производные триазина, композиция для борьбы с насекомыми и клещами и способ борьбы с ними

Формула изобретения

1. Производное триазина формулы

в которой

R₁ означает тиенил, который замещен замещенным фенилом, причем заместитель фенильного кольца выбран из группы, включающей C₁-С₆галоалкил и C₁-С₆галоалкокси; или незамещенный или моно- или дизамещенный фенил, причем заместители фенильного кольца выбраны из группы, включающей галоген, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆галоалкил, C₁-С ₆алкокси, замещенный C₂-С₆алкенил, причем заместители выбраны из группы, включающей незамещенный или галозамещенный фенил, CN, C(=O)NH₂, С(=O)ОСН ₃, SО₂СН₃ и фенокси; моно- или дизамещенный фенил, причем заместители выбраны из группы, включающей ОН, галоген, CN, -СНО-CH(=NOR₆), C₁-С₆алкил, C₁-С₆галоалкил, C₁-С₆ галоалкокси, C₁-С₆алкилкарбонил, -С(C ₁-С₆алкил)(=NOR₆) и C₁ -С₆алкилтио;

или незамещенную или монозамещенную феноксигруппу, причем заместитель выбирают из группы, включающей галоген, C₁-С₆алкил, C₁-С ₆галоалкил и C₁-С₆галоалкоксигруппу;

R₂ означает Н или незамещенный или замещенный C₁-С₆алкил, причем заместитель выбран из группы, включающей NO₂ и C₁-С₆ алкилтио;

А означает простую связь,

R₅ означает C₁-С₆алкил,

R₆ означает Н, C₁-С₆алкил или -C(=O)-R ₅,

X₁ означает галоген или C₁ -С₆алкил,

Х₂ и Х₃ каждый независимо от другого означает Н, галоген или C₁-С ₆алкил;

при условии, что радикал A-R₁ и фенильная группа, замещенная радикалами

Х₁ , Х₂ и Х₃, не находятся в вицинальном положении относительно друг друга в триазиновом кольце,

а также при условии, что X₁ не означает Сl или F, когда Х ₂ и Х₃ представляют собой Н, и R₁ означает фенил, 2-фторфенил, п-фторфенил или 3-хлорфенил.

2. Композиция для борьбы с насекомыми и клещами, содержащая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) по п.1 и по крайней мере один адъювант.

3. Соединение формулы (I) по п.1, предназначенное для борьбы с насекомыми и клещами.

4. Способ борьбы с насекомыми и клещами, заключающийся в обработке насекомых или клещей или места их обитания пестицидно эффективным количеством соединения формулы (I) по п.1.

5. Соединения формулы (I) по п.1, предназначенное для борьбы с паразитами на растениях и на теплокровных животных.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к соединению формулы

в которой

R₁ означает тиенил, который замещен замещенным фенилом, причем заместитель фенильного кольца выбран из группы, включающей C₁-С₆галоалкил и C₁-С₆галоалкокси; или незамещенный или моно- или. дизамещенный фенил, причем заместители фенильного кольца выбраны из группы, включающей галоген, C₁-С ₆алкил, C₁-С₆галоалкил, C ₁-С₆алкокси, замещенный C₂-С ₆алкенил, причем заместители выбраны из группы, включающей незамещенный или галозамещенный фенил, CN, C(=O)NH₂ , С(=O)ОСН₃, SO₂СН₃ и фенокси; моно- или дизамещенный фенил, причем заместители выбраны из группы, включающей ОН, галоген, CN, -СНО-СН(=NOR₆), C ₁-С₆алкил, C₁-С₆галоалкил, C₁-С₆галоалкокси, C₁-С₆ алкилкарбонил, -С(C₁-С₆алкил)(=NOR ₆) и C₁-С₆алкилтио;

или незамещенную, или монозамещенную феноксигруппу, причем заместитель выбирают из группы, включающей

галоген, C₁-С ₆алкил, C₁-С₆галоалкил и C ₁-С₆галоалкоксигруппу;

R₂ означает Н или незамещенный, или замещенный C₁-С₆ алкил, причем заместитель выбран из группы, включающей NO ₂ и C₁-С₆алкилтио;

А означает простую связь,

R₅ означает C₁-С ₆алкил,

R₆ означает Н, C₁-С ₆алкил или -C(=O)-R₅,

X₁ означает галоген или C₁-С₆алкил,

Х₂ и Х₃ каждый независимо от другого означает Н, галоген или C₁-С₆алкил при условии, что радикал A-R₁ и фенильная группа, замещенная радикалами X₁, Х₂ и Х₃, не находятся в вицинальном положении друг относительно друга в триазиновом кольце,

а также при условии, что X₁ не означает Сl или F, когда X₂ и Х₃ представляют собой Н, R₁ означает фенил, 2-фторфенил, п-фторфенил или 3-хлорфенил

в каждом случае в свободной форме или в виде соли,

к способу получения таких соединений и к их применению, к пестицидным композициям, в которых активный компонент выбран из указанных соединений, в каждом случае в свободной форме или в виде агрохимически приемлемой соли, а также к способу получения таких композиций и их применению.

Некоторые из описанных в литературе 1,2,4-триазиновых производных используются в качестве активных ингредиентов в композициях, предназначенных для борьбы с насекомыми-паразитами у домашних животных и продуктивного скота и с насекомыми-вредителями в культурах полезных растений. Однако эти известные соединения по своим биологическим свойствам не обеспечивают достижения в полной мере удовлетворительных показателей при борьбе с вредителями, и поэтому в данной области существует необходимость в дополнительных обладающих пестицидными свойствами соединениях. Для решения этой проблемы в изобретении предлагаются описанные выше соединения формулы (I).

Соединения формулы (I) благодаря наличию у них по меньшей мере трех основных центров могут существовать в виде солей или могут образовывать, например, кислотно-аддитивные соли. Последние образуются, например, с сильными неорганическими кислотами, такими как минеральные кислоты, например серная кислота, фосфорная кислота или галоидводородная кислота, с сильными органическими карбоновыми кислотами, такими как незамещенные либо замещенные, например галозамещенные, C₁-С ₄алканкарбоновые кислоты, например уксусная кислота, насыщенные либо ненасыщенные дикарбоновые кислоты, например щавелевая, малоновая, малеиновая, фумаровая или фталевая кислота, гидроксикарбоновые кислоты, например аскорбиновая, молочная, яблочная, винная или лимонная кислота, либо бензойная кислота, или с органическими сульфокислотами, такими как незамещенные либо замещенные, например галозамещенные, C₁-С₄алкан- или арилсульфокислоты, например метан- или п-толуолсульфокислота. Выше и в последующем описании при упоминании свободных соединений формулы (I) либо их солей подразумеваются, если это уместно и целесообразно, и соответствующие соли либо свободные соединения формулы (I) соответственно, при этом предпочтительны соединения в свободной форме.

Общие термины, используемые выше и в последующем описании, имеют, если не указано иное, приведенные ниже значения.

Если не указано иное, углеродсодержащие группы и соединения в каждом случае содержат от 1 до 6 включительно, предпочтительно от 1 до 4 включительно, более предпочтительно 1 или 2 атома углерода.

Галоген индивидуально и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкил, галоалкоксигруппа и галоалкилтиогруппа, представляет собой фтор, хлор, бром или иод, прежде всего фтор, хлор или бром, преимущественно фтор или хлор.

Алкил индивидуально и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкил, алкоксигруппа и алкилтиогруппа, является в каждом случае с учетом количества атомов углерода в конкретной группе или конкретном соединении либо прямоцепочечным, например представляет собой метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил или октил, либо разветвленным, например представляет собой изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, изопентил, неопентил или изогексил.

Алкенил индивидуально и в качестве структурного элемента других групп и соединений является в каждом случае с учетом количества атомов углерода и сопряженных или изолированных двойных связей в конкретной группе или конкретном соединении либо прямоцепочечным, например представляет собой аллил, 2-бутенил, 3-пентенил, 1-гексенил, 1-гептенил, 1,3-гексадиенил или 1,3-октадиенил, либо разветвленным, например представляет собой изопропенил, изобутенил, изопренил, трет-пентенил, изогексенил, изогептенил или изооктенил.

