таблетка с немедленным высвобождением

Классы МПК:A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки
A61K38/55 ингибиторы протеаз
A61K47/38 целлюлоза; ее производные
A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов
Автор(ы):, ,
Патентообладатель(и):АстраЗенека АБ (SE)
Приоритеты:
подача заявки:
1999-08-27
публикация патента:

Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается перорального препарата с немедленным высвобождением в твердой форме, содержащего низкомолекулярный ингибитор тромбина на основе пептида, имеющего зависимую от рН растворимость, который имеет размер частиц менее чем 300 мкм, и комбинацию микрокристаллической целлюлозы и крахмал гликолята натрия в количестве более чем 35% (мас./мас.) препарата. Изобретение позволяет получить препарат, в котором зависимость растворения ингибитора тромбина от рН уменьшена и увеличено его высвобождение из таблетки. 2 н. и 15 з.п. ф-лы, 3 ил.

таблетка с немедленным высвобождением, патент № 2252751

Рисунки к патенту РФ 2252751

таблетка с немедленным высвобождением, патент № 2252751 таблетка с немедленным высвобождением, патент № 2252751 таблетка с немедленным высвобождением, патент № 2252751

Область изобретения

Данное изобретение относится к твердой дозированной форме низкомолекулярного ингибитора тромбина, приготовленной в виде таблеток с немедленным высвобождением (НВ), а также к способу ее приготовления. Изобретение также относится к медицинскому применению препарата для профилактики и/или лечения тромбоэмболии.

Предпосылки изобретения

Ингибитор тромбина, используемый в препарате по настоящему изобретению, представляет собой низкомолекулярное лекарственное средство с зависящей от рН растворимостью. Он характеризуется низкой растворимостью при основных значениях рН, которая разительно увеличивается у протонированной формы при кислых значениях рН. Таким образом, при введении в традиционные НВ препараты, быстрое растворение лекарственного средства достигается при кислых значениях рН, в то время как заметно более медленное растворение достигается при более нейтральных значениях рН. Эта изменчивость в растворении неприемлема для безопасной, эффективной и удобной терапии. В настоящем изобретении предложен препарат с немедленным высвобождением, основанный на традиционных способах приготовления с тщательно подобранными эксципиентами, который обеспечивает растворение, независящее или очень слабо зависящее от рН.

Были предложены несколько разных путей приготовления твердых дозированных форм с немедленным высвобождением.

Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, appA) описывает композицию и приготовление двух разных стандартных гранулятов для НВ таблеток. Эти две композиции придавали очень плохое качество гранулятам, из которых получались неприемлемые таблетки с очень низкой прочностью. Эти композиции не действуют с низкомолекулярными ингибиторами тромбина, используемыми в связи с настоящим изобретением. Таблетки не отвечают определению быстрорастворимого лекарственного продукта, представленного в Guidance for Industry. Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System (Руководстве для промышленности в случае отказа от изучении in vivo биодоступности и биоэквивалентности для твердых дозированных форм с немедленным высвобождением, содержащих определенные активные группировки/активные ингредиенты, основанные на биофармацевтической классификационной системе). Из таблеток должно высвобождаться 85% или более от установленного количества в течение 30 минут.

Описание изобретения

Установлено, что низкомолекулярные ингибиторы тромбина на основе пептида с зависящей от рН растворимостью - включая их соли - могут быть приготовлены в виде НВ таблеток с независящим или очень мало зависящим от рН растворением.

Следовательно, задачей настоящего изобретения является создание нового фармацевтического препарата, содержащего низкомолекулярный ингибитор тромбина на основе пептида, в форме НВ таблетки с независящим или очень мало зависящим от рН растворением и способа получения такого препарата.

