 мл воды. Полученное твердое вещество собирали фильтрацией. Затем это твердое вещество суспендировали в интенсивно перемешиваемом растворе цианида калия (0,5 г) в 30 мл воды в течение 1 ч. После этого добавляли EtOAc (30 мл). Затем смесь фильтровали через диатомовую землю. Органическую фазу отделяли, а водную фазу экстрагировали EtOAc (2×20 мл). Объединенную органическую фазу промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Растворитель удаляли в вакууме. Остаток кристаллизовали из этилового эфира и петролейного эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (1,26 г, 64%).

(в) 5,6-дифтор-2,3-дигидро-3-имино-1H-изоиндол-1-он

Полученное на предыдущей стадии твердое вещество (0,493 г, 2,5 ммоля) растворяли в 20 мл МеОН. Этот раствор насыщали аммиаком при 0°С и затем в течение 3 дней перемешивали при комнатной температуре в трубке для проведения реакций под давлением. Твердое вещество собирали фильтрацией и промывали этиловым эфиром с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,363 г, 80%).

Указанное в заголовке соединение получали из 5,6-дифтор-2,3-дигидро-3-имино-1H-изоиндол-1-она и дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 86.

МС: m/z 458,3=М+1.

Пример 89

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пропионамид

Указанное в заголовке соединение получали исходя из 4-хлорбензо[е][1,3]оксазин-2-она (полученного из бензо[е][1,3]оксазин-2,4-диона и РСl₅ в толуоле при кипячении с обратным холодильником) и дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 81.

МС: m/z 438=M+1.

Пример 90

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(4-цианопиримидин-2-иламино)-3-циклогексилпропионамид (метод Ж)

2-хлор-4-пиримидинекарбонитрил (0,3 ммоля, Daves G.D. Jr., O’Brien D.E., Cheng С.С., J. Het. Chem. 1: 130 (1964)) и 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид (0,7 ммоля) растворяли в ацетонитриле (10 мл), содержащем N,N-диизопропилэтиламин (0,6 ммоля). Раствор осторожно нагревали с обратным холодильником в течение 17 ч. Летучие компоненты выпаривали и остаток подвергали хроматографии (силикагель, элюент: EtOAc, а затем МеОН). Метанольную фракцию концентрировали с получением бесцветного твердого вещества, которое повторно хроматографировали (10%-ный МеОН/ЕtOАс) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (52%). Этот материал перекристаллизовывали из дихлорметана/петролейного эфира.

Пример 91

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-2-(4-трифторметилпиримидин-2-иламино)-3-циклогексилпропионамид

Указанное в заголовке соединение получали из 2-хлор-4-трифторметилпиримидина и 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида аналогично примеру 90.

MC: m/z 439,5=М+1.

Пример 92

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[N-цианоморфолин-4-карбоксимидоил)амино]пропионамид (метод З)

(а) 2-(N-цианоиминометиленамино)-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид

Раствор дифенилцианокарбоимидата (455 мг, 1,91 ммоля), дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида (680 мг, 1,86 ммоля) и N,N-диизопропилэтиламина (482 мг, 3,73 ммоля) в изопропаноле (5,0 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем реакционную смесь фильтровали с получением целевого карбодиимида в виде белого порошка (140 мг, 22%). Этот материал использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹H-ЯМР (400 МГц, СDСl₃): =0,80-1,00 (m, 2 H), 1,05-1,20 (m, 1 H), 1,20-1,40 (2 H), 1,50-1,85 (m, 8 H), 2,32 (s, 3 H), 2,40-2,50 (m, 2 H), 2,55-2,70 (m, 4 H), 2,85-2,95 (m, 2 H), 4,10-4,20 (m, 1 H), 8,77 (шир. s, 1 H).

MC: m/z 343=M+1.

(б) 2-(N-цианобензимидоиламино)-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид

Суспензию 2-(N-цианоиминометиленамино)-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида (120 мг, 0,35 ммоля) в тетрагидрофуране (1 мл) обрабатывали морфолином (4 мл, 45,9 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней, а затем концентрировали досуха. Остаток очищали с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой C₁₈ и градиентное элюирование от 20%-ного ацетонитрила в воде до 90%-ного ацетонитрила в воде.