Галозамещенные углеродсодержащие группы и соединения, такие как галоалкил, галоалкоксигруппа и галоалкилтиогруппа, могут быть частично галогенированными или пергалогенированными, при этом галогеновые заместители в случае полигалогенирования являются одинаковыми или различными. В качестве примеров галоалкила индивидуально и в качестве структурного элемента других групп и соединений, таких как галоалкоксигруппа и галоалкилтиогруппа, можно назвать метил, который в качестве заместителей содержит от одного до трех атомов фтора, хлора и/или брома, например СНF₂ или СF₃, этил, который в качестве заместителей содержит от одного до пяти атомов фтора, хлора и/или брома, например СН ₂СF₃, CF₂CF₃, CF ₂CCl₃, CF₂CHCl₂, CF ₂CHF₂, CF₂CFCl₂, CF ₂CHBr₂, CF₂CHClF, CF₂CHBrF или CClFCHClF, пропил либо изопропил, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до семи атомов фтора, хлора и/или брома, например СН₂СHВrСН₂Вr, СF₂ СНFСF₃, СН₂СF₂СF₃ или СН(СF₃)₂, бутил либо его изомер, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до девяти атомов фтора, хлора и/или брома, например СF(СF₃)СНFСF ₃ или CH₂(CF₂)₂CF ₃, пентил либо его изомер, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до одиннадцати атомов фтора, хлора и/или брома, например СF(СF₃)(СHF)₂ СF₃ или СН₂(СF₂)₃ СF₃, и гексил либо его изомер, каждый из которых в качестве заместителей содержит от одного до тринадцати атомов фтора, хлора и/или брома, например (СН₂)₄ СНВrСН₂Вr, CF₂(CHF)₄CF₃ , СН₂(СF₂)₄СF₃ или С(СF₃)₂(СНF)₂СF₃ .

Необязательно замещенные радикалы, такие, например, как С₂-С₈алкенил, C₁-С₆ алкил, предпочтительно замещены группой ОН, группой CN, нитрогруппой, галогеном, C₁-С₆алкоксигруппой, C₁ -С₆галоалкоксигруппой, C₁-С₆ алкилтиогруппой, C₁-С₆галоалкилтиогруппой, C₁-С₆алкилсульфинилом, C₁-С ₆галоалкилсульфинилом, C₁-С₆алкилсульфонилом, C₁-С₆галоалкилсульфонилом, фенилом, галогенфенилом, феноксигруппой, группой NHR₃, группой -C(=O)NH ₂, -С(=O)O-C₁-С₆алкилом и -С(=O)-C ₁-С₆алкилом.

Согласно изобретению предпочтительны прежде всего соединения формулы (I), перечисленные ниже в таблицах 1-6 (см. в конце описания), при этом особо предпочтительны соединения формулы (I), указанные в примерах синтеза.

Изобретение относится также к способу получения соединений формулы (I), в каждом случае в свободной форме или в виде соли, заключающемуся, например, в том, что

а) для получения соединения формулы (I), в котором А означает простую связь, а фенильная группа, замещенная радикалами X₁, X₂ и Х₃ , находится в 6-м положении триазинового кольца, соединение формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором X₁ , X₂, Х₃ и R₂ имеют указанные для формулы (I) значения, a Q означает уходящую группу, подвергают взаимодействию с двумя эквивалентами соединения формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R₁ имеет указанные для формулы (I) значения, необязательно в присутствии катализатора, предпочтительно ацетата серебра, или

б) для получения соединения формулы (I), в котором А означает простую связь, а фенильная группа, замещенная радикалами X₁ , Х₂ и Х₃, находится в 3-м положении триазинового кольца, два эквивалента соединения формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором X₁ , Х₂ и Х₃ имеют указанные для формулы (I) значения, подвергают взаимодействию с одним эквивалентом соединения формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R₁ и R₂ имеет указанные для формулы (I) значения, a Q₁ означает уходящую группу, необязательно в присутствии катализатора, предпочтительно ацетата серебра, или

в) для получения соединения формулы (I), в котором А имеет указанные для формулы (I) значения, за исключением простой связи, соединение формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором X₁ , Х₂, Х₃ и R₂ имеют указанные для формулы (I) значения, a Q₂ означает уходящую группу, подвергают взаимодействию с соединением формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R₁ имеет указанные для формулы (I) значения, А имеет указанные для формулы (I) значения, за исключением S(O), S(O)(С₁ -С₁₂алкилена), S(O)₂ и S(O)₂ -(С₁-C₁₂алкилена), а М означает водород, переходный металл или щелочной металл, и для получения соединения формулы (I), в котором А означает S(O), S(O)(С₁-С ₁₂алкилен), S(O)₂ или S(O)₂(С ₁-С₁₂алкилен), полученный продукт, если А означает S или S(C₁-С₁₂алкилен), при необходимости окисляют, необязательно после выделения промежуточного продукта, или

г) для получения соединения формулы (I), в котором А означает простую связь, соединение формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором X₁ , X₂, Х₃ и R₂ имеют указанные для формулы (I) значения, окисляют с использованием окислителя и полученное соединение, необязательно после выделения промежуточного продукта, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III), после чего полученный продукт, необязательно после выделения промежуточного продукта, подвергают взаимодействию с аммониевой солью, предпочтительно с ацетатом аммония, или

д) для получения соединения формулы (I), в котором фенильная группа, замещенная радикалами X₁, Х₂ и Х₃, находится в 3-м положении триазинового кольца, соединение формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R₁ и R₂ имеют указанные для формулы (I) значения, а Q₃ означает О или NOH, подвергают взаимодействию с соединением формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором X₁ , Х₂ и Х₃ имеют указанные для формулы (I) значения, a Q₄ означает Н или защитную группу, которую можно в последующем удалить, в свободной форме или в виде соли, или

е) для получения соединения формулы (I), в котором А означает C₁-С₁₂алкилен, C₂ -С₈алкенилен или C₂-С₈алкинилен, соединение формулы (VI), которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором X₁, Х₂, Х₃ и R ₂ имеют указанные для формулы (I) значения, a Q₂ означает C₁-С₆алкил, предпочтительно метил, подвергают взаимодействию с соединением формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором R₁ имеет указанные для формулы (I) значения, необязательно в присутствии катализатора на основе сильного основания, предпочтительно диэтиламида лития или бутиллития, и полученный продукт, необязательно после выделения промежуточного продукта, подвергают дегидратации, необязательно в присутствии сильной кислоты, и при необходимости для получения соединения формулы (I), в котором А означает C₁-С ₁₂алкилен, осуществляют гидрирование в присутствии соответствующего катализатора или для получения соединения формулы (I), в котором А означает C₂-С₈алкинилен, осуществляют взаимодействие с галогеном и затем с сильным основанием, предпочтительно NaOH, или

ж) для получения соединения формулы (I), в котором фенильное кольцо, замещенное заместителем X, находится в 3-м положении, a AR₁ находится в 6-м положении, соединение формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором X₁ , Х₂ и Х₃ имеют указанные для формулы (I) значения, a W означает О или S, или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы

которое является известным или может быть получено аналогично соответствующим известным соединениям и в котором A, R₁ и R₂ имеют указанные для формулы (I) значения,

и в каждом случае соединение формулы (I), в каждом случае в свободной форме или в виде соли, полученное описанным выше способом или иным методом, при необходимости превращают в другое соединение формулы (I), разделяют смесь изомеров, полученных описанным выше способом, и выделяют целевой изомер и/или свободное соединение формулы (I), полученное описанным выше способом, переводят в соль либо соль соединения формулы (I), полученного описанным выше способом, переводят в свободное соединение формулы (I) или в другую соль.

Приведенные выше пояснения касательно солей соединения формулы (I) аналогичным образом относятся и к солям исходных соединений, указанных выше и в последующем описании.

При осуществлении отдельных стадий рассмотренного выше способа реагенты можно подвергать взаимодействию как таковые, т.е. без добавления растворителя или разбавителя, например в расплавленном состоянии. Однако в более общем случае целесообразно добавлять инертный растворитель или разбавитель либо их смесь.