Ингибиторы тромбина, упоминаемые в данной заявке, представляют собой низкомолекулярные ингибиторы тромбина на основе пептида с зависящей от рН растворимостью. Выражение "низкомолекулярные ингибиторы тромбина на основе пептида", как очевидно для специалистов в данной области техники, включает в себя ингибиторы тромбина с пептидными связями в количестве от одной до четырех и/или с молекулярной массой ниже 1000, и охватывает те ингибиторы, которые описаны в общем и, более предпочтительно, детально в обзорной статье Claesson в Blood Coagul. Fibrin. (1994) 5, 411, а также раскрыты в патенте США No.4346078; международных заявках на патент WO 97/23499, WO 97/02284, WO 97/46577, WO 98/01422, WO 93/05069, WO 93/11152, WO 95/23609, WO 95/35309, WO 96/25426, WO 94/29336, WO 93/18060 и WO 95/01168; и заявках на европейский патент 623596, 648780, 468231, 559046, 641779, 185390, 526877, 542525, 195212, 362002, 364344, 530167, 293881, 686642, 669317 и 601459.

Предпочтительные низкомолекулярные ингибиторы тромбина на основе пептида включают в себя те, что известны совокупно как "гатраны". Конкретные гатраны, которые можно упомянуть, включают в себя HOOC-CH 2(R)Cha-Pic-Nag-H (известный как иногатран; смотри международную заявку на патент WO 93/11152 и список сокращений в ней) и НООС-CH 2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (известный как мелагатран; международная заявка на патент WO 94/29336 и список сокращений в ней).

Предпочтительный низкомолекулярный ингибитор тромбина на основе пептида выбирают из группы, состоящей из иногатрана, ([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[3-[(аминоиминометил)амино]пропил]амино]карбонил]-1-пиперидинил]-1-(циклогексилметил)-2-оксоэтил]глицин), мелагатрана ([2R-[2S]]-N-[2-[2-[[[[4(аминоиминометил)фенил]метил]амино]карбонил]-1-азетидинил]-1-циклогексил-2-оксоэтил]-глицин) и соединения А (этиловый эфир [S-(R*, S*)]-N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4-[(гидроксиимино)аминометил]фенил]метил]амино]карбонил]-1-азетидинил]-2-оксоэтил]глицина).

Особенно предпочтительный низкомолекулярный ингибитор тромбина Соединение А эффективен для лечения тромбоэмболии. Соединение А описано в международной заявке на патент WO 97/23499. Соединение А представляет собой низкомолекулярный ингибитор тромбина с хорошей пероральной биодоступностью, низкой изменчивостью и ограниченным взаимодействием с пищей. Не сообщалось ни о каких твердых дозированных формах, содержащих этот ингибитор тромбина.

Для того чтобы приготовить таблетки, обеспечивающие растворение, которое не зависит или очень мало зависит от рН, соединение А должно иметь размер частиц менее чем 300 мкм, предпочтительно менее чем 150 мкм и с предпочтительным средним размером частиц менее чем 80 мкм. Для другого низкомолекулярного ингибитора тромбина с низкой растворимостью при основных значениях рН и зависящей от рН растворимостью требования к размеру частиц будут зависеть от степени низкой растворимости.

Обнаружено, что путем тщательного подбора эксципиентов зависимость растворения от рН может быть уменьшена, и высвобождение из таблетки может составлять более чем 85% за 30 минут как в кислой, так и в нейтральной окружающей среде. Это несмотря на то, что Соединение А имеет чрезвычайно зависящую от рН растворимость.

Препарат по изобретению включает в себя ингибитор тромбина, наполнитель или комбинацию наполнителей, причем указанный наполнитель/наполнители имеют разрыхляющие свойства (благодаря набуханию) и, возможно, не набухающий(ие) наполнитель(и), разрыхлитель(и), связывающее(ие) вещество(а) и/или смазывающее(ие) вещество(а).

Количество наполнителя/наполнителей, имеющих разрыхляющие свойства, составляет более чем 35% (масс./масс.), предпочтительно более чем 50% (масс./масс.) препарата.

Некоторые эксципиенты могут служить нескольким целям, например быть наполнителем и в то же время разрыхлителем. Эксципиент, используемый в больших количествах чем 35%, в данном изобретении определяется как наполнитель, но может нести другие важные для препарата свойства, например разрыхление, связывание или смазывание.