MC: m/z 430=M+1.

Пример 93

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-{[(диэтилкарбамоилимино)морфолин-4-илметил]амино}пропионамид (метод З)

(а) N,N-диэтилкарбамоилтиоцианат

Суспензию тиоцианата натрия (3,30 г, 40,7 ммоля) в сухом ацетонитриле (25 мл) при 80°С обрабатывали добавляемым по каплям раствором N,N-диэтилкарбамоилхлорида (5,0 г, 36,9 ммоля) в сухом ацетонитриле (15 мл). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 50 мин, охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через мелкопористую стеклянную фритту. Полученный фильтрат использовали в виде 0,9-молярного раствора N,N-диэтилкарбамоилтиоцианата в ацетонитриле.

(б) N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(3-диэтиламинокарбонилтиоуреидо)пропионамид

Раствор дигидрохлорида 2-амино-N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамида (560 мг, 1,53 ммоля) и триэтиламина (500 мкл, 3,59 ммоля) в ацетонитриле (4 мл) обрабатывали раствором N,N-диэтилкарбамоилтиоцианата в ацетонитриле (3,0 мл, 2,7 ммоля). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и концентрировали на роторном испарителе. Полученный остаток хроматографировали (используя в качестве элюента этилацетат/гексаны в соотношении 1:1, затем этилацетат и в завершение метанол/метиленхлорид в соотношении 1:9) с получением целевого продукта в виде светло-желтого твердого вещества (340 мг, 49%).

МС: m/z 451,3=M+1.

Указанное в заголовке соединение получали обработкой раствора полученной тиомочевины (340 мг, 0,75 ммоля) и триэтиламина (230 мкл, 1,65 ммоля) в сухом ацетонитриле (4 мл) хлоридом ртути(II) (225 мг, 0,83 ммоля) и морфолином (200 мкл, 2,23 ммоля). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч и затем фильтровали через фильтровальный диск с размером пор 0,45 мкм. Полученный фильтрат фильтровали через силикагелевую колонку (используя в качестве элюента 5%-ный метанол/метиленхлорид) и полученный сырой продукт очищали далее с помощью ЖХВР, используя колонку размером 20×250 мм с обращенной фазой С₁₈ и градиентное элюирование от 20%-ного ацетонитрила в воде до чистого ацетонитрила.

MC: m/z 504,6=М+1.

Представленные в последующих примерах соединения получали аналогичным образом в соответствии с методом 3.

Пример 94

Этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]пирролидин-1-илметил}карбаминовой кислоты.

МС: m/z 461=M+1.

Пример 95

Этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]пиперидин-1-илметил}карбаминовой кислоты.

MC: m/z 477=M+1.

Пример 96

Этиловый эфир {азепан-1-ил[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]метилен}карбаминовой кислоты.

MC: m/z 490=M+1.

Пример 97

Этиловый эфир {азокан-1-ил[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]метилен}карбаминовой кислоты.

МС: m/z 504-М+1.

Пример 98

Этиловый эфир 1-{[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]этоксикарбонилиминометил}пиперидин-4-карбоновой кислоты.

MC: m/z 548=M+1.

Пример 99

Этиловый эфир 1-{[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]этоксикарбонилиминометил}пиперидин-3-карбоновой кислоты.

МС: m/z 548 =М+1.

Пример 100

Этиловый эфир [[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-(4-пирролидин-1-илпиперидин-1-ил)метилен]карбаминовой кислоты.

MC: m/z 545=M+1.

Пример 101

Этиловый эфир {[1,4’]бипиперидинил-1’-ил[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]метилен}карбаминовой кислоты.

МС: m/z 559=M+1.

Пример 102

Этиловый эфир [[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-(4-фенилпиперазин-1-ил)метилен]карбаминовой кислоты.

МС: m/z 553=M+1.

