производные флавонов, ксантонов и кумаринов и фармацевтическая композиция на их основе

Формула изобретения

1. Производные флавонов, ксантонов и кумаринов формулы (I):

или их фармацевтически приемлемые соли либо сольваты,

где R и R¹ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C₁-C₆ алкил, или же R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом;

Z представляет собой

(A)

где R² и R³ независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, состоящей из низшего C ₁-C₄ алкила и OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой водород, насыщенный или ненасыщенный низший C₁-C₆ алкил или

и (iii) углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения;

или

R ² и R³ в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов;

R⁴ представляет собой водород или место присоединения группы -OCH₂-CCCH ₂NRR¹, либо

(В)

где R⁵ представляет собой водород или низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения, при условии, что если группа Z представляет собой

то оба заместителя R и R¹ не могут быть метилами или R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы

или

2. Соединения по п.1, имеющие структуру (IA'):

где R² и R³ независимо друг от друга выбраны из следующей группы: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят низший C₁-C ₄ алкил и OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой водород, низший C₁-C₄ алкил или (iii) углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения;

или

R² и R³ в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов;

R⁴ представляет собой водород или место присоединения группы -OCH₂-CCCH ₂NRR¹.

3. Соединения по п.1 или 2, причем один из заместителей R¹ и R² - водород, а второй выбран из группы, в которую входят: (i) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят низший C ₁-C₄ алкил и OR¹⁰, где R ¹⁰ представляет собой водород, низший C₁-C ₄ алкил или

(ii) углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения.

4. Соединения по п.1 или 2, причем R² - замещенная или незамещенная ароматическая группа и заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят низший C₁ -C₄ алкил и OR¹⁰, где R¹⁰ соответствует определению по п.1.

5. Соединения по любому из предшествующих пунктов, причем R³ - замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят OR¹⁰, где R ¹⁰ соответствует определению по п.1.

6. Соединения по п.1 или 2, причем R³ представляет собой низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения.

7. Соединения по п.1 или 2, причем R² выбран из группы, в которую входят Н и низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения.

8. Соединения по любому из пп.1-5, причем любые заместители при упомянутой ароматической группе независимо друг от друга выбраны из группы, состоящей из ОН и OR¹⁰, где R¹⁰ соответствует определению по п.1.

9. Соединения по любому из предшествующих пунктов, причем R¹⁰ - метил или группа

10. Соединения по любому из пп.1-7, причем один из заместителей R² или R³ - водород или низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения.

11. Соединения формулы (IA) по п.2, имеющие структуру (IA")

где R, R¹ и R⁴ соответствуют определениям по п.1, а R² и R³ в сочетании образуют цикл Q, представляющий собой карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре 5 или 6 атомов.

12. Соединения по п.11, причем цикл Q - бензольный или пиридиновый цикл.

13. Соединения по любому из предыдущих пунктов, имеющие такие структуры:

и

,

где R, R¹, R², R³ и R⁴ соответствуют определениям по любому из предыдущих пунктов.

14. Соединения по любому из предыдущих пунктов, причем R⁴ - Н, ОН или ОСН₃.

15. Соединение Формулы (I) по п.1, имеющее структуру (IB):

,

где R и R¹ соответствуют определениям по п.1, а R⁵ - Н или низший углеводородный радикал C₁ -C₆ нормального или разветвленного строения.

16. Соединения по п.15, имеющие такую структуру:

где R, R¹ и R⁵ соответствуют определениям по любому из предыдущих пунктов.

17. Соединение по любому из предыдущих пунктов, причем заместители R и R¹ одинаковы или различны и каждый из них - C₁-C₄алкил, либо заместители R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов.

18. Соединения по любому из предшествующих пунктов, причем заместители R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновую, пиперидиновую, N-метилпиперидиновую, N-бензилпиперидиновую или морфолиновую группу.

19. Соединения по п.1, входящие в следующую группу:

7-(4-пиперидинбут-2-ин)-окси-4'-метоксиизофлавон (VIB 15),

7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-4'-метоксиизофлавон (VIB 17),

7-[4-(4-бензил-пиперазин-1-ил)бут-2-ин]-окси-4'-метокси-изофлавон (VIB 16),

7-(4-пирролидинбут-2-ин)-окси-4'-метоксиизофлавон (VIB 91),

7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-окси-4'-метоксиизофлавон (VIB 90),

7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиизофлавон (VIB 92),

7-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиизофлавон (VIB 93),

7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-2-метил-4'-метоксиизофлавон (VIB 105),

7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-5-гидрокси-4'-метоксиизофлавон (VIB 102),

4,7'-бис-(4-морфолинилбут-2-инилокси)-изофлавон (VIB 97),

7-(4-морфолинбут-2-ин)-оксифлавон (VIB 103),

7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-3-метилфлавон (VIB 104),

7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-4-метилкумарин (VIB 95),

7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-окси-4-метилкумарин (VIB 94),

1-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (VIB 99),

1-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиксантон (VIB 98),

2-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (VIB 101),

2-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиксантон (VIB 100) и

3-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (VIB 96).