Наполнитель с разрыхляющими свойствами выбран из группы, состоящей из целлюлозы самой по себе (такой как микрокристаллическая целлюлоза, микротонкая целлюлоза), крахмала самого по себе (такого как маисовый крахмал, крахмал гликолят натрия, картофельный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал).

Ненабухающий наполнитель выбран из группы сахаров (таких как маннит, сорбит, глюкоза, ксилит, сахароза, лактоза).

Разрыхлитель выбран из группы, состоящей из целлюлозы самой по себе (такой как микрокристаллическая целлюлоза, микротонкая целлюлоза, поперечносшитая натрий-карбоксиметилцеллюлоза, поперечносшитая гидроксипропилцеллюлоза), крахмала самого по себе (такого как крахмал гликолят натрия, предварительно желатинизированный крахмал, маисовый крахмал, картофельный крахмал, рисовый крахмал, пшеничный крахмал) и других (таких как поперечносшитый поливинилпирролидон, катионообменная смола).

Связывающее вещество выбрано из группы, состоящей из целлюлозы самой по себе (такой как натрий-карбоксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, метилцеллюлоза), полимеров (таких как поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль), видов желатина (таких как гидролизованный желатин) и традиционных связывающих веществ (таких как крахмал, природные камеди).

Смазывающее вещество выбрано из группы, состоящей из нерастворимых смазывающих веществ (таких как стеарат магния, стеарат кальция, стеарат цинка, стеариновая кислота, масла, тальк, стеарилфумарат натрия) и растворимых смазывающих веществ (таких как полиэтиленгликоль, бензоат натрия, лаурилсульфат натрия).

В препарат согласно изобретению предпочтительно включены разные составляющие в следующих соотношениях, рассчитанных в процентах масс./масс. конечной таблетки:

Ингибитор тромбина: 1-35%, предпочтительно 1-15%.

Наполнитель: 35-90%, предпочтительно 45-80%, в случае микрокристаллической целлюлозы 50-90%, предпочтительно 60-80% и наиболее предпочтительно 72-76%, в случае ненабухающего наполнителя 0-50%, в случае маннита 0-15%, предпочтительно 5-10%.

Разрыхлитель: 0-35%, предпочтительно 7-35%, в случае крахмала гликолята натрия 3-20%, предпочтительно 5-10%.

Связывающее вещество: 0-15%, предпочтительно 4-12%, в случае поливинилпирролидона 3-15%, предпочтительно 5-10%.

Смазывающее вещество: 0-5%, предпочтительно 0,5-1,5%, в случае стеарилфумарата натрия 0,5-1,5%, предпочтительно больше 1%.

В изобретении обнаружено, что препарат, содержащий активный компонент с размером частиц менее чем 300 мкм, предпочтительно менее чем 150 мкм, и с предпочтительным средним размером частиц менее чем 80 мкм, наполнители (например, микрокристаллическую целлюлозу (50-90%, предпочтительно 74%)), маннит (0-15%, предпочтительно 8,5%), разрыхлитель (например, крахмал гликолят натрия 3-20%, предпочтительно 8,5%), увлажненный подходящим связывающим веществом (например, поливинилпирролидоном К 90 (3-15%, предпочтительно 8%)) и наконец смешанный с подходящим смазывающим веществом (например, стеарилфумаратом натрия (0,5-1,5%, предпочтительно 1%)), обеспечивает получение таблетки, имеющей хорошие технические свойства и очень мало зависящее от рН растворение.

Препараты согласно данному изобретению могут быть предпочтительно приготовлены либо прямым прессованием, либо методом влажной грануляции.

Прямое прессование

Низкомолекулярный ингибитор тромбина смешивают с наполнителем или наполнителями и, если необходимо, разрыхлителем. Эту смесь затем смешивают со смазывающим веществом и спрессовывают в таблетки.

Влажное гранулирование

Низкомолекулярный ингибитор тромбина смешивают с наполнителем или наполнителями и, если необходимо, разрыхлителем. Эту смесь затем увлажняют подходящим растворителем, в котором может быть растворено связывающее вещество. После сушки гранулят измельчают и затем смешивают со смазывающим веществом и спрессовывают в таблетки.