Пример 103

Этиловый эфир [[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-(4-этилпиперазин-1-ил)метилен]карбаминовой кислоты.

MC: m/z 505=M+1.

Пример 104

Этиловый эфир {(4-ацетилпиперазин-1-ил)-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]метилен}карбаминовой кислоты.

МС: m/z 519=M+1.

Пример 105

Этиловый эфир 4-{[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]этоксикарбонилиминометил}пиперазин-1-карбоновой кислоты.

МС: m/z 549=M+1.

Пример 106

Этиловый эфир [[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-(3,3,5-триметил-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ил)метилен]карбаминовой кислоты.

МС: m/z 544=М+1.

По описанным выше методам можно также получить следующие соединения:

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил] амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(1-Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил] амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

N-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

N-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-N-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-циклогексилпропионамид,

N-(3-циaнo-1-циклoгeкcилпиppoлидин-3-ил)-3-циклoгeкcил-2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

N-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-N-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)-3-циклогексилпропионамид,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

N-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-N-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамид,

N-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамид,

N-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

N-[3-циано-1-(-Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

N-[3-циано-1-(1-Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-N-[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамид,

N-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)-2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-3-циклогексилпропионамид,

N-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

этиловый эфир {[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

N-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

N-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

N-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-Н-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)-3-циклогексилпропионамид,

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3-метилбутиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3-метилбутиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3-метилбутиламино}морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)амид 2-[(метансульфонилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминоморфолин-4-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино] фенилметилен}карбаминовой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминофенилметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[(метансульфонилиминофенилметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[(карбамоилиминофенилметил)амино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]пиперазин-1-илметилен}карбаминовой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-[(этилкарбамоилиминопиперазин-1-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-[(метансульфонилиминопиперазин-1-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-[(карбамоилиминопиперазин-1-илметил)амино]-4-метилпентановой кислоты,

этиловый эфир ({1-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтиламино}пиридин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

N-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминопиридин-4-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминопиридин-4-илметил)амино]-N-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексилпропионамид,

N-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминопиридин-4-илметил)амино]пропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(этилкарбамоилиминопиразин-2-илметил)амино]пропионамид,

2-[(карбамоилиминопиразин-2-илметил)амино]-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(метансульфонилиминопиразин-2-илметил)амино]пропионамид,

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-пиразин-2-илметилен}карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир {[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]карбамоилиминометил}карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир {[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]-этилкарбамоилиминометил}карбаминовой кислоты,

бензиловый эфир {[1-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]метансульфонилиминометил}карбаминовой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[(d]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[(d]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)-4,4-димeтилпентaнoвoй кислоты,

[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)-4,4-димeтилпeнтaнoвoй кислоты,

N-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1H-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

N-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)пpoпиoнaмид,

N-[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)пpoпиoнaмид,

N-(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)пpoпиoнaмид,

N-(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4-метилпентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1 Н-1 ⁶-бензо[(d]изотиазол-3-иламино)-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)-4-мeтилпeнтaнoвoй кислоты,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)-4-мeтилпeнтaнoвoй кислоты,

[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-ил]амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)-4-мeтилпeнтaнoвoй кислоты,

[3-циано-1-(1Н-индол-3-илметил)пирролидин-3-ил]амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-фенетилпирролидин-3-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)-4-мeтилпeнтaнoвoй кислоты,

(1-бензил-3-цианопирролидин-3-ил)амид 2-(1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бeнзo[d]изoтиaзoл-3-илaминo)-4-мeтилпeнтaнoвoй кислоты,

N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(3-оксо-3Н-изоиндол-1-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4-метил-2-(3-оксо-3Н-изоиндол-1-иламино)пентановой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(3,4-дигидро-1Н-пирано[4,3-с]пиридин-5-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-(3,4-дигидро-1Н-пирано[4,3-с]пиридин-5-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-(3,4-дигидро-1Н-пирано[4,3-с]пиридин-5-иламино)-4-метилпентановой кислоты,