20. Соединения Формулы (I) по любому из предыдущих пунктов для применения в качестве модулятора резистентности ко многим лекарственным средствам в химиотерапии рака или в качестве антипролиферативного лекарственного средства.

21. Соединения по п.20, причем медиатором резистентности ко многим лекарственным средствам является Р-гликопротеин.

22. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований, представленный соединением формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой солью либо сольватом,

где R и R¹ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C₁-C₆ алкил, или же R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N и О, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена бензилом;

Z представляет собой

(A)

где R² и R³ независимо друг от друга выбраны из следующих групп: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная ароматическая группа, содержащая в циклической структуре 5-10 атомов углерода, причем заместители при этой группе выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят низший C ₁-C₄ алкил и OR¹⁰, где R ¹⁰ представляет собой Н, насыщенный или ненасыщенный низший C₁-C₆ алкил или и (iii) углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения;

или

R² и R³ в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую группу, содержащую 5 атомов или 6 атомов;

R⁴ представляет собой водород или место присоединения группы -OCH₂-CCCH ₂NRR¹, либо

(В)

где R⁵ представляет собой водород или низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения,

при условии, что если группа Z представляет собой

то оба заместителя R и R¹ не могут быть метилами или R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы

или

23. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.22, причем новообразования локализованы в яичниках или молочной железе.

24. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.22 или 23, причем упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения раковых клеток, устойчивых к паклитакселу и доцетакселу.

25. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по любому из пп.22-24, причем упомянутое лекарственное средство является антипролиферативным лекарственным средством для комбинированной терапии.

26. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.25, причем упомянутое антипролиферативное лекарственное средство включает в себя также один или несколько противоопухолевых или цитостатических агентов.

27. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.26, причем противоопухолевый или цитостатический агент выбран из группы, в которую входят антрациклины, эпиподофиллотоксины, актиномицин D, алкалоиды барвинка, колхицины, паклитаксел или доцетаксел.

28. Компонент лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований по п.22, причем упомянутое лекарственное средство предназначено для лечения или профилактики расстройств, возникающих в климактерическом периоде, и остеопороза.

29. Фармацевтическая композиция, обладающая противоопухолевым действием, отличающаяся тем, что она содержит одно или несколько соединений формулы (I) по любому из пп.1-19, в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками.

30. Фармацевтическая композиция по п.29, дополнительно содержащая один или несколько противоопухолевых или цитостатических агентов.

31. Фармацевтическая композиция по п.30, отличающаяся тем, что противоопухолевый агент выбран из группы, в которую входят паклитаксел и доцетаксел.

Описание изобретения к патенту

Развитие резистентности новообразований ко многим лекарственным средствам представляет собой постоянно усложняющуюся проблему в области лечения рака. В последние десятилетия выяснены несколько механизмов резистентности опухолевых клеток к лекарственным средствам. Показано, что медиатором одного из типов резистентности ко многим лекарственным средствам (РМЛ, англ. аббревиатура MDR) является энергозависимый связанный с мембраной Р-гликопротеин (PGP), названный насосом оттока (Biochem. Biophys. Acta, 455, 152, 1976). PGP является членом АТФ-связывающей группы с низкой специфичностью к субстратам (Nature, 323. 448, 1986). Отток, медиатором которого является PGP, обуславливает удаление из клеток широкого диапазона разнообразных цитостатических лекарственных средств, таких как антрациклины, эпиподофиллотоксины, актиномицин D, алкалоиды барвинка, колхицины и таксол. В последние несколько лет было показано, что различные вещества ингибируют отток лекарственных веществ из клеток, медиатором которого является PGP, и, таким образом, восстанавливают их чувствительность к химиотерапевтическим агентам (Pharmacol. Rev 42, 155, 1990). К таким веществам относятся блокаторы ионных каналов, такие как верапамил (Cancer Res. 41, 1967, 1981), амиодарон (Cancer Res. 46, 825, 1986), пропафенон (Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 34, 321, 1993), дигидропиридины (Cancer Res. 43, 2267, 1983), фенотиазины (Mol. Pharmacol. 35, 105, 1989). Предварительные результаты, полученные при клинических испытаниях, явно показывают, что модулирование РМЛ может быть перспективным подходом к лечению гематологических злокачественных расстройств, однако серьезные побочные эффекты (воздействие на сердце, подавление иммунитета и нефротоксичность) часто препятствуют применению оптимальных доз модуляторов (Cancer 72, 3553, 1993). Поэтому ощущается настоятельная необходимость в специально разработанных высокоэффективных модуляторах с ограниченным побочным действием.

Настоящее изобретение относится к новому классу соединений, аналогичных по структуре природным и синтетическим флавоноидам, и к фармацевтическому применению таких соединений.