Рабочие примеры

Пример 1. Растворение лекарственного средства из таблеток согласно изобретению

НВ таблетки ингибитора тромбина, Соединения А, получали смешением Соединения А, микрокристаллической целлюлозы, крахмала гликолята натрия и маннита. Эту смесь увлажняли подходящим количеством поливинилпирролидона К 90, растворенного в воде. После сушки гранулят измельчали и затем смешивали со стеарилфумаратом натрия и спрессовывали в таблетки.

таблетка с немедленным высвобождением, патент № 2252751

Полученные таблетки анализировали в отношении растворения Соединения А, используя аппарат для растворения №2 (лопасть) согласно фармакопеи США (USP), 100 об/мин, 500 мл. Используемая среда растворения имела температуру 37°С. Использовали две разные среды растворения, 0,1 М HCl рН 1 и фосфатный буфер рН 6,8 (ионная сила 0,1). Высвобождаемое количество Соединения А определяли УФ-спектрофотометрически.

Результаты показаны на Фиг.1. Через 30 минут количество растворенного Соединения А составляло 94% (среднее n=3) в 0,1 М HCl и 94% (среднее n=3) в фосфатном буфере рН 6,8.

Пример 1б. Растворение лекарственного средства из таблеток согласно изобретению

НВ таблетки ингибитора тромбина, Соединения А, получали смешением Соединения А, микрокристаллической целлюлозы и маисового крахмала, и смесь увлажняли подходящим количеством маисового крахмала (клейстер). После сушки гранулят измельчали и затем смешивали со поперечносшитым поливинилпирролидоном. Наконец примешивали стеарилфумарат натрия, и гранулят спрессовывали в таблетки.

таблетка с немедленным высвобождением, патент № 2252751

В полученных таблетках анализировали растворение Соединения А согласно способу, описанному в Примере 1. Результаты показаны на Фиг.2. Через 30 минут количество растворенного Соединения А составляло 100% (среднее n=3) в 0,1 М HCl и 97% (среднее n=3) в фосфатном буфере рН 6,8.

Пример 2. Растворение лекарственного средства из таблеток согласно ссылке

Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, appA) описывает другую композицию и приготовление "стандартного" гранулята для НВ таблетки. НВ таблетки ингибитора тромбина, Соединения А, приготавливали согласно этому способу смешением Соединения А и трикальций фосфата, и смесь увлажняли предварительно желатинизированным маисовым крахмалом, растворенным в воде. После сушки гранулят измельчали и затем смешивали с тальком. Наконец, примешивали минеральное масло, и гранулят спрессовывали в таблетки.

таблетка с немедленным высвобождением, патент № 2252751

В полученных таблетках анализировали растворение Соединения А согласно способу, описанному в Примере 1. Результаты показаны на Фиг.2. Через 30 минут количество растворенного Соединения А составляло 40% (среднее n=3) в 0,1 М HCl и 5% (среднее n=3) в фосфатном буфере рН 6,8.

Пример 3. Растворение лекарственного средства из таблеток согласно ссылке

Lachman (The theory and practice of industrial pharmacy 1986, 343, appA) описывает композицию и приготовление другого "стандартного" гранулята для НВ таблетки. НВ таблетки ингибитора тромбина, Соединения А, приготавливали согласно этому способу смешением Соединения А и лактозы, и смесь увлажняли крахмалом, растворенным в воде.

После сушки гранулят измельчали и затем смешивали с сухим крахмалом и тальком. Наконец, примешивали минеральное масло, и гранулят спрессовывали в таблетки.

таблетка с немедленным высвобождением, патент № 2252751

В полученных таблетках анализировали растворение Соединения А согласно способу, описанному в Примере 1. Результаты показаны на Фиг.3. Через 30 минут количество растворенного Соединения А составляло 100% (среднее n=3) в 0,1 М HCl и 74% (среднее n=3) в фосфатном буфере рН 6,8.

Краткое описание графических материалов

Фиг.1: Растворение ингибитора тромбина Соединения А из таблеток согласно изобретению, как описано в Примере 1. (Никакого графика для примера 1б не приведено).