Вариант а)

В качестве примеров растворителей и разбавителей можно назвать ароматические, алифатические и алициклические углеводороды и галогенированные углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол, мезителен, тетралин, хлорбензол, дихлорбензол, бромбензол, петролейный эфир, гексан, циклогексан, дихлорметан, трихлорметан. тетрахлорметан, дихлорэтан, трихлорэтен и тетрахлорэтен, простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, дипропиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, монометиловый эфир этиленгликоля, моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля, диметоксидиэтиловый эфир, тетрагидрофуран и диоксан, кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетон и метилизобутилкетон, спирты, такие как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол, этиленгликоль и глицерин, амиды, такие как N,N-диметилформамид, N,N-диэтилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и триамид гексаметилфосфорной кислоты, нитрилы, такие как ацетонитрил и пропионитрил, и сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид.

Предпочтительными уходящими группами являются галогены, тозилаты, мезилаты и трифлаты, прежде всего галогены, главным образом хлор.

Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно 0 до примерно +150°С, предпочтительно от примерно 20 до примерно +100°С.

При осуществлении реакции согласно варианту а) соединение формулы (II) предпочтительно подвергать взаимодействию с соединением формулы (III) при температуре от примерно 50 до примерно 100°С, преимущественно при температуре примерно 85°С, в простом эфире, предпочтительно в диметиловом эфире этиленгликоля, в присутствии катализатора, предпочтительно ацетата серебра.

Вариант б)

Примеры растворителей и разбавителей указаны выше для варианта а).

Предпочтительными уходящими группами являются галогены, тозилаты, мезилаты и трифлаты, прежде всего галогены, главным образом хлор.

Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно 0 до примерно +150°С, предпочтительно от примерно 20 до примерно +100°С.

При осуществлении реакции согласно варианту б) соединение формулы (IV) предпочтительно подвергать взаимодействию с соединением формулы (V) при температуре от примерно 50 до примерно 100°С, преимущественно при температуре примерно 85°С, в простом эфире, предпочтительно в диметиловом эфире этиленгликоля, в присутствии катализатора, предпочтительно ацетата серебра.

Вариант в)

Примеры растворителей и разбавителей указаны выше для варианта а).

Предпочтительными уходящими группами являются ОН, галогены, тозилаты, мезилаты и трифлаты, прежде всего галогены, главным образом бром и хлор.

Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно 0 до примерно +150°С, предпочтительно от примерно 20 до примерно +100°С.

При осуществлении реакции согласно варианту в) соединение формулы (VI) предпочтительно подвергать взаимодействию с соединением формулы (VII) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С, предпочтительно при температуре примерно 20°С, в инертном растворителе, необязательно в присутствии основания в качестве катализатора.

Вариант г)

Примеры растворителей и разбавителей указаны выше для варианта а).

Предпочтительными окислителями являются галогены, прежде всего бром.

Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно 0 до примерно +120°С, предпочтительно от примерно 0 до примерно +80°С.

При осуществлении реакции согласно варианту г) соединение формулы (VIII) предпочтительно окислять бромом при температуре от примерно 0 до примерно 100°С, предпочтительно при температуре примерно 80°С, в полярном растворителе, предпочтительно в ДМСО/воде, и затем после выделения полученного промежуточного дикетосоединения подвергать взаимодействию с соединением формулы (III) при температуре от примерно 0 до примерно 60°С, предпочтительно при температуре примерно 20°С, в полярном растворителе, предпочтительно в спирте, и после этого, предпочтительно без выделения промежуточного продукта, подвергать взаимодействию с ацетатом аммония при температуре от примерно 0 до примерно 120°С, предпочтительно при температуре примерно 100°С, в полярном растворителе, предпочтительно в ледяной уксусной кислоте.

Вариант д)

Примеры растворителей и разбавителей указаны выше для варианта а).

Предпочтительными защитными группами являются C₁-C₆алкоксикарбонильные группы.

Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно 0 до примерно +150°С, предпочтительно от примерно 0 до примерно +120°С.

При осуществлении реакции согласно варианту д) соединение формулы (IX) предпочтительно подвергать взаимодействию с соединением формулы (X) при температуре от примерно 0 до примерно 100°С, предпочтительно при температуре примерно 20°С, в спирте, предпочтительно этаноле или смеси этанола с водой, необязательно в присутствии кислотного катализатора, предпочтительно муравьиной кислоты.

Вариант е)

Примеры растворителей и разбавителей указаны выше для варианта а).

Реакцию целесообразно проводить при температуре от примерно -80 до примерно +150°С, предпочтительно от примерно 0 до примерно +110°С.

При осуществлении реакции согласно варианту е) соединение формулы (VI), в котором Q₂ представляет собой метил, предпочтительно подвергать взаимодействию с альдегидом формулы (XI) при температуре от примерно -80 до примерно 0°С, предпочтительно при температуре примерно -70°С, в неполярном растворителе, предпочтительно тетрагидрофуране, в присутствии сильного основания, предпочтительно н-бутиллития, и затем, предпочтительно после выделения промежуточного продукта, подвергать взаимодействию с сильной кислотой, предпочтительно толуолсульфокислотой, при температуре от примерно 80 до примерно 150°С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, в неполярном растворителе, предпочтительно толуоле.

Вариант ж)

Примеры растворителей и разбавителей указаны выше для варианта а), при этом наиболее предпочтительными являются спирты, такие как метанол, этанол и н-пропанол, а также амиды, такие как диметилформамид и диметилацетамид.

Реакцию целесообразно проводить при температуре в интервале от примерно комнатной температуры до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно от примерно 60 до примерно +100°С.

При осуществлении реакции согласно варианту ж) соединение формулы (XII), в котором W означает S, предпочтительно подвергать взаимодействию с соединением формулы (XIII) при температуре от примерно 25 до примерно 100°С, предпочтительно при температуре примерно 100°С, в спирте, предпочтительно в н-пропаноле.

Соли соединений формулы (I) можно получать известным методом. Так, например, кислотно-аддитивные соли соединений формулы (I) получают обработкой приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом, а соли с основаниями - обработкой приемлемым основанием или приемлемым ионообменным реагентом.

Соли соединений формулы (I) можно обычным путем превращать в свободные соединения формулы (I), при этом кислотно-аддитивные соли можно, например, обрабатывать приемлемым основным агентом или приемлемым ионообменным реагентом, а соли с основаниями обрабатывать, например, приемлемой кислотой или приемлемым ионообменным реагентом.

Соли соединений формулы (I) можно известным образом превращать в другие соли соединений формулы (I), при этом кислотно-аддитивные соли можно, например, превращать в другие кислотно-аддитивные соли, например обработкой соли неорганической кислоты, такой как гидрохлорид, приемлемой металлической солью, такой как натриевая, бариевая или серебряная соль, кислоты, например ацетатом серебра, в приемлемом растворителе, в котором образующаяся неорганическая соль, например хлорид серебра, нерастворима и в результате выпадает в осадок из реакционной смеси.

В зависимости от методики и условий реакции соединения формулы (I), обладающие солеобразующими свойствами, можно получать в свободной форме или в виде солей.

Соединения формулы (I) можно получать также в виде сольватов, прежде всего в виде их гидратов.

Настоящее изобретение относится ко всем тем вариантам осуществления способа, в которых соединение, получаемое на любой стадии способа в виде исходного соединения или промежуточного продукта, используется в качестве исходного материала на всех или некоторых из оставшихся стадий или исходный материал используется в виде производного либо соли или прежде всего образуется в реакционных условиях.

В предлагаемом способе предпочтительно использовать те исходные материалы и промежуточные продукты, которые позволяют получать соединения формулы (I), представленные в начале описания в качестве наиболее предпочтительных.

Настоящее изобретение относится, в частности, к процессам, описанным ниже в разделе "Примеры синтеза."

Настоящее изобретение относится также к новым исходным материалам и промежуточным продуктам, в каждом случае в свободной форме либо в виде соли, используемым согласно изобретению для получения соединений формулы (I) и их солей, к применению этих исходных материалов и промежуточных продуктов и к способу их получения.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) являются активными ингредиентами, позволяющими вести борьбу с вредителями и обладающими ценными профилактическими и/или лечебными свойствами с широким биоцидным спектром действия даже в низких концентрациях, и вместе с тем обладают хорошей переносимостью для теплокровных животных, рыб и растений. Активные ингредиенты по изобретению проявляют эффективность на всех или отдельных стадиях развития не только обладающих нормальной чувствительностью вредителей, но и устойчивых вредителей, таких как насекомые и представители отряда клещей (Acarina). Инсектицидное, овицидное и/или акарицидное действие активных ингредиентов по изобретению может проявляться непосредственно, т.е. проявляться в гибели вредителей, наступающей сразу после обработки либо только по истечении некоторого времени, например в процессе линьки, или в гибели их яиц, либо опосредованно, например проявляться в уменьшении количества откладываемых яиц и/или количества вылупляющихся из яиц особей, при этом хорошая активность соответствует гибели по крайней мере 50-60% вредителей.