Таким образом, в соответствии с одним аспектом настоящего изобретения предлагается соединение Формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль либо сольват, в котором:

R и R¹ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C₁-С₆ алкил или карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, или

R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена низшим C₁-C₄ алкилом или бензилом;

Z представляет собой

где

R² и R³ независимо друг от друга выбраны из следующих групп:

(i) водород, (ii) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:

(а) Сl, (b) Вr, (с) F, (d) ОН, (е) NО₂, (f) СF₂, (g) низший C ₁-C₄ алкил (в частности, СН₃), (h) SСН₃, (i) NНСОСН₃, (j) N(R⁶)(R ⁸), где R⁶ и R⁸ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший C ₁-C₄ алкил, (k) OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой Н или насыщенный или ненасыщенный низший C₁-C₆ алкил, который может быть незамещенным или замещенным группой NRR¹, где R и R¹ соответствуют вышеприведенному определению, и (1) OCOR¹¹ , где R¹¹ представляет собой Н или низший C ₁-C₄ алкил, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) ОН, (vii) NО₂, (viii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-C₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO₂ и СF₃, (ix) NHCOCH ₃, (х) N(R⁶)(R⁸), (xi) SR ¹⁰, (xii) OR¹⁰ и (xiii) OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям;

или

R² и R³ в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов, в которой любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NO ₂, СF₃, низший С₁-С₄ алкил, SСН₃, NНСОСН₃, N(R⁶)(R⁸ ), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶ , R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям; и

R⁴ - водород или OR¹⁰, где R¹⁰ соответствует вышеприведенному определению,

либо

где R⁵ представляет собой водород или низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NО₂ и СF₃, при условии, что если группа Z представляет собой

то оба заместителя R и R¹ не могут быть метилами или R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, не могут образовывать группы

Кроме того, в соответствии с одним из аспектов настоящего изобретения предлагаются соединения, имеющие структуру (IA’):

где:

R² и R³ независимо друг от друга выбраны из следующих групп:

(i) водород, (ii) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят: Cl, Br, F, ОН, NО₂, СF ₃, низший С₁-С₄ алкил (в частности, СН₃), SСН₃, NНСОСН₃, N(R ⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой водород или низший C₁-C₄ алкил, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) ОН, (vii) NO₂, (viii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-С ₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NО₃ и СF₃ , (ix) NHCOCH₃, (х) N(R⁶)(R⁸ ), (xi) SR¹⁰, (xii) OR¹⁰ и (xiii) OCOR ¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям;

или

R² и R³ в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую 5 или 6 атомов, в которой любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF₃, низший C₁-C₄ алкил, SСН₃, NНСОСН ₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R ¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям; и

R⁴ - водород или OR¹⁰, где R ¹⁰ соответствует вышеприведенному определению.

Предпочтительную группу составляют соединения, в которых R, R¹ и R ⁴ соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к формуле (IA’), и

R² и R³ независимо друг от друга выбраны из группы, в которую входят: (i) водород, (ii) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:

(а) Сl, (b) Вr, (с) F, (d) ОН, (е) NO₂, (f) СF₃, (g) низший C₁-C₄ алкил (в частности, СН ₃), (h) SСН₃, (i) NНСОСН₃, (j) N(R ⁶)(R⁸), где R⁶ и R⁸ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший C₁-C₄ алкил, (k) OR¹⁰ , где R¹⁰ представляет собой Н или насыщенный или ненасыщенный низший С₁-С₆ алкил, который может быть незамещенным или замещенным группой NRR¹ , где R и R¹ соответствуют вышеприведенному определению, и (1) OCOR¹¹, где R¹¹ представляет собой Н или низший C₁-C₄ алкил, (iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) ОН, (vii) NО₃, (viii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-С ₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO₂ и СF₃ , (ix) NНСОСН₃, (х) N(R⁶)(R⁸ ), (xi) SR¹⁰, (xii) OR¹⁰ и (xiii) OCOR ¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к Формуле (I).

В пределах этой группы каждый из заместителей R² и R³ может быть атомом водорода. Другую предпочтительную группу составляют соединения, в которых один из заместителей R¹ и R² - водород, а второй выбран из группы, в которую входят: (i) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят: Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF ₃, низший C₁-C₄ алкил (в частности, СН₃), SСН₃, NНСОСН₃, N(R ⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой водород или низший C₁-C₄ алкил,

(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) ОН, (vi) NО₃, (vii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-С ₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO₂ и СF₃, (viii) NНСОСН₃, (ix) N(R⁶ )(R⁸), (x) SR¹⁰, (xi) OR¹⁰ и (xii)OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R ¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к Формуле (I).

В пределах этой предпочтительной группы соединений дальнейшее предпочтение отдается соединениям, в которых R² - водород, а R³ выбран из группы, в которую входят: (i) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:

Cl, Br, F, ОН, NО₃, СF ₃, низший C₁-C₄ алкил (в частности, СН₃), SСН₃, NНСОСН₃, N(R ⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой водород или низший C₁-C₄ алкил,

(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) ОН, (vi) NO₂, (vii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-С ₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO₂ и СF₃, (viii) NHCOCH₃, (ix) N(R⁶ )(R⁸), (x) SR¹⁰, (xi) OR¹⁰ и (xii)OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R ¹⁰ и Rl¹ соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к Формуле (I).