Фиг.2: Растворение ингибитора тромбина Соединения А из таблеток согласно ссылке, как описано в Примере 2.

Фиг.3: Растворение ингибитора тромбина Соединения А из таблеток согласно ссылке, как описано в Примере 3.

Заключение (Примеры)

Из Примеров очевидно, что достаточное качество продукта не достигается при использовании "стандартного" гранулята. Или технические свойства являются плохими [Пример 2 и 3], и/или растворение в фосфатном буфере рН 6,8 не отвечает определению быстро растворяющихся лекарственных продуктов в Guidance for Industry. Waiver of in Vivo Bioavailability and Bioequivalens Studies for Immediate Release Solids Dosage Forms Containing Certain Active Moieties/Active Ingredients Based on Biopharmaceutics Classification System. В препарате согласно данному изобретению растворение в обеих средах быстрое и технические свойства превосходные.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Пероральный препарат с немедленным высвобождением в твердой форме, содержащий (а) низкомолекулярный ингибитор тромбина на основе пептида, имеющий зависимую от рН растворимость и имеющий размер частиц менее чем 300 мкм, и (б) комбинацию микрокристаллической целлюлозы и крахмал гликолята натрия в количестве более чем 35% (мас./мас.) препарата.

2. Пероральный препарат по п.1, отличающийся тем, что этот препарат возможно содержит сахар, разрыхлитель, связывающее вещество и/или смазывающее вещество.

3. Пероральный препарат по п.1, отличающийся тем, что ингибитор тромбина имеет размер частиц менее чем 150 мкм и предпочтительный средний размер частиц менее чем 80 мкм.

4. Пероральный препарат по п.1, отличающийся тем, что он дополнительно содержит маннит.

5. Пероральный препарат по п.1, отличающийся тем, что микрокристаллическая целлюлоза составляет 50-90% (мас./мас.) препарата.

6. Пероральный препарат по п.4, отличающийся тем, что маннит составляет 0-15% (мас./мас.) препарата.

7. Пероральный препарат по п.1, где крахмал гликолят натрия составляет 3-20% (мас./мас.) препарата.

8. Пероральный препарат по п.1, который содержит связывающее вещество.

9. Пероральный препарат по п.8, где связывающее вещество составляет вплоть до 15% (мас./мас.) препарата.

10. Пероральный препарат по п.8 или 9, где связывающее вещество представляет собой поливинилпирролидон.

11. Пероральный препарат по п.1, где ингибитор тромбина составляет 1-35% (мас./мас.) препарата.

12. Пероральный препарат по п.1, где ингибитор тромбина выбран из группы, состоящей из иногатрана, мелагатрана и этилового эфира [S-(R*,S*)]-N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4-[(гидроксиимино)аминометил]-фенил]метил]амино]карбонил]-1-азетидинил]-2-оксоэтил]глицина.

13. Пероральный препарат по любому из пп.1-12, где ингибитор тромбина представляет собой этиловый эфир [S-(R*,S*)]-N-[1-циклогексил-2-[2-[[[[4-[(гидроксиимино)аминометил]фенил]метил]амино]карбонил]-1-азетидинил]-2-оксоэтил]глицина.

14. Пероральный препарат по п.1, который содержит:

ингибитор тромбина 1-35% (мас./мас.);

микрокристаллическую целлюлозу 50-90% (мас./мас.);

крахмал гликолят натрия 3-20% (мас./мас.);

маннит 0-15% (мас./мас.);

поливинилпирролидон К-90 3-15% (мас./мас.) и

стеарилфумарат натрия 0,5-1,5% (мас./мас.).

15. Пероральный препарат по п.1 для применения в терапии.

16. Пероральный препарат по п.1 для применения в профилактике и/или лечении тромбоэмболии.