N-(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(изохинолин-1-иламино)пропионамид,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-(изохинолин-1-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилметилпирролидин-3-ил)амид 2-(изохинолин-1 -иламино)-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)амид 2-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-иламино)-4-метилпентановой кислоты,

(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)амид 2-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

N-(3-циано-1-циклогексилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(имидазо[1,5-а]пиридин-3-иламино)пропионамид,

N-[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]-3-циклогексил-2-(8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-6-иламино)пропионамид,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 4-метил-2-(8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-6-иламино)пентановой кислоты,

[3-циано-1-(4-метилциклогексил)пирролидин-3-ил]амид 4,4-диметил-2-(8-оксо-8,9-дигидро-7Н-пурин-6-иламино)пентановой кислоты,

амид 2-{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3,3-диметилбутиламино} пиримидин-4-карбоновой кислоты,

амид 2-{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-3-метилбутиламино} пиримидин-4-карбоновой кислоты,

амид 2-{1-[3-циано-1-(1-этилпропил)пирролидин-3-илкарбамоил]-2-циклогексилэтиламино} пиримидин-4-карбоновой кислоты,

(3-циано-1-циклопентилметилпирролидин-3-ил)амид 4-метил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-4-иламино)пентановой кислоты,

N-(3-циано-1-циклопентилметилпирролидин-3-ил)-3-циклогексил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-4-иламино)пропионамид,

(3-циано-1-циклопентилметилпирролидин-3-ил)амид 4,4-диметил-2-(2-оксо-1,2-дигидрохиназолин-4-иламино)пентановой кислоты,

N-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4-метил-2-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-иламино)пентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(4-оксо-3,4-дигидрофталазин-1-иламино)пентановой кислоты,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 2-(1Н-индазол-3-иламино)-4-метилпентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(1Н-индазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

N-[4-циано-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-3-циклогексил-2-(1Н-индазол-3-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)амид 4-метил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пентановой кислоты,

N-[4-циано-1-(2-гидроксиэтил)пиперидин-4-ил]-3-циклогексил-2-(2-оксо-2Н-бензо[е][1,3]оксазин-4-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(6-гидрокси-1,1-диоксо-1Н-1 ⁶-бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]морфолин-4-илметиленамид морфолин-4-карбоновой кислоты,

[1-(4-циано-1-пропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]морфолин-4-илметиленамид 4-метилпиперазин-1-карбоновой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-{[морфолин-4-ил(2-морфолин-4-илэтилкарбамоилимино)метил]амино}пентановой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-{[N-(5-метилоксазол-2-ил)морфолин-4-карбоксимидоил]амино}пропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-{[N-(1-метил-1 Н-имидазол-2-ил)морфолин-4-карбоксимидоил]амино}пропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-{[N-(2-метил-2Н-[1,2,4]триазол-3-ил)морфолин-4-карбоксимидоил]амино}пропионамид,

этиловый эфир [[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-(2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гепт-5-ил)метилен]карбаминовой кислоты,

этиловый эфир [[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-(2-метоксиметилморфолин-4-ил)метилен]карбаминовой кислоты,

этиловый эфир [[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-(2,6-диметилморфолин-4-ил)метилен]карбаминовой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-{[N-(4-метоксифенил)морфолин-4-карбоксимидоил]амино}пропионамид,

4-({N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]морфолин-4-карбоксимидоил}амино)бензамид,

амид 2-({N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]морфолин-4-карбоксимидоил}амино)оксазол-5-карбоновой кислоты,

амид 2-({N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]морфолин-4-карбоксимидоил}амино)оксазол-4-карбоновой кислоты,

амид 5-({N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]морфолин-4-карбоксимидоил}амино)пиридин-2-карбоновой кислоты,

амид 2-({N-[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтил]морфолин-4-карбоксимидоил}амино)-3Н-имидазол-4-карбоновой кислоты,

2-[(N-бензооксазол-2-илморфолин-4-карбоксимидоил)амино]-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-[(N-тиазол-2-илморфолин-4-карбоксимидоил)амино]пропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-{[N-(5-фенилтиазол-2-ил)морфолин-4-карбоксимидоил]амино}пропионамид,