Еще одну предпочтительную группу составляют соединения, в которых R³ - водород, а R ² выбран из группы, в которую входят: (i) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:

Cl, Br, F, ОН, NO₂ , СF₃, низший С₁-С₄ алкил (в частности, СН₃), SСН₃, NНСОСН₃ , N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR ¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой водород или низший С₁-С₄ алкил,

(ii) Cl, (iii) Br, (iv) F, (v) OH, (vi) NО₃, (vii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С ₁-С₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO₂ и СF₃, (viii) NНСОСН₃, (ix) N(R⁶ )(R⁸), (x) SR¹⁰, (xi) OR¹⁰ и (xii) OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R ¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям, относящимся к Формуле (I).

Еще одним предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения являются соединения, в которых R² - замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF₃ , низший С₁-С₄ алкил (в частности, СН ₃), SСН₃, NНСОСН₃, N(R⁶ )(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R ⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I). В этих соединениях R ³ предпочтительно выбран из группы, в которую входят Н, Cl, Br, F, ОН, NO₂, насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NO₂, СF₃, NНСОСН ₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR ¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).

В альтернативном варианте R³ может быть замещенной или незамещенной, предпочтительно ароматической, карбоциклической или гетероциклической группой, содержащей в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят: Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF ₃, низший C₁-C₄ алкил (в частности, СН₃), SСН₃, NНСОСН₃, N(R ⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).

В этих соединениях R³ предпочтительно выбран из группы, в которую входят Н, Cl, Br, F, ОН, NО₃, насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-С ₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NO₂, СF₃, NНСОСН₃, N(R⁶)(R⁸ ), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R ⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).

В соединениях, где R² и/или R³ - замещенная карбоциклическая или гетероциклическая группа, заместители при этой карбоциклической или гетероциклической группе предпочтительно выбраны из группы, состоящей из ОН и OR ¹⁰, где R¹⁰ соответствует определению, относящемуся к Формуле (I).

Особо предпочтительной карбоциклической группой является фенил или фенил, замещенный одной, двумя или тремя группами ОН или OR¹⁰. В этих соединениях предпочтительными группами R¹⁰ являются метил или группа

Предпочтение отдается также соединениям, в которых один из заместителей R² или R³ - водород или низший углеводородный радикал С₁-С₆ нормального или разветвленного строения, особое предпочтение отдается метилу.

Настоящим изобретением предлагается также соединение Формулы (I), имеющее структуру (IA’’)

в которых R, R¹ и R⁴ соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I), а R² и R ³ в сочетании образуют Цикл Q, причем Цикл Q - карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре 5 или 6 атомов, где любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, при этом упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа является насыщенной или ненасыщенной и может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NO₂, СF ₃, низший С₁-С₄ алкил, SСН ₃, NНСОСН₃, N(R⁶)(R⁸), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R ⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).

В этих соединениях Цикл Q предпочтительно представляет собой карбоциклическую или гетероциклическую ароматическую группу, в которой любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, при этом упомянутая группа является незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NО₃, СF ₃, низший C₁-C₄ алкил, SСН ₃, NНСОСН₃, N(R⁶)(R⁸ ), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶, R ⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I). Особо предпочтительными являются соединения, где Цикл Q - бензольный или пиридиновый цикл.

Заместитель Z может быть присоединен к любому положению ароматического цикла. Таким образом, вышеописанные соединения Формул (IA’) или (IA’’) охватывают соединения, имеющие структуры (IА)х, (IА)у и (IA)z:

где R, R¹, R², R³ и R ⁴ соответствуют вышеприведенным определениям. В вышеописанных соединениях Формул (IA’) или (IA’’) R⁴ предпочтительно представляет собой Н, ОН или ОСН₃.

Кроме того, изобретение предлагает соединения Формулы (I), имеющие структуру (IB):

где R и R¹ соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I), a R⁵ представляет собой Н или низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, OMe, NO₂ и СF₃. В предпочтительном варианте осуществления изобретения R⁵ - Н или метил.

В вышеописанных соединениях Формулы (IB) заместитель Z может быть присоединен к любому положению ароматического цикла. Таким образом, вышеописанные соединения Формулы (IB) охватывают соединения, имеющие структуры (IB)w, (IB)x, (IВ)у и (IA)z:

где R, R¹ и R⁵ соответствуют определениям, относящимся к Формуле (I).

В соединениях Формул (I), (IA’), (IA’’) и (IB) заместители R и R¹ одинаковы или различны, и предпочтительно каждый из них представляет собой С₁ -С₄ алкил или C₅-C₈ циклоалкил. В пределах этой группы соединений заместители R и R¹ предпочтительно выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят метил, этил, пропил, циклопропил и циклогексил.

В предпочтительной группе соединений заместители R и R’ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов. Среди этих соединений предпочтение отдается тем, в которых R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновую, пиперидиновую, пиперазиновую, N-метилпиперазиновую, N-бензилпиперазиновую или морфолиновую группу.

Имеется в виду, что соединения Формулы (I) содержат основную аминную функциональную группу и поэтому могут быть превращены в соли кислот с фрамацевтически приемлемыми кислотами, например, с хлористоводородной и фосфорной кислотами. Такие соли также включены в объем настоящего изобретения.