17. Способ приготовления перорального препарата с немедленным высвобождением по п.1, при котором низкомолекулярный ингибитор тромбина на основе пептида, имеющий зависимую от рН растворимость и имеющий размер частиц менее чем 300 мкм, смешивают с комбинацией микрокристаллической целлюлозы и крахмал гликолята натрия в количестве более чем 35% (мас./мас.) препарата и добавляют подходящие эксципиенты с последующим прямым прессованием или влажной грануляцией полученной смеси.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2252751

patent-2252751.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

Патенты РФ в классе A61K9/20:
способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа -  патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство -  патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество -  патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама -  патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина -  патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) -  патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина -  патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61K38/55 ингибиторы протеаз

Патенты РФ в классе A61K38/55:
стабильная лекарственная форма аморфных солей периндоприла, способ ее получения в промышленных масштабах и применение для лечения гипертонии -  патент 2464022 (20.10.2012)
2-амидо-4-арилокси-1-карбонилпирролидиновые производные в качестве ингибиторов серинпротеаз, в частности протеазы ns3-ns4a hcv -  патент 2440368 (20.01.2012)
стабильная композиция аморфных солей периндоприла, способ ее получения, в частности промышленного получения, и ее применение в терапии гипертензии -  патент 2429878 (27.09.2011)
аэрозольный препарат на основе апротинина для лечения вирусных респираторных инфекций -  патент 2425691 (10.08.2011)
ингибиторы сериновых протеаз, в частности нс3-нс4а протеазы -  патент 2412198 (20.02.2011)
новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита c -  патент 2404189 (20.11.2010)
композиция стабилизированной протеазы -  патент 2388486 (10.05.2010)
применение белков теплового шока для улучшения терапевтического эффекта невакцинного лечебного воздействия -  патент 2376029 (20.12.2009)
способ получения препарата антитромбина iii из плазмы крови человека -  патент 2357742 (10.06.2009)
новые пептиды как ингибиторы ns3-серинпротеазы вируса гепатита с -  патент 2355700 (20.05.2009)

Класс A61K47/38 целлюлоза; ее производные

Патенты РФ в классе A61K47/38:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием -  патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны -  патент 2527767 (10.09.2014)
стабилизированный противомикробный гелевый состав на основе пероксида водорода -  патент 2524621 (27.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство -  патент 2522980 (20.07.2014)
биодеградируемое гемостатическое лекарственное средство для остановки капиллярных и паренхиматозных кровотечений -  патент 2522879 (20.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522267 (10.07.2014)
способ инкапсуляции фенбендазола -  патент 2522229 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний глаз, связанных с нарушением метаболизма в тканях глаза и воспалительным поражением тканей глаза -  патент 2521337 (27.06.2014)

Класс A61P7/02 антитромботические средства; антикоагулянты; ингибиторы аггрегации тромбоцитов

Патенты РФ в классе A61P7/02:
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран -  патент 2529798 (27.09.2014)
способ профилактики тромбозов у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями и хронической болью -  патент 2528904 (20.09.2014)
производное сложного эфира тиенопиридина, содержащее цианогруппу, способ его получения, его применение и композиция на его основе -  патент 2526624 (27.08.2014)
гетероциклические соединения и способы применения -  патент 2525116 (10.08.2014)
терапевтические полипептиды, их гомологи, их фрагменты и их применение для модуляции агрегации, опосредованной тромбоцитами -  патент 2524129 (27.07.2014)
2-(1s,2r,5s)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}сульфинил)этановая кислота, обладающая антиагрегационным действием -  патент 2522198 (10.07.2014)
фармацевтическая композиция, обладающая противотромботическим, тромболитическим, иммуномодулирующим, противовоспалительным действиями, нормализующая липидный и углеводный обмен -  патент 2519741 (20.06.2014)
предотвращение образования и/или стабилизации тромбов -  патент 2514878 (10.05.2014)
способ управляемого снижения агрегационной активности тромбоцитов мексидолом в эксперименте -  патент 2512788 (10.04.2014)
средство, обладающее противоопухолевой, антикоагулянтной, ранозаживляющей, противовоспалительной, антиоксидантной активностью, способностью ингибировать коллагеназу и ангиотензинпревращающий фермент (апф), и способ его получения -  патент 2509775 (20.03.2014)


Наверх