2-{[N-(5-карбамоилметил-оксазол-2-ил)морфолин-4-карбоксимидоил]амино}-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-{[N-(2-метилоксазол-5-ил)морфолин-4-карбоксимидоил]амино}пропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(5,6-дигидро-8Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-иламино)пропионамид,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(5,6,8,8а-тетрагидро-1Н-имидазо[5,1-с][1,4]оксазин-3-иламино)пропионамид,

этиловый эфир [[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-(2-метилкарбамоилморфолин-4-ил)метилен]карбаминовой кислоты,

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтиламино]-[3-(1-метилкарбамоил-2-фенилэтилкарбамоил)морфолин-4-ил]метилен}карбаминовой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(1Н-индол-2-иламин)пропионамид,

этиловый эфир ([1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-нафталин-2-илэтиламино]морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

этиловый эфир ([1-(4-циано-1-метилпиперидин-4-илкарбамоил)-2-(6-диметиламинометилнафталин-2-илэтиламино]морфолин-4-илметилен)карбаминовой кислоты,

2-(бензооксазол-2-иламино)-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(бензооксазол-2-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

2-(бензотиазол-2-иламино)-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(бензотиазол-2-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

2-(1Н-бензоимидазол-2-иламино)-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(1Н-бензоимидазол-2-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(6-метансульфониламино-2Н-индазол-3-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(6-метансульфониламино-2Н-индазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

2-(бензо[d]изоксазол-3-иламино)-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(бензо[d]изоксазол-3-иламино)-4,4-диметилгексановой кислоты,

2-(бензо[d]изотиазол-3-иламино)-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(бензо[d]изотиазол-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(7-мeтaнcyльфoнилaминoимидaзo[1,5-d]пиpидин-3-илaминo)пpoпиoнaмид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-(7-метансульфониламиноимидазо[1,5-а]пиридин-3-иламино)-4,4-диметилпентановой кислоты,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 2-[1-(2-карбамоилэтил)-1Н-имидазол-2-иламино]-4,4-диметилпентановой кислоты,

N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексил-2-(3-урсидопиридин-2-иламино)пропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(3-уреидопиридин-2-иламино)пентановой кислоты,

2-[1-(2-карбамоилэтил)-1Н-имидазол-2-иламино]-N-(4-циано-1-метилпиперидин-4-ил)-3-циклогексилпропионамид,

(4-циано-1-пропилпиперидин-4-ил)амид 4,4-диметил-2-(4-трифторметилпиримидин-2-иламино)пентановой кислоты,

этиловый эфир {[1-(1-бензил-4-цианопиперидин-4-илкарбамоил)-2-циклогексилэтилимино]морфолин-4-илметил}метилкарбаминовой кислоты,

бензиловый эфир {[1-(4-циано-1-изопропилпиперидин-4-илкарбамоил)-3-метилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

циклопентиловый эфир {[1-(4-циано-1-этилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

2-метоксиэтиловый эфир {[1-(4-циано-1-фенетилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]морфолин-4-илметилен}карбаминовой кислоты,

этиловый эфир {[1-(4-циано-1-циклогексилпиперидин-4-илкарбамоил)-3,3-диметилбутиламино]фенилметилен}карбаминовой кислоты.

Терапевтическое применение

Соединения по изобретению обладают ингибирующей активностью в отношении катепсинов S, К, F, L и В. Вследствие этого такие соединения можно применять для блокады болезненных процессов, опосредуемых этими цистеиновыми протеазами.