Соединения Формулы (I) могут быть успешно получены способом, включающим следующие стадии:

(i) проведение реакции гидроксильного производного Z-OH с пропаргилбромидом с получением алкина Z-OCH₂C H и

(ii) проведение реакции алкина Z-ОСН₂С Н с амином HNRR¹. Такой способ является еще одним аспектом настоящего изобретения.

Далее настоящее изобретение предлагает соединение Формулы (I) в соответствии с вышеприведенным определением для применения в качестве модулятора резистентности ко многим лекарственным средствам в химиотерапии рака или в качестве антипролиферативного лекарственного средства. В частности, соединения Формулы (I) особенно эффективны для модулирования резистентности ко многим лекарственным средствам, медиатором которой является Р-гликопротеин.

Кроме того, настоящее изобретение предлагает применение соединения Формулы (I)

или его фармацевтически приемлемой соли либо сольвата, где:

R и R¹ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой низший C₁-С₆ алкил или карбоциклическую группу, содержащую в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, или

R и R¹ в сочетании с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероциклическую группу, состоящую из 4-8 членов, которая может содержать один или несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая гетероциклическая группа факультативно замещена низшим C₁-C₄ алкилом или бензилом;

Z представляет собой

где

R² и R³ независимо друг от друга выбраны из следующих групп:

(i) водород, (ii) замещенная или незамещенная, предпочтительно ароматическая, карбоциклическая или гетероциклическая группа, содержащая в циклической структуре от 5 до 10 атомов, причем упомянутые атомы в циклической структуре образуют один или два цикла, где цикл или каждый из циклов содержит 5 или 6 атомов, любые гетероатомы выбраны из группы, состоящей из N, О и S, а любые заместители выбраны независимо друг от друга из группы, в которую входят:

(а) Сl, (b) Вr, (с) F, (d) ОН, (е) NО₂, (f) СF₃, (g) низший С ₁-С₄ алкил (в частности, СН₃), (h) SСН₃, (i) NНСОСН₃, (j) N(R⁶)(R ⁸), где R⁶ и R⁸ одинаковы или различны и каждый из них представляет собой Н или низший С ₁-С₄ алкил, (k) OR¹⁰, где R¹⁰ представляет собой Н или насыщенный или ненасыщенный низший C₁-C₆ алкил, который может быть незамещенным или замещенным группой NRR¹, где R и R¹ соответствуют вышеприведенному определению, и (1) OCOR¹¹ , где R¹¹ представляет собой Н или низший С ₁-С₄ алкил,

(iii) Cl, (iv) Br, (v) F, (vi) ОН, (vii) NО₂, (viii) насыщенный или ненасыщенный низший углеводородный радикал С₁-С₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NО₂ и СF₃, (ix) NНСОСН ₃, (х) N(R⁶)(R⁸), (xi) SR ¹⁰, (xii) OR¹⁰ и (xiii) OCOR¹¹, где R⁶, R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям;

или

R² и R³ в сочетании с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют карбоциклическую или гетероциклическую группу, содержащую 5 атомов или 6 атомов, в которой любой гетероатом выбран из группы, состоящей из N, О и S, причем упомянутая карбоциклическая или гетероциклическая группа может быть насыщенной или ненасыщенной и незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, в которую входят Cl, Br, F, ОН, NО ₃, СF₃, низший С₁-С₄ алкил, SСН₃, NНСОСН₃, N(R⁶)(R⁸ ), OR¹⁰ и OCOR¹¹, где R⁶ , R⁸, R¹⁰ и R¹¹ соответствуют вышеприведенным определениям; и

R⁴ - водород или OR¹⁰, где R¹⁰ соответствует вышеприведенному определению,

или

где R⁵ представляет собой водород или низший углеводородный радикал C₁-С₆ нормального или разветвленного строения, который может быть незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из Cl, Br, F, ОМе, NО₃ и СF₃, при производстве лекарственного средства для лечения или профилактики новообразований, в частности, новообразований, локализованных в матке, яичниках или молочной железе. Кроме того, эти соединения Формулы (I) могут быть особенно эффективными при производстве лекарственного средства для поражения раковых клеток, устойчивых к паклитакселу и доцетакселу.

Соединения Формулы (I) могут быть также успешно применены в качестве антипролиферативных лекарственных средств в комбинированных схемах терапии, включающих совместное применение соединения Формулы (I) с одним или несколькими противоопухолевыми или цитостатическими агентами, такими как паклитаксел или доцетаксел. Комбинированная терапия может включать одновременное или последовательное применение соединения Формулы (I) с одним или несколькими противоопухолевыми или цитостатическими агентами, в том числе с антрациклинами, эпиподофиллотоксинами, актиномицином D, алкалоидами барвинка, колхицинами, паклитакселом или доцетакселом. Такая комбинированная терапия является еще одним аспектом настоящего изобретения.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть полезны также при приготовлении лекарственных средств для лечения или профилактики расстройств, возникающих в климактерическом периоде, и остеопороза.