К указанным выше вредителям относятся, например, вредители, описанные в заявке ЕР-А 736252. Описанный в указанной публикации перечень вредителей включен, таким образом, в качестве ссылки в объем настоящего изобретения. В качестве примера представителей отряда клещей следует назвать прежде всего Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculus schlechtendali, Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Calipitrimerus spp., Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus carpini, Eriophyes spp., Hyalomma spp., Ixodes spp,, Olygonychus pratensis, Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Tarsonemus spp. и Tetranychus spp.

Предлагаемые в изобретении соединения могут использоваться для борьбы, т.е. для ингибирования или уничтожения, вредителей указанного выше типа, встречающихся, соответственно паразитирующих прежде всего на растениях, главным образом на полезных и декоративных растениях в сельскохозяйственном, садоводческом и лесоводческом секторах, или на частях подобных растений, таких как плоды, цветки, листья, стебли, клубни или корни, при этом в некоторых случаях от подобных вредителей уже оказываются защищены и вырастающие в более поздний момент времени части растений.

Целевыми растениями, защищаемыми от вредителей, являются естественные сельскохозяйственные культуры и сельскохозяйственные культуры, модифицированные в результате селекции или методами генной инженерии, прежде всего зерновые культуры, такие как пшеница, ячмень, рожь, овес, рис, маис и сорго, свекла, такая как сахарная свекла и кормовая свекла, плодовые культуры, например яблоневые, косточковые плодовые культуры и кустовые плодовые культуры, такие как яблоня, груша, слива, персик, миндальное дерево, вишня, черешня и ягодные культуры, например клубника, малина и ежевика, бобовые растения, такие как фасоль, чечевица, горох и соя, масличные растения, такие как рапс, горчица, мак, оливковое дерево, подсолнечник, кокосовая пальма, клещевина, дерево какао и арахис, тыквенные, такие как кабачок, огурец, дыня и арбуз, волокнистые растения, такие как хлопчатник, лен, конопля и джут, цитрусовые растения, такие как апельсиновое дерево, лимон, грейпфрут и мандарин, овощные культуры, такие как шпинат, латук-салат, спаржа, капуста, морковь, лук, томаты, картофель и перец овощной сладкий, лавровые культуры, такие как авокадо, коричное дерево и камфарное дерево, а также табак, орех, кофейное дерево, баклажан, сахарный тростник, чай, перец, виноградная лоза, хмель, банановая пальма, каучуконосы и декоративные растения.

Предлагаемые в изобретении соединения наиболее пригодны для борьбы с насекомыми и представителями рода клещей, прежде всего с такими насекомыми-вредителями растений, как Anthonomus grandis, Diabrotica balteata, личинки Heliothis virescens, Plutella xylostella и личинки Sроdорtеrа littoralis, и с паутинными клещами, такими как Tetranychus spp., на хлопчатнике, плодовых культурах, цитрусовых, маисе, сое, рапсе и овощных культурах.

Другими возможными областями применения предлагаемых соединений являются защита складских запасов пищевых продуктов и сырья и различных материалов, а также использование в санитарно-гигиеническом секторе, прежде всего для защиты теплокровных животных, включая сельскохозяйственных животных, например коров, свиней, овец и коз, домашнюю птицу, например кур, индеек и гусей, специально разводимых пушных зверей, например норок, лисиц, шиншилл, кроликов и т.п., а также комнатных и домашних животных, например кошек и собак, и даже человека, от вышеуказанных вредителей и паразитов.

Так, например, заражение блохами комнатных и домашних животных представляет для их владельцев серьезную проблему, которая до настоящего времени не нашла удовлетворительного решения. Связано это с тем, что ни один из известных методов борьбы с блохами, которые обладают сложным жизненным циклом, не обеспечивает достижение идеальных результатов, прежде всего по той причине, что большинство из таких известных методов направлено в основном на борьбу с полностью взрослыми блохами, живущими в шерстном покрове животных, и не учитывает все из возможных стадий развития блох, которые обитают не только в шерстном покрове животного, но и на полу, на коврах, в местах, отведенных для сна животного, на предметах мягкой мебели, на приусадебных участках и во всех других местах, с которыми контактирует зараженное животное. Уничтожение блох обычно является дорогостоящей и длительной процедурой, успех которой в целом зависит не только от эффективности лечения самого зараженного животного, например собаки или кошки, но и одновременно с этим от эффективности обработки любых мест, часто посещаемых зараженным животным.

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут использоваться индивидуально или в сочетании с другими биоцидами. Так, например, для повышения эффективности эти соединения можно объединять с пестицидами, обладающими таким же действием, или для расширения спектра действия эти соединения можно объединять с веществами, обладающими иным действием. При необходимости расширить спектр действия, обеспечив одновременно борьбу с эндопаразитами, например червями, соединения формулы (I) целесообразно объединять с веществами, обладающими противоэндопаразитарными свойствами. Очевидно, что предлагаемые соединения можно также использовать в сочетании с бактерицидными агентами. Поскольку соединения формулы (I) являются "адультицидами", т.е. эффективны главным образом при борьбе с полностью достигшими взрослой стадии развития (стадии имаго) паразитами, может оказаться целесообразным добавление к ним пестицидов, которые более эффективны при борьбе с паразитами на более ранних стадиях их развития, что позволяет охватить таким путем всю популяцию паразитов и, кроме того, в значительной степени воспрепятствовать развитию у таких паразитов резистентности к пестицидам.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) обладают хорошей пестицидной активностью, что проявляется в уничтожении по меньшей мере 50-60% вышеуказанных вредителей.

Спектр действия предлагаемых соединений и содержащих их композиций для борьбы против насекомых-вредителей можно значительно расширить и адаптировать к заданным условиям добавлением других инсектицидов и/или акарицидов. В качестве примера пригодных для этой цели добавок можно назвать представителей следующих классов активных ингредиентов: фосфорорганические соединения, нитрофенолы и их производные, формамидины, тиомочевины, бензоилмочевины, карбаматы, пиретроиды, неоникотиноиды, хлорированные углеводороды и препараты Bacillus thuringiensis.