Предлагаемые в изобретении соединения эффективно блокируют расщепление катепсином S инвариантной цепи с образованием CLIP и вследствие этого ингибируют презентацию антигена и антигенспецифичные иммунные ответы. Контроль антигенспецифичных иммунных ответов является перспективным средством лечения аутоиммунных заболеваний и других нежелательных опосредуемых Т-клетками иммунных ответов. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается способ лечения таких состояний с помощью соединений по изобретению. Эти состояния включают аутоиммунные заболевания и другие болезни, связанные с неадекватными антигенспецифичными иммунными ответами, в том числе (но не ограничиваясь только ими) ревматоидный артрит, системную красную волчанку, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, множественный склероз, синдром Гийена-Барре, псориаз, болезнь Грейвса, тяжелую псевдопаралитическую миастению, склеродермию, гломерулонефрит, атопический дерматит, инсулинзависимый сахарный диабет и астму. Соединения по изобретению можно также применять для лечения других заболеваний, связанных с внеклеточным протеолизом, таких как болезнь Альцгеймера и атеросклероз. Соединения по изобретению можно далее использовать для лечения других заболеваний, связанных с неадекватными аутоиммунными ответами, опосредуемыми Т-клетками иммунными ответами, или с внеклеточным протеолизом, опосредуемым катепсином S, которые не связаны с болезнями, перечисленными выше или описанными в разделе "Предпосылки создания изобретения". Таким образом, изобретение относится также к способу модуляции аутоиммунного заболевания, предусматривающему введение пациенту, который нуждается в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения по изобретению.

Соединения по изобретению также ингибируют катепсин К. Вследствие этого они могут блокировать неадекватное расщепление костного коллагена и других костных матриксных протеаз. Таким образом, изобретение относится также к способу лечения заболеваний, в которых указанные процессы играют определенную роль, таких как остеопороз. Ингибирование катепсинов F, L и В также подпадает под объем изобретения вследствие указанного выше сходства активных центров цистеиновых протеаз.

Для терапевтических целей соединения по изобретению можно вводить в любой общепринятой лекарственной форме любым обычным путем. В качестве примера методов введения можно назвать (но не ограничиваясь только ими) внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутрисуставное введение, введение путем инфузии, сублингвальное, трансдермальное, пероральное, местное введение или введение с помощью ингаляции. Предпочтительными путями введения являются пероральный и внутривенный.

Соединения по изобретению можно вводить индивидуально или в сочетании с адъювантами, в том числе с другими действующими веществами, которые повышают стабильность ингибиторов, в некоторых случаях облегчают введение определенных содержащих их фармацевтических композиций, обеспечивают повышенную растворимость или диспергирумость, повышают ингибирующую активность, обеспечивают вспомогательное терапевтическое действие и т.п. При такой совместной терапии целесообразно применять более низкие дозы обычных терапевтических агентов, что позволяет избегать возможных токсических действий и побочных действий, характерных для этих агентов при их применении для монотерапии. Соединения по изобретению можно физически объединять с обычными терапевтическими агентами или другими адъювантами с получением фармацевтической композиции. После этого соединения по изобретению целесообразно вводить в виде лекарственной формы, содержащей разовую дозу действующего вещества. В некоторых случаях фармацевтические композиции, включающие такие комбинации соединений, содержат по меньшей мере примерно 15%, но более предпочтительно по меньшей мере примерно 20 мас.% соединения по изобретению или нескольких таких соединений. В другом варианте соединения можно вводить по отдельности (либо последовательно, либо параллельно). Разделенные дозы позволяют повысить гибкость схемы приема лекарственного средства.

Как указано выше, лекарственные формы соединений по изобретению включают фармацевтически приемлемые носители и адъюванты, известные специалистам в данной области. К таким носителям и адъювантам относятся, например, ионообменники, квасцы, стеарат алюминия, лецитин, протеины сыворотки, буферные вещества, вода, соли или электролиты и производные целлюлозы. Предпочтительными лекарственными формами являются таблетки, капсулы, каплетки, жидкости, растворы, суспензии, эмульсии, пастилки, сироп, восстанавливаемый порошок, гранулы, суппозитории и трансдермальные бляшки. Методы получения таких лекарственных форм хорошо известны (см., например, Н.С. Ansel и N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5-е изд., Lea & Febiger, 1990). Уровни доз и схемы приема лекарственных средств хорошо известны в данной области и могут быть подобраны специалистом, исходя из доступных методов и средств введения, пригодных для конкретного пациента. В некоторых вариантах уровни доз составляют примерно 10-1000 мг/дозу для пациента весом 70 кг. Хотя может оказаться достаточным применение одной дозы в день, тем не менее можно использовать до 5 доз в день. При пероральном введении может оказаться необходимым применять дозу, составляющую до 2000 мг/день. Очевидно, что в зависимости от конкретных факторов могут требоваться более низкие или более высокие дозы. Так, например, конкретные дозы и схемы лечения должны зависеть от таких факторов, как общее состояние здоровья пациента, серьезность и протекание заболевания, которым страдает пациент, или его локализация, а также от рекомендаций лечащего врача.