Далее настоящее изобретение предлагает фармацевтическую композицию, содержащую одно или несколько соединений Формулы (I) в сочетании с одной или несколькими фармацевтически приемлемыми добавками. Такая композиция может также содержать один или несколько противоопухолевых или цитостатических агентов, таких как паклитаксел или доцетаксел.

Ниже изобретение описано с помощью иллюстративных примеров со ссылками на прилагаемые формулы.

ПРИМЕРЫ

Пример 1. Общие условия получения пропинилоксипроизводных

Смесь гидроксипроизводного (0,01 моль), К₂СО ₃ (0,02 моль), KI (0,001 моль), пропаргилбромида (0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из соответствующего растворителя.

Пример 2. Получение 7-пропинилокси-4’-метоксиизофлавона

Смесь 7-гидрокси-4’-метоксиизофлавона (2,68 г, 0,01 моль), К₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,75 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 145-146° С; ¹Н ЯМР (СDСl₃) : 2,6 (m, 1H), 3,83 (s, 3Н), 4,8 (s, 2H), 6,93-8,27 (m, 8H).

Пример 3. Получение 7-пропинилоксиизофлавона

Смесь 7-гидроксиизофлавона (2,38 г, 0,01 моль), К₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,1 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 130-131°С; ¹ Н ЯМР (СDСl₃) : 2,6 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,99-8,28 (m, 7H).

Пример 4. Получение 7-пропинилокси-2-метил-4’-метоксиизофлавона

Смесь 7-гидрокси-2-метил-4’-метоксиизофлавона (2,82 г, 0,01 моль), К₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,24 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 139-140° С; ¹H ЯМР (СDСl₃) : 2,29 (s, 3Н), 2,6 (m, 1H), 3,85 (s, 3Н), 4,75 (s, 2H), 6,93-8,17 (m, 7H).

Пример 5. Получение 7-пропинилокси-5-гидрокси-4’-метоксиизофлавона

Смесь 5,7-дигидрокси-4’-метоксиизофлавона (2,84 г, 0,01 моль), К₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,25 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 174-176° С; ¹Н ЯМР (СDСl₃) : 2,6 (m, 1H), 3,86 (s, 3Н), 4,8 (s, 2H), 6,47-7,91 (m, 7H), 12,90 (s, 1H).

Пример 6. Получение 7,4’-дипропинилоксиизофлавона

Смесь 5,7-дигидрокси-4’-метоксиизофлавона (2,54 г, 0,01 моль), К₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,72 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,31 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 162-163° С; ¹Н ЯМР (СDСl₃) : 2,44 (m, 1H, СН), 2,57 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,85-8,08 (m, 8H).

Пример 7. Получение 1-пропинилоксиксантен-9-она

Смесь 3-гидроксиксантен-9-она (2,12 г, 0,01 моль), К ₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,0 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 168-169° С; ¹H ЯМР (СDСl₃) : 2,56 (m, 1H), 4,94 (s,2H), 6,95-8,33 (m, 7Н).

Пример 8. Получение 2-пропинилоксиксантен-9-она

Смесь 2-гидроксиксантен-9-она (2,12 г, 0,01 моль), К₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,25 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 153-154° С; ¹ Н ЯМР (СDСl₃) : 2,58 (m, 1H), 4,8 (s, 2Н), 7,35-8,38 (m, 7H).

Пример 9. Получение 3-пропинилоксиксантен-9-она

Смесь 3-гидроксиксантен-9-она (2,12 г, 0,01 моль), К₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,25 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 142-144° С; ¹ Н ЯМР (СDСl₃) : 2,61 (m, 1H), 4,84 (s, 2Н), 6,98-8,38 (m, 7H).

Пример 10. Получение 7-пропинилоксифлавона

Смесь 7-гидроксифлавона (2,38 г, 0,01 моль), К₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,58 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 199-200° С; ¹ H ЯМР (СDСl₃) : 2,6 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,75-8,18 (m, 9H).

Пример 11. Получение 7-пропинилокси-3-метилфлавона

Смесь 7-гидрокси-3-метилфлавона (2,52 г, 0,01 моль), К₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 2,32 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 179-180° С; ¹ H ЯМР (СDСl₃) : 2,15 (s, 3H), 2,69 (m, 1H), 4,8 (s, 2H), 6,95-8,25 (m, 8H).

Пример 12. Получение 7-пропинилокси-4-метилкумарина

Смесь 7-гидрокси-4-метилкумарина (1,76 г, 0,01 моль), К ₂СО₃ (2,8 г, 0,02 моль), KI (0,166 г, 0,001 моль), пропаргилбромида (1,78 г, 0,015 моль) и ацетона (100 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и фильтровали в горячем состоянии. Выпаривали растворитель и кристаллизовали осадок из толуола. Получено 1,93 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 140-141° С; ¹Н ЯМР (СDСl₃) : 2,4 (s), 2,69 (m), 4,8 (s, 2H), 6,15-7,58 (m, 4H).

Пример 13. Общие условия получения аминопропинилоксипроизводных

Раствор формальдегида (0,5 мл), выбранного амина (6 ммоль) и CuSO₄ (0,1 г) в ЕtOН/Н₂О (20 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (4,6 ммоль) в ЕtOН/Н ₂О (20 мл). Добавляли Н₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (30 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из соответствующего растворителя.