Наиболее пригодными для использования в смеси с предлагаемыми соединениями являются азаметиофос, хлорфенвинфос, циперметрин, циперметрин-хай-цис, циромазин, диафентиурон, диазинон, дихлорвос, дикротофос, дицикланил, феноксикарб, флуазурон, фуратиокарб, изазофос, иодфенфос, кинопрен, луфенурон, метакрифос, метидатион, монокротофос, фосфамидон, профенофос, диофенолан, соединение, получаемое из штамма Bacillus thuringiensis GC91 или из штамма NCTC11821, пиметрозин, бромопропилат, метопрен, дисульфутон, хиналфос, тау-флувалинат, тиоциклам, тиометон, альдикарб, азинфос-метил, бенфуракарб, бифентрин, бупрофезин, карбофуран, картап, хлорфлуазурон, хлорпирифос, цифлутрин, лямбда-цигалотрин, альфа-циперметрин, зета-циперметрин, дельтаметрин, дифлубензурон, эндосульфан, этиофенкарб, фенитротион, фенобукарб, фенвалерат, формотион, метиокарб, гептенофос, имидаклоприд, изопрокарб, метамидофос, метомил, мевинфос, паратион, паратион-метил, фозалон, пиримикарб, пропоксур, тефлубензурон, тербуфос, триазимат, абамектин, фенобукарб, тебуфенозид, фипронил, бета-цифлутрин, силафлуофен, фенпироксимат, пиридабен, феназахин, пирипроксифен, пиримидифен, нитенпирам, NI-25, ацетамиприд, авермектин В₁ (абамектин), инсектицидно активный экстракт растения, препарат, содержащий нематоцидно активный компонент, соединение, получаемое из Bacillus subtilis, препарат, содержащий инсектицидно активные грибы, препарат, содержащий инсектицидно активный вирус, АС 303630, ацефат, акринатрин, аланикарб, альфаметрин, амитраз, AZ 60541, азинфос А, азинфос М, азоциклотин, бендиокарб, бенсултап, бета-цифлутрин, БФМК, брофенпрокс, бромофос А, буфенкарб, бутокарбоксим, бутилпиридабен, кадусафос, карбарил, карбофено-тион, хлоэтокарб, хлорэтоксифос, хлормефос, цис-ресметрин, клоцитрин, клофентезин, цианофос, циклопротрин, цигексатин, деметон М, деметон S, деметон-S-метил, дихлофентион, диклифос, диэтион, диметоат, диметилвинфос, диоксатион, эдифенфос, эмамектин, эсфенвалерат, этион, этофенпрокс, этопрофос, этримфос, фенамифос, фенбутатиноксид, фенотиокарб, фенпропатрин, фенпирад, фентион, флуазинам, флуциклоксурон, флуцитринат, флуфеноксурон, флуфенпрокс, фонофос, фостиазат, фубфенпрокс, НСН, гексафлумурон, гекситиазокс, ипробенфос, изофенфос, изоксатион, ивермектин, малатион, мекарбам, месульфенфос, метальдегид, метолкарб, милбемектин, моксидектин, налед, NC 184, ометоат, оксамил, оксидеметон М, оксидепрофос, перметрин, фентоат, форат, фосмет, фоксим, пиримифос М, пиримифос А, промекарб, пропафос, протиофос, протоат, пираклофос, пирада-фентион, пиресметрин, пиретрум, RH 5992, салитион, себуфос, сульфотеп, сульпрофос, тебуфенпирад, тебупиримифос, тефлутрин, темефос, тербам, тетрахлорвинфос, тиаклоприд, тиаметоксам, тиафенокс, тиодикарб, тиофанокс, тионазин, турингенсин, тралометрин, триаратен, триазофос, триазурон, трихлорфон, трифлумурон, триметакарб, вамидотион, ксилилкарб, YI 5301/5302, зетаметрин, DPX-MP062, RH-2485, D-2341 или КМК (3,5-ксилилметилкарбамат).

Соединения формулы (I) используют в немодифицированном виде или, что более предпочтительно, совместно с адъювантами, обычно применяемыми в технологии получения препаративных форм, и, следовательно, такие соединения можно известным образом включать в состав соответствующих композиций с получением, например, эмульгирующих концентратов, непосредственно распыляемых или разбавляемых растворов, разбавленных эмульсий, смачивающихся порошков, растворимых порошков, дустов, гранул, а также капсулированных в полимер препаратов.

Изобретение относится также к препаративным формам, т.е. композициям, составам или смесям, содержащим соединение (активный ингредиент) формулы (I) индивидуально либо в сочетании с другими агрохимически активными ингредиентами и при необходимости твердый или жидкий адъювант и получаемым по известной технологии, например гомогенным смешением и/или измельчением активных ингредиентов совместно с наполнителями, например растворителями, твердыми носителями и необязательно поверхностно-активными веществами (ПАВ).

Изобретение относится также к способам применения указанных композиций, т.е. к таким способам борьбы с вышеописанными вредителями, как опрыскивание, обработка в виде туманов (мелкокапельное опрыскивание), опыливание, нанесение покрытий, протравливание, разбрасывание или полив, которые выбирают в соответствии с поставленными целями и превалирующими обстоятельствами, и к применению таких композиций для борьбы с вышеописанными вредителями. Обычно содержание активного ингредиента в композиции составляет от 0,1 до 1000 част./млн, предпочтительно от 0,1 до 500 част./млн. Нормы расхода активного ингредиента на гектар обрабатываемой площади обычно составляют от 1 до 2000 г/га, прежде всего от 10 до 1000 г/га, предпочтительно от 20 до 600 г/га.

Предпочтительным методом внесения при защите растений является обработка листьев растений (лиственная обработка), при этом частота обработок и нормы расхода зависят от риска поражения конкретным вредителем. Однако активный ингредиент может также проникать в растения через корневую систему (системное действие) при насыщении места произрастания растений жидким составом или при заделке или внесении активного ингредиента в твердом виде в место произрастания растений, например в почву, в частности в гранулированной форме (почвенная обработка). При обработке посевов риса-падди такие гранулы можно вносить в дозированных количествах на затопленное рисовое поле.

Предлагаемые в изобретении агенты для защиты сельскохозяйственных культур пригодны также для защиты от насекомых-вредителей материала для размножения растений, например посевного материала, такого как плоды, клубни или зерно, либо растительной рассады. Материал для размножения можно обрабатывать соответствующей композицией до начала культивирования, например подвергать семена протравливанию до их посева. Предлагаемые в изобретении активные ингредиенты можно также наносить на семена (покрытие) либо пропитыванием семян жидкой композицией, либо нанесением на них покрытия с использованием твердой композиции. Помимо этого соответствующую композицию можно вносить на возделываемые площади уже после заделки в них материала для размножения, например после внесения семян в семенную борозду. Способы обработки материала для размножения растений, а также обработанный этими способами материал для размножения растений являются еще одними объектами изобретения.

В качестве вспомогательных веществ в составе композиций используют, например, твердые разбавители, растворители, стабилизаторы, "замедляющие высвобождение" активного ингредиента вспомогательные вещества, красители и необязательно поверхностно-активные вещества (ПАВ). С этой целью можно использовать все наполнители и вспомогательные вещества, обычно включаемые в состав композиций для защиты растений. Пригодные для применения в используемых согласно изобретению композициях вспомогательные вещества, к числу которых относятся растворители, твердые разбавители, поверхностно-активные вещества, включая неионогенные ПАВ, катионогенные ПАВ и анионогенные ПАВ, а также другие вспомогательные вещества, представляют собой, например, таковые, описанные в заявке ЕР-А 736252, которая в этой части включена в настоящее описание в качестве ссылки.

К числу пригодных для применения в вышеуказанных целях анионогенных ПАВ относятся и так называемые водорастворимые мыла, и водорастворимые синтетические поверхностно-активные соединения.

В качестве примера приемлемых типов указанного мыла можно назвать соли щелочных металлов, соли щелочноземельных металлов или незамещенные либо замещенные соли аммония с высшими жирными кислотами (С₁₀-С₂₂), например натриевые или калиевые соли олеиновой либо стеариновой кислоты, или со смесями природных жирных кислот, которые можно получать, например, из кокосового или таллового масла. В качестве пригодных для применения ПАВ можно назвать также метилтауриновые соли жирных кислот.

Однако более часто используют так называемые синтетические ПАВ, как это описано в заявке ЕР-А 736252, прежде всего жирные сульфонаты, жирные сульфаты, сульфированные бензимидазольные производные и алкиларилсульфонаты.

Соединения формулы (I) отличаются среди прочего и исключительно высокой активностью в отношении блох, при этом такие соединения обеспечивают не только быстрое уничтожение достигших стадии имаго блох, но и опосредованно уничтожение блох на более ранних стадиях их развития. Личинки блох, вылупляющиеся из яиц, в основном питаются экскрементами взрослых блох. Поскольку соединения формулы (I) по изобретению очень быстро уничтожают взрослых блох, существенно уменьшается количество требуемых для питания личинок экскрементов, и поэтому личинки блох, будучи лишены питательной среды, погибают, не достигнув стадии имаго.

Таким образом, настоящее изобретение относится предпочтительно к способу борьбы с паразитами у человека, домашних животных, продуктивного скота и комнатных животных, заключающемуся в системном введении теплокровному животному или предпочтительно в местном применении на нем эффективного количества композиции, содержащей по крайней мере одно соединение формулы (I) или его физиологически приемлемую соль.

Длительное действие при введении предлагаемых соединений формулы (I) обеспечивается за счет их применения в виде различных форм, например за счет введения животному, нуждающемуся в подобном лечении, активного ингредиента в составе соответствующих композиций или препаратов, предназначенных для наружного или внутреннего применения. Под композициями и препаратами в данном случае понимаются, например, препараты в форме порошков, таблеток или гранул, липосомальные препараты либо капсулы, препараты в форме эмульсии, пены или спрея, микрокапсулированные формы или саморастекающиеся формы либо формы для точечной обработки. Очевидно, что все предназначенные для перорального введения композиции помимо обычно используемых в их составе веществ дополнительно содержат добавки, обеспечивающие добровольное поедание животным соответствующей предназначенной для перорального применения композиции, например приемлемые корригенты (индифферентные вещества, изменяющие вкус и запах лекарственного препарата).