Оценка биологических свойств

Экспрессия и очистка рекомбинантного человеческого катепсина S

Клонирование человеческого катепсина S

РНК U937 использовали в проводимой с участием ревертазы полимеразной цепной реакции с праймером A (5’-cacaatgaaacggctggtttg-3’) и праймером Б (5’-ctagatttctgggtaagaggg-3’), которые были сконструированы для специфичной амплификации кДНК катепсина S. Полученный в результате ДНК-фрагмент длиной 900 пар оснований субклонировали в pGEM-T (фирма Promega) и секвенировали с целью подтверждения его идентичности. Эту конструкцию использовали для всех последующих манипуляций. Эта процедура является общепринятой для клонирования известных генов и хорошо известна в данной области.

Человеческий Pre-Pro-Cat S выделяли из вектора pGem-T (фирма Promega, Woods Hollow Rd., Мэдисон, шт. Висконсин, 53711) путем расщепления рестриктазой SacII с последующей обработкой ДНК-полимеразой фага Т4 с получением "затупленных" концов, после чего осуществляли еще одно расщепление с использованием рестриктазы SalI. Этот фрагмент субклонировали в плазмиде-доноре pFastBac 1 (фирма GibcoBRL, 8717 Grovermout Cr., Гейтерсбург, шт. Мэриленд 20884), которую предварительно расщепляли с помощью рестриктазы BamHI и "затупляли концы", а затем расщепляли с помощью рестриктазы SalI. Смесь для лигирования применяли для трансформации компетентных клеток линии DH5 (фирма GibcoBRL) и их высевали на планшеты с LB-средой, содержащей 100 мкг/мл ампициллина. Колонии выращивали в течение ночи в LB-среде, содержащей 50 мкг/мл ампициллина, далее выделяли плазмидную ДНК и подтверждали наличие правильной вставки с помощью расщепления рестриктазой. Рекомбинантной плазмидой-донором pFastBac трансформировали компетентные клетки линии DH10Bac (фирма GibcoBRL). С планшетов с LB-средой, содержащей 50 мкг/мл канамицина, 7 мкг/мл гентамицина, 10 мкг/мл тетрациклина, 100 мкг/мл Bluo-gal и 40 мкг/мл изопропилтиогалактозида (ИПТГ), с помощью петли собирали большие колонии белого цвета. Выделяли ДНК и использовали для трансфекции клеток насекомых линии Sf9 с помощью реагента CellFECTIN (фирма GibcoBRL). Клетки и супернатант собирали через 72 ч. Вирусный супернатант пересевали дважды и присутствие в супернатанте Cat S подтверждали с помощью ПЦР.

Клетки линии Sf9 инфицировали рекомбинантным бакуловирусом с множественностью заражения (МOI), равной 5, в течение 48-72 ч. Клеточный дебрис лизировали и инкубировали в буфере при рН 4,5 и при 37°С в течение 2 ч для активации Cat S из предварительной формы (проформы) с получением активной зрелой формы (Bromme D. и McGrath M., Protein Science, 5: 789-791 (1996)). Присутствие Cat S подтверждали с помощью ДСН-ПААГ (электрофорез в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия) и Вестерн-блоттинга с использованием кроличьего антитела к человеческому proCat S.