Пример 14. 7-(4-пиперидинбут-2-ин)-окси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 15)

Раствор формальдегида (1 мл), пиперидина (0,85 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли Н₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,63 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 95-97° С; ¹Н ЯМР : 1,73-1,98 (m, 2H), 1,52-1,68, (q, 4Н), 2,4-2,55 (t, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,9-8,25 (m, 8H).

Пример 15. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 17)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н ₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,62 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 98-100° С; ¹Н ЯМР : 2,43-2,61 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,6-3,78 (m, 4H), 3,78 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,9-8,3 (m, 8H).

Пример 16. 7-[4-(4-бензил-пиперазин-1-ил)бут-2-ин]-окси-4’-метокси-изофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 16)

Раствор формальдегида (1 мл), бензилпиперазина (1,76 г, 0,01 моль) и CuS04 (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли Н₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,1 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 98-100° С; ¹Н ЯМР : 2,45-2,65 (m, 8H), 3,35 (s, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,85 (s, 2H), 6,95-8,27 (m, 13 Н).

Пример 17. 7-(4-пирролидинбут-2-ин)-окси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 91)

Раствор формальдегида (1 мл), пирролидина (0,71 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,8 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 111-112° С; ¹Н ЯМР : 1,68-1,83 (m, 4H), 2,6-2,65 (m, 4H), 3,5 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,83 (m, 2H), 6,96-8,26 (m, 8H).

Пример 18. 7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-окси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 90)

Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и СuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,08 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,2 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 73-75° С; ¹Н ЯМР : 1 (t, 6Н), 2,5 (q, 4H), 3,49 (s, 2H), 3,85 (s, 3Н), 4,85 (s, 2H), 6,95-8,28 (m, 8H).

Пример 19. 7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 92)

Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,94 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,62 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 79-80° С; ¹Н ЯМР : 1,03 (t, 6H), 2,5 (q,4H), 3,49 (s, 2H), 4,84 (s, 2H), 7,0-8,26 (m, 9H).

Пример 20. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VI В 93)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,94 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,5 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 104-105° С; ¹Н ЯМР : 2,5-2,6 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 4,85 (m, 2H), 6,95-8,22 (m, 9H).

Пример 21. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-2-метил-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VIВ 105)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,2 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H ₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,2 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 136-139° С; ¹H ЯМР : 2,15 (s, 3Н), 2,5-2,6 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,7 (m, 2H), 6,95-8,25 (m, 8H).

Пример 22. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-5-гидрокси-4’-метоксиизофлавон (см. прилагаемую формулу VIB 102)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в EtOH/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,2 г, 0,01 моль) в EtOH/Н₂О (40 мл). Добавляли H ₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,84 г продукта со следующими характеристиками: масло, т.пл. хлористоводородной соли 120-123° С (кристаллизовано из метанола с эфиром); ¹H ЯМР : 2,3 (m, 4H), 3,3 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 3,85 (s, 3Н), 4,85 (m, 2H), 6,48-7,90 (m, 7H), 12,85 (s, 1H).

Пример 23. 4,7’-бис(4-морфолинилбут-2-инилокси)изофлавон (см. прилагаемую формулу VIB 97)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,2 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли Н ₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,06 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 158-159° С; ¹H ЯМР : 2,55 (m, 8H), 3,34 (s, 4H), 3,74 (m, 8H), 4,7 (s, 2H), 4,85 (s, 2H), 6,98-8,26 (m, 8H).

Пример 24. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-оксифлавон (см. прилагаемую формулу VI В 103)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,94 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,75 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 126-127° С; ¹Н ЯМР : 2,56 (m, 4H), 3,35 (s, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,86 (m, 2H), 6,79-8,2 (m, 9H). Масс-спектр: m/z 374 (М⁺, 14,38), 238 (100), 137 (82,79).

Пример 25. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-3-метилфлавон (см. прилагаемую формулу VI В 104)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (3,09 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли Н₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,78 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 139-140° С; ¹Н ЯМР : 2,13 (s, 3Н), 2,6 (m, 4H), 3,35 (m, 2H), 3,8 (m, 4H), 4,03 (s, 2H), 6,85-8,10 (m, 8H).

Пример 26. 7-(4-морфолинбут-2-ин)-окси-4-метилкумарин (см. прилагаемую формулу VI В 95)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,14 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли Н₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,9 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 125-126° С; ¹Н ЯМР : 2,4 (s, 3Н), 2,52 (m, 4H), 3,3 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,78 (m, 2H), 6,16-7,54 (m, 4H).

Пример 27. 7-(4-диэтиламинобут-2-ин)-окси-4-метилкумарин (см. прилагаемую формулу VI В 94)

Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,14 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,9 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 108-110° С; ¹Н ЯМР : 1,04 (t, 6H), 2,42 (s, 2H), 2,5 (q, 4Н), 3,7 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 6,18-7,57 (m, 4H).

Пример 28. 1-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 99)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H ₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,8 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 98-101° С; ¹Н ЯМР : 2,53 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 3,73 (m, 4H), 4,98 (m, 2H), 6,98-8,33 (m, 7H).