Чрескожное введение, например путем подкожной или внутримышечной инъекции либо в виде имплантируемой депо-формы, а также местное применение, например в виде саморастекающегося препарата либо препарата для точечной обработки, являются с учетом их простоты предпочтительными согласно изобретению методами введения. Другим возможным методом введения является пероральное введение, например в виде таблеток. При этом следует отметить, что формы для чрескожного введения и местного применения представляют особый интерес и позволяют добиться исключительно высоких результатов.

В качестве примера форм для чрескожного введения можно назвать препараты для подкожных, внутримышечных и даже внутривенных инъекций. Инъекции помимо обычных шприцев с иглами можно также делать с помощью безыгольного инъектора.

Саморастекающиеся препараты и препараты для точечной обработки являются наиболее предпочтительными формами для местного применения, для которого, однако, можно использовать и препараты в форме спреев, мазей, растворов или порошков (присыпок).

Подбором включаемых в состав композиции ингредиентов можно усилить способность активных ингредиентов проникать сквозь живые ткани животного-хозяина и/или повысить доступность таких активных ингредиентов. Сказанное имеет важное значение при использовании, например, умеренно растворимых активных ингредиентов, низкой растворимостью которых обусловлена необходимость в применении дополнительных средств для повышения их растворимости, поскольку в подобных случаях жидкость организма животного способна растворять лишь небольшие количества активных ингредиентов после их введения в соответствующей дозе.

Помимо этого с целью обеспечить замедленное высвобождение активного ингредиента в течение длительного периода времени предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) можно также использовать в форме матричных препаратов, которые физически препятствуют преждевременному высвобождению активного ингредиента и его попаданию в организм и в течение длительного срока обеспечивают биодоступность активного ингредиента. Подобные матричные препараты, которые вводят в организм путем инъекции, например внутримышечно или подкожно, остаются в организме в виде так называемого депо, из которого непрерывно и постепенно высвобождается активный ингредиент. Такие матричные препараты хорошо известны специалистам в данной области. Обычно подобные препараты представляют собой воскоподобные полутвердые субстанции, например растительные пластичные материалы типа воска и полиэтиленгликолей с большой молекулярной массой, или твердые полимерные композиции, например так называемые микросферы.

Скорость высвобождения активного ингредиента из имплантата, а тем самым и период времени, в течение которого имплантат сохраняет свое действие, обычно определяется точностью, на которую он был "откалиброван" (количество активного ингредиента в имплантате), окружающей имплантат средой и составом полимера, из которого изготовлен имплантат.

В ветеринарии хорошо известным методом введения лекарственных средств является включение в корм для животных лекарственных добавок. С этой целью обычно приготавливают так называемый премикс, в котором активный ингредиент дисперигирован в жидком или тонкоизмельченном виде в твердых наполнителях или носителях. Содержание активного соединения в таком премиксе обычно составляет в зависимости от требуемой конечной концентрации в корме от примерно 1 до 800 мг на кг премикса.

Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I), поскольку они могут подвергаться гидролизу компонентами корма, до их добавления в премикс следует включать в защищающую их от подобного воздействия матрицу, например в желатин.

Таким образом, настоящее изобретение относится также к способу борьбы с паразитами, заключающемуся во введении животному-хозяину с его кормом соединения формулы (I), защищенного от разложения в результате гидролиза.

Предлагаемое соединение формулы (I) предпочтительно вводить в дозе от 0,01 до 800 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 200 мг/кг, прежде всего от 0,5 до 30 мг/кг веса тела животного-хозяина.

В соответствии с установившейся практикой животному-хозяину целесообразно вводить активное соединение в дозе от 0,5 до 100 мг/кг, прежде всего от 0,1 до 40 мг/кг веса тела. Лекарственное средство вводят через приемлемые интервалы времени в зависимости от используемого способа введения и веса тела животного.

Суммарная доза одного и того же активного ингредиента может варьироваться не только от одного вида животного к другому, но и в пределах одного вида, поскольку она зависит среди прочего от веса, возраста и конституции животного-хозяина.

Предлагаемые соединения формулы (I) при их использовании в соответствии с изобретением обычно применяют не в чистом виде, а преимущественно в виде композиций, в состав которых наряду с самим активным ингредиентом входят и другие вспомогательные компоненты, которые способствуют введению препарата и к числу которых относятся вещества, хорошо переносимые животным-хозяином. Очевидно, что как и в случае борьбы в соответствии с изобретением со взрослыми паразитами можно дополнительно применять обычные методы борьбы с блохами на более ранних стадиях их развития, однако последнее не является абсолютно необходимым.

Указанные композиции, предназначенные для применения в соответствии с изобретением, обычно содержат от 0,1 до 99 мас.%, прежде всего от 0,1 до 95 мас.% соединения формулы (I) по изобретению и от 99,9 до 1 мас.%, прежде всего от 99,9 до 5 мас.% твердого или жидкого физиологически приемлемого носителя, включая от 0 до 25 мас.%, прежде всего от 0,1 до 25 мас.% нетоксичного диспергатора.

Если в качестве поставляемых в продажу продуктов предпочтительны составы или композиции в виде концентратов, то конечный потребитель обычно использует разбавленные препараты.

Подобные препараты могут содержать дополнительные вспомогательные вещества, такие как стабилизаторы, антивспениватели, регуляторы вязкости, связующие и прилипатели, а также другие активные ингредиенты, обеспечивающие достижение особых эффектов.

В качестве указанных вспомогательных веществ можно использовать физиологически приемлемые носители, известные по их применению в ветеренарии для перорального и чрескожного введения, а также местного применения. Некоторые примеры таких вспомогательных веществ приведены ниже.

Пригодными для применения в вышеописанных целях носителями являются прежде всего наполнители, такие как сахара, например лактоза, сахароза, маннит или сорбит, соединения целлюлозы и/или фосфаты кальция, например трикальцийфосфат или гидрофосфат кальция, а также связующие, такие как крахмальные пасты на основе, например, маисового, пшеничного (мучного), рисового или картофельного крахмала, желатин, трагакант, метилцеллюлоза и/или при необходимости разрыхлители, такие как вышеуказанные типы крахмала, а также карбоксиметилкрахмал, сшитый поливинилпирролидон, агар, альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Адъювантами являются прежде всего улучшающие текучесть добавки и смазывающие вещества, например кремниевая кислота, тальк, стеариновая кислота или ее соли, такие как стеарат магния или кальция, и/или полиэтиленгликоль. На ядра драже можно наносить приемлемые, необязательно энтеросолюбильные, покрытия, для чего среди прочего используют концентрированные растворы сахаров, которые могут содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, либо пленкообразующие растворы в приемлемых органических растворителях или смеси растворителей, или для получения энтеросолюбильных покрытий - растворы приемлемых соединений целлюлозы, такие как ацетилцеллюлозафталат или гидроксипропилметилцеллюлозафталат. К таблеткам или оболочкам драже можно добавлять красители, корригенты или пигменты, например в целях маркировки или для обозначения различных доз активного ингредиента.

Другими пригодными для перорального введения препаратами являются твердожелатиновые капсулы, а также мягкие неразъемные капсулы, изготавливаемые из желатина и пластификатора, такого как глицирин или сорбит. В твердожелатиновых капсулах активный ингредиент может содержаться в виде гранул, например в смеси с наполнителями, такими как лактоза, связующими, такими как различные типа крахмала, и/или смазывающими веществами, такими как тальк или стеарат магния, а также при необходимости стабилизаторами. В мягких капсулах активный ингредиент предпочтительно присутствует в растворенном или суспендированном в приемлемых жидкостях виде, таких как жирные масла, парафиновое масло или жидкие полиэтиленгликоли, к которым равным образом могут быть добавлены стабилизаторы. Предпочтительны, в частности, капсулы, которые либо можно легко раскусить, либо проглотить, не разжевывая.

Метод саморастекания или точечной обработки предусматривает нанесение соединения формулы (I) на некоторый локальный участок кожи или шерстного покрова животного, преимущественно на его загривок или спину в зоне позвоночника. При этом, например, саморастекающийся препарат или препарат для точечной обработки наносят с помощью тампона или распылением на относительно небольшой по площади участок шерстного покрова, откуда активный ингредиент начинает по существу автоматически распространяться ("растекаться") по большой площади вдоль кожного или шерстного покрова благодаря наличию в препарате компонентов, способствующих распространению активного ингредиента, причем этот процесс "самораспространения" активного ингредиента протекает более интенсивно за счет совершаемых животным движений.