Ингибирование катепсина S

Человеческий рекомбинантный катепсин S, экспрессированный в бакуловирусе, применяли в конечной концентрации 10 нМ в буфере. Буфер представлял собой 50 мМ ацетат натрия, рН 6,5, 2,5 мМ ЭДТК, 2,5 мМ ТСЕР. Фермент инкубировали либо с соединением, либо с ДМСО в течение 10 мин при 37°С. Субстрат, т.е. 7-амино-4-метилкумарин, СВZ-L-валил-L-валил-L-аргининамид (по заказу синтезирован фирмой Molecular Probes), разбавляли водой до концентрации 20 мкМ (конечная концентрация 5 мкМ), добавляли для анализа и инкубировали еще в течение 10 мин при 37°С. Активность соединения оценивали путем введения поправки на флуоресценцию контроля (ДМСО), осуществляя анализы при длине волны возбуждения 360 нм и длине волны испускания 460 нм.

В этом опыте оценивали способность соединений из вышеперечисленных примеров ингибировать катепсин S. Значения IC₅₀ у всех таких соединений составляли 100 мкМ или менее.

Ингибирование катепсинов К, F, L и В

Ингибирование этих ферментов конкретными соединениями по изобретению можно определять без проведения сложных экспериментов с помощью известных в данной области методов, описанных в приведенных ниже публикациях, которые включены в настоящее описание в качестве ссылок.

Методы анализа катепсинов В и L описаны в следующей публикации:

1. Methods in Enzymology, том 244, Proteolytic Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, под ред. Alan J. Battett.

Метод анализа катепсина К описан в следующей публикации:

2. Bromme D., Okamoto К., Wang B.B. и Biroc S., J. Biol. Chem., 271: 2126-2132(1996).

Методы анализа катепсина F описаны в следующих публикациях:

3. Wang В., Shi G.P., Yao P.M., Chapman H.A. и Bromme D. J. Biol. Chem., 273: 32000-32008(1998).

4. Santamaria I., Velasco G., Pendas A.M., Paz А. и Lopez-Otin C. J. Biol. Chem., 274: 13800-13809 (1999).

Значения IС ₅₀ предпочтительных соединений при оценке вышеуказанными методами анализа их способности ингибировать катепсины К, F, L и В составляют преимущественно 100 мкМ или менее.

В приложении представлены физико-химические характеристики и результаты биологических испытаний полученных соединений.

Приложение
пример	структурная формула	пример из заявки РСТ	Катепсин S IС50 (nM)	масс-спектр e/z,
I		6	10-14	434 (масс + Н)
II		7	9-12	526 (масс + Н)
II		-	37	436 (масс + Н)
IV		18	12-30	408 (масс + Н)
V		25	15	380 (масс + Н)
VI		16	16-21	408 (масс +1)
VII		34	13-16	512 (масс +1)
VIII		-	6-7	512 (масс +1)
IX		-	19-24	399 (масс +1)
X		-	5-6	502 (масс +1)
XI		-	6-8	433 (масс +1)
XII		-	20-29	435 (масс +1)
XIII		-	4	507 (масс +1)
XIV		-	11-15	423 (масс +1)

XV		31	4-17	468 (масс +1)
XVI		63	11-17	661 (масс +1)
XVII		-	13	505 (масс +1)
XVIII		-	38	506 (масс +1)
XIX		89	8-9	438 (масс+1)
XX		-	96	508 (масc +1)

XXI		-	39	439 (масс +1)
XXII		88	53-57	458 (масс +1)
XXIII		106	57-82	543 (масс +1)
XXIV		96	46-48	489 (масс+1)
XXV		-	5-38	458 (масс +1)
XXVI		85	14-16	512 (масс +1)

XXVII		-	5	533 (масс +1)
XXVIII		-	17-22	408 (масс +1)
XXIX		-	19-24	460 (масс +1)
XXX		-	29-32	492 (масс +1)
XXXI		-	43-58	450 (масс +1)
хххII		-	45-48	493 (масс +1)

XXXIII		-	3-12	519 (масс +1)
XXXIV		1	4-9	406 (масс +1)
XXXV		-	56	434 (масс +1)