Пример 29. 1-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 98)

Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H ₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NH₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,64 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 70-72° С; ¹Н ЯМР : 1,02 (t, 6H), 2,5 (q, 4H), 3,45 (m, 2H), 4,96 (m, 2H), 6,98-8,33 (m, 7H).

Пример 30. 2-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 101)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли Н ₂SО₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол:ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,8 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 105-106° С; ¹Н ЯМР : 2,53 (m, 4H), 3,33 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,84 (m, 2H), 7,39-7,83 (m, 7H).

Пример 31. 2-(4-диэтиламинобут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 100)

Раствор формальдегида (1 мл), диэтиламина (0,73 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H ₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 0,64 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 66-68° С; ¹Н ЯМР : 1,08 (t, 6H), 2,54 (q, 4H), 3,5 (m, 2H), 4,86 (m, 2H), 7,35-8,38 (m, 7H).

Пример 32. 3-(4-морфолинбут-2-ин)-оксиксантон (см. прилагаемую формулу VI В 96)

Раствор формальдегида (1 мл), морфолина (0,87 г, 0,01 моль) и CuSO₄ (0,2 г) в ЕtOН/Н₂О (40 мл) добавляли к раствору пропинилоксипроизводного (2,5 г, 0,01 моль) в ЕtOН/Н₂О (40 мл). Добавляли H ₂SO₄ до рН 8 и кипятили смесь с обратным холодильником в течение 24 ч. Добавляли NН₃ (60 мл) и экстрагировали смесь диэтиловым эфиром. После выпаривания растворителя остаток очищали флеш-хроматографией (элюент толуол: ацетон, 4:1) и кристаллизовали из лигроина. Получено 1,5 г продукта со следующими характеристиками: т.пл. 126-128° С; ¹H ЯМР : 2,56 (m, 4H), 3,4 (m, 2H), 3,7 (m, 4H), 4,86 (m, 2H), 6,97-8,37 (m, 7H).

БИОЛОГИЧЕСКИЕ ИСПЫТАНИЯ

Соединения VIВ 16, VIВ 94, VIВ 99 и VIВ 100 были испытаны с целью определения их цитотоксичности в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток как по отдельности, так и в сочетании с паклитакселом. Ниже представлены результаты этих исследований.

При испытаниях этих соединений в отдельности было обнаружено, что они обладают сравнительно низкой цитотоксичностью (IС₅₀>30 мкМ) в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток.

Затем соединения испытывали в сочетании с паклитакселом для определения цитостатической активности в отношении стойких к лекарственным средствам клеток рака молочной железы MDA-435/LCC6-MDR. В этих экспериментах упомянутые соединения применяли в сочетании с паклитакселом, концентрация паклитаксела составляла 1 мкМ. При применении паклитаксела совместно с каждым из соединений его IC₅₀ понижается в 2-4 раза, т.е. с 426 до 210-110 нМ, по сравнению с применением индивидуального паклитаксела. Следовательно, в присутствии этих соединений паклитаксел может проявить свою высокую ингибирующую активность в отношении устойчивых к лекарственным средствам раковых клеток.

Методика эксперимента

Испытания заключались в одновременной обработке клеток МDA-435/LCC-MDR паклитакселом в присутствии или отсутствии испытываемых соединений (1 мкМ) in vitro в течение 72 ч. Оценку цитотоксичности, т.е. ингибирования роста клеток, производили в соответствии с методикой Скехана и др. (Skehan et al.), описанной в J. Nat. Cancer Inst. 82, 1107, 1990.

Вкратце методику можно описать следующим образом. Клетки высевали в 96-луночную чашку Петри в количестве 400-1200 клеток на лунку и перед введением лекарственного средства инкубировали при 37° С в течение 15-18 ч для обеспечения прикрепления культуры к лунке. Испытываемые соединения растворяли в 100%-ном диметилсульфоксиде и затем разбавляли средой RPMI-1640, содержащей 10 мМ HEPES (N-2-гидроксиэтилпиперазин-N’-2-гидрокси-пропансульфокислоты). После 72 ч инкубации в каждую лунку добавляли 100 мкл 50%-ной трихлоруксусной кислоты, охлажденной льдом, и инкубировали в течение 1 ч при 4° С. Затем чашки промывали 5 раз водопроводной водой для удаления трихлоруксусной кислоты, низкомолекулярных продуктов метаболизма и сывороточных протеинов. Добавляли в каждую лунку 50 мкл сульфородамина В (0,4%). После 5-минутной инкубации при комнатной температуре чашки промывали 5 раз 0,1%-ной уксусной кислотой и сушили на воздухе. Связанный краситель растворяли трис(гидроксиметил)-метиламинометаном (TRIS) (основание, 10 мМ, рН 10,5) в течение 5 мин на вращательном приборе для встряхивания. Оптическую плотность измеряли на длине волны 570 нм.

Активность соединений настоящего изобретения в отношении чувствительных клеток аденокарциномы яичников (2008)

Таблица 2
Соединение	IC50, мкМ
VIB 16	39,3
VIB 94	47,2
VIB 99	40,5
VIB 100	43,9