Указанные саморастекающиеся препараты и препараты для точечной обработки преимущественно содержат носители, которые обеспечивают быстрое распространение активного ингредиента по кожному покрову и в шерстном покрове животного-хозяина и которые обычно называют распределяющими маслами. Для этой цели могут использоваться, например, масляные растворы, спиртовые и изопропанольные растворы, в частности растворы 2-октилдодеканола или олеилового спирта, растворы спиртов монокарбоновых кислот, таких как изопропилмиристат, изопропилпальмитат, лаурилоксалат, олеиловый эфир олеиновой кислоты, дециловый эфир олеиновой кислоты, гексиллаурат, олеилолеат, децилолеат и эфиры капроновой кислоты и насыщенных жирных спиртов с длиной цепи C₁₂-C₁₈, растворы эфиров дикарбоновых кислот, таких как дибутилфталат, диизопропилизофталат, диизопропиловый эфир адипиновой кислоты и ди-н-бутиладипат, или растворы спиртов алифатических кислот, например гликоли. В состав подобных препаратов может оказаться целесообразным включать также известный диспергатор, применяемый в фармацевтической или косметической промышленности. В качестве примера при этом можно назвать пирролидин-2-он, N-алкилпирролидин-2-он, ацетон, полиэтиленгликоль и его простые и сложные эфиры, пропиленгликоль или синтетические триглицериды.

Масляные растворы содержат, например, растительные масла, такие как оливковое масло, арахисовое масло, кунжутное масло, сосновое масло, льняное масло и касторовое масло. Растительные масла могут присутствовать также в эпоксидированном виде. Помимо этого можно применять также парафины и силиконовые масла.

Обычно саморастекающиеся препараты и препараты для точечной обработки содержат от 1 до 20 мас.% соединения формулы (I), от 0,1 до 50 мас.% диспергатора и от 45 до 98,9 мас.% растворителя.

Метод саморастекания или точечной обработки предпочтительно использовать прежде всего для стадных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы и свиньи, когда пероральное введение препарата или введение препарата путем инъекции каждому животному является трудоемкой процедурой, связанной с высокими затратами времени. Этот метод, который благодаря его простоте может, как очевидно, применяться и для всех остальных животных, включая отдельных домашних и комнатных животных, нашел широкое распространение среди владельцев животных, поскольку допускает частое его применение без квалифицированной помощи ветеринарного хирурга.

Пригодными для парентерального и чрескожного введения препаратами являются масляные растворы или суспензии для инъекций, для приготовления которых используются приемлемые липофильные растворители или наполнители, такие как жирные масла, например кунжутное масло, либо эфиры синтетических жирных кислот, например этилолеат, или триглицериды, или водные растворы или суспензии для инъекций, которые содержат повышающие вязкость добавки, например натрийкарбоксиметилцеллюлозу, сорбит и/или декстран, а также необязательно стабилизаторы.

Предлагаемые в изобретении препараты или композиции можно получать хорошо известными методами, например обычным смешением, гранулированием, смешением с медом или в сиропе, растворением или лиофилизации. Так, в частности, фармацевтические препараты для перорального введения можно получать объединением активного ингредиента с твердыми носителями, необязательно гранулированием полученной смеси и переработкой этой смеси или гранул, после добавления, если это целесообразно или необходимо, приемлемых эксципиентов, в таблетки или ядра драже.

Приведенные ниже примеры носят иллюстративный характер и их не следует рассматривать как не ограничивающие объем изобретения.

Предпочтительные композиции имеют прежде всего следующий состав (во всех случаях % = мас.%):

Эмульгирующие концентраты:

активный ингредиент: 1-90%, предпочтительно 5-20%

ПАВ: 1-30%, предпочтительно 10-20%

жидкий носитель: 5-94%, предпочтительно 70-85%

Дусты:

активный ингредиент: 0,1-10%, предпочтительно 0,1-1%

твердый носитель: 99,9-90%, предпочтительно 99,9-99%

Суспензионные концентраты:

активный ингредиент: 5-75%, предпочтительно 10-50%

вода: 94-24%, предпочтительно 88-30%

ПАВ: 1-40%, предпочтительно 2-30%

Смачивающиеся порошки:

активный ингредиент: 0,5-90%, предпочтительно 1-80%

ПАВ: 0,5-20%, предпочтительно 1-15%

твердый носитель: 5-95%, предпочтительно 15-90%

Гранулы:

активный ингредиент: 0,5-30%, предпочтительно 3-15%

твердый носитель: 99,5-70%, предпочтительно 97-85%

Раствор для инъекций:

активный ингредиент: 0,1-10%, предпочтительно 0,5-5%

неионогенное ПАВ: 0,1-30%, предпочтительно 0,5-10%

смесь этанола и пропиленгликоля: 60-99%, предпочтительно 85-90%

Суспензия для инъекций (водная или масляная):

активный ингредиент: 0,1-20%, предпочтительно 1-10%

неионогенное ПАВ: 0,1-20%, предпочтительно 1-10%

вода или растительное масло: 60-99%, предпочтительно 85-95%

В состав вышеописанных композиций могут также входить другие компоненты, такие как стабилизаторы, например растительные масла или эпоксидированные растительные масла (эпоксидированное кокосовое масло, рапсовое масло или соевое масло), антивспениватели, например силиконовое масло, консерванты, регуляторы вязкости, связующие и прилипатели, а также удобрения или другие активные ингредиенты для достижения особых эффектов.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. При этом все температуры указаны в градусах Цельсия (°С). Сокращенное обозначение "ч" означает "час(ы)".

1. Примеры синтеза

Пример 1.1: 3-(4-бромфенил)-6-(2,б-дифторфенил)-[1,2,4]триазин

а) 40,6 г 2,6-дифторацетофенона добавляют к 120 мл хлороформа и затем добавляют 0,1 г хлорида алюминия. После этого при 0°С по каплям добавляют 37 г брома в 240 мл хлороформа и затем перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Далее реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и концентрируют на роторном испарителе. Полученный остаток перегоняют через колонку Вигре. Таким путем получают 2-бром-1-(2,6-дифторфенил)этанон с t_кип 101-110°C при 9 мбар.

б) 24,2 г гидразида 4-бромбензойной кислоты и 9,17 г ацетата серебра добавляют к 290 мл диметоксиэтана. Коричневую суспензию нагревают до 60°С, добавляют 12,9 г 2-бром-1-(2,6-дифторфенил)этанона и затем перемешивают в течение 48 ч, охлаждая с помощью обратного холодильника (примерно 85°С). Суспензию охлаждают до 40°С, фильтруют и фильтрат концентрируют на роторном испарителе. Сырой продукт очищают экспресс-хроматографией (силикагель; дихлорметан/н-гексан в соотношении 1:1). Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t_пл 167-169°С.

Пример 1.2: 6-(2,6-дифторфенил)-3-(4'-трифторметоксидифенил-4-ил)-[1,2,4]триазин

244 мг 3-(4-бромфенил)-6-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазина добавляют к 1,8 мл 1,2-диметоксиэтана, после чего последовательно добавляют 2,5 мг дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II), 159 мг 4-трифторметоксифенилборной кислоты и 176 мг гидрокарбоната натрия в 1,8 мл воды. Затем реакционную смесь выдерживают с нагреванием при 70°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры суспензию сливают в раствор 1н. гидроксида натрия и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт растворяют в минимальном количестве горячего этилацетата, осветляют фильтрованием и кристаллизуют при 0°С. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t_пл 199-202°С.

Пример 1.3: 6-(4-бромфенил)-3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин

а) 3,15 г иодида метилтио-2,6-дифторбензимидиния растворяют в атмосфере азота в 30 мл абсолютного метанола и добавляют 1,32 г трет-бутилкарбазата. После перемешивания при комнатной температуре в течение 17 ч реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе и остаток сушат в высоком вакууме. Таким путем получают трет-бутиловый эфир N'-[(2,6-дифторфенил)иминометил]гидразинкарбоновой кислоты в виде желтоватого пенистого вещества, который используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

б) 19,9 г 4-бромацетофенона добавляют в атмосфере азота к 150 мл метанола, а затем добавляют 14,7 мл изопентилнитрита. К полученному раствору затем при 17-23°С по каплям добавляют 22,2 мл 5,4-молярного раствора метанолята натрия в метаноле. После перемешивания в течение 70 ч при комнатной температуре оранжевую суспензию концентрируют на роторном испарителе. Далее к остатку добавляют 300 мл воды и смесь подкисляют 60 мл 2н. соляной кислоты. Полученную желтую суспензию фильтруют и промывают водой, после чего фильтровальный осадок растворяют в этилацетате и промывают водой. Органическую фазу промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Сырой продукт перекристаллизовывают из этилацетата/толуола. Таким путем получают (4-бромфенил)оксоацетальдегидоксим в виде бесцветного порошка.

в) Смесь 200 мг трет-бутилового эфира N'-[(2,6-дифторфенил)иминометил]гидразинкарбоновой кислоты, 114 мг (4-бромфенил)оксоацетальдегидоксима и 123 мг ацетата натрия в 1,5 мл ледяной уксусной кислоты выдерживают с нагреванием при 100°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают последовательно насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают экспресс-хроматографией (1%-ный метанол в дихлорметане). Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t _пл 180-181°С.

Пример 1.4: 3-(2,6-дифторфенил)-6-(4'-трифторметоксидифенил-4-ил)-[1,2,4]триазин

Аналогично примеру 1.2 путем катализируемой Pd реакции сочетания 6-(4-бромфенил)-3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазина с 4-трифторметоксифенилборной кислотой получают указанное в заголовке соединение с t_пл 225-230°C.

Пример 1.5: 3-(4-бромфенил)-5-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин

а) 5 г 2,6-дифторацетофенона добавляют к 13,6 мл ДМСО, а затем по каплям добавляют 2,7 мл брома (8,8М в воде), при этом температура реакционной смеси повышается от комнатной до 40°С. По завершении добавления брома смесь выдерживают с нагреванием при 80°С в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сливают в 100 мл дихлорметана. Далее к раствору при перемешивании добавляют сульфат натрия и твердый гидрокарбонат натрия, фильтруют и реакционную смесь концентрируют на роторном испарителе. Сырой продукт подвергают экспресс-хроматографии с использованием дихлорметана. Таким путем получают (2,6-дифторфенил)оксоацетальдегид в виде бесцветного вязкого масла.

б) 2 г (2,6-дифторфенил)оксоацетальдегада добавляют при комнатной температуре к 15 мл метанола, после чего добавляют 1,59 г 4-бромфенилгидразина, который при этом полностью растворяется. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч выпавший в осадок продукт отфильтровывают и затем промывают небольшим количеством холодного метанола. Таким путем получают [2-(2,6-дифторфенил)-2-оксоэтилиден]гидразид 4-бромбензойной кислоты, который используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

в) Смесь 1,85 г [2-(2,6-дифторфенил)-2-оксоэтилиден]гидразида 4-бромбензойной кислоты и 0,77 г ацетата аммония выдерживают с нагреванием при 100°С в течение 14 ч в 15 мл ледяной уксусной кислоты. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь сливают в смесь льда с водой и экстрагируют этилацетатом, после чего органическую фазу промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором хлорида натрия. Далее органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе. Остаток очищают экспресс-хроматографией (5%-ный этилацетат в толуоле). Таким путем получают указанное в заголовке соединение в виде желтых кристаллов.

Пример 1.6: 5-(2,6-дифторфенил)-3-(4'-трифторметоксидифенил-4-ил)-[1,2,4]триазин

Аналогично примеру 1.2 катализируемой Pd реакцией сочетания 150 мг 3-(4-бромфенил)-5-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазина с 97 мг 4-трифторметоксифенилборной кислоты получают указанное в заголовке соединение с t_пл 159-160°C.

Пример 1.7: 6-(4-хлорбензиламино)-3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин

а) 30 г трет-бутилового эфира N'-[(2,6-дифторфенил)иминометил]гидразинкарбоновой кислоты и 23,8 г этилового эфира глиоксиловой кислоты перемешивают в 500 мл толуола при 70°С в течение 4 ч. После этого реакционную смесь концентрируют, добавляют 200 мл муравьиной кислоты и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 5 ч. Далее реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в 300 мл этанола и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. После концентрирования реакционной смеси и перекристаллизации из этилацетата получают 3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин-6(1Н)-он с t_пл 219-226°C.

б) 1 г 3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин-6(1Н)-она добавляют к 20 мл диоксана, а затем при комнатной температуре добавляют 0,73 г РОСl₃. После этого в течение 5 мин по каплям добавляют 0,48 г триэтиламина в 3 мл диоксана и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Далее реакционную смесь сливают в смесь льда с водой и экстрагируют этилацетатом, после чего органическую фазу отделяют и концентрируют. Таким путем получают 6-хлор-3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин в виде желтого масла. Этот сырой продукт используют в последующей реакции без дополнительной очистки.

в) 0,9 г 6-хлор-3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазина добавляют к 10 мл метиленхлорида, а затем добавляют 0,57 г 4-хлорбензиламина и 0,81 г триэтиламина. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь сливают в воду и экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу концентрируют и остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t_пл 200-205°C.

Пример 1.8: 6-(3-хлорфенокси)-3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин

325 мг 6-хлор-3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазина (см. пример 1.7б) добавляют к 10 мл ацетонитрила, а затем добавляют 230 мг 3-хлорфенола и 190 мг карбоната калия и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Далее реакционную смесь сливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Этилацетную фазу концентрируют и сырой продукт очищают экспресс-хроматографией. Таким путем получают указанное в заголовке соединение с t _пл 132-137°C.

Пример 1.9: 6-[2-(4-хлорфенил)винил]-3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин

а) 1,89 г метилглиоксаля (40%-ный в воде) добавляют к 2,71 г трет-бутилового эфира N'-[(2,6-дифторфенил)иминометил]гидразин карбоновой кислоты в 30 мл этанола и перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. После этого реакционную смесь концентрируют, остаток растворяют в 20 мл муравьиной кислоты и перемешивание продолжают при комнатной температуре в течение 5 ч. Далее реакционную смесь концентрируют упариванием, остаток вновь растворяют в 20 мл этанола, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем концентрируют и очищают колоночной хроматографией. Таким путем получают 3-(2,6-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазин с t _пл 90-93°C.

б) 1,5 мл н-бутиллития (1,6М в гексане) добавляют при -20°С к 202 мг диизопропиламина в 6 мл тетрагидрофурана. Через 15 мин реакционную смесь охлаждают до -50°С и по каплям добавляют 0,414 г 3-(2,6-дифторфенил)-6-метил-[1,2,4]триазина в 2 мл тетрагидрофурана. По истечении 20 мин смесь охлаждают до -70°С, по каплям добавляют 0,281 г 4-хлорбензальдегида в 3 мл тетрагидрофурана и затем смесь перемешивают при -70°С в течение 2 ч. Далее реакционную смесь сливают в смесь льда с водой и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу концентрируют и остаток очищают экспресс-хроматографией. Таким путем получают 1-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин-6-ил]этанол в виде светло-коричневой смолы. После перекристаллизации из диэтилового эфира/гексана получают 1-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин-6-ил]этанол в виде бежевых кристаллов с t_пл 98-102°С.

в) 140 мг 1-(4-хлорфенил)-2-[3-(2,6-дифторфенил)-[1,2,4]триазин-6-ил]этанола и 10 мг п-толуолсульфоновой кислоты в 10 мл толуола в течение 2 ч кипятят с обратным холодильником с использованием водоотделителя. После этого реакционную смесь сливают в воду, толуольную фазу отделяют, сушат с помощью сульфата натрия и концентрируют упариванием. После перекристаллизации остатка из циклогексана получают указанное в заголовке соединение с t_пл 135-140°C.

Аналогично рассмотренным выше процедурам можно также получать соединения, представленные в таблицах 1-6 (см. в конце описания). При этом численные значения в правой колонке отражают температуру плавления в °С.

Таблица 6.1: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-С1, а комбинация заместителей X ₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.2: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-F, а комбинация заместителей X₁, Х ₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.3: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-СН ₃, а комбинация заместителей X₁, Х ₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.4: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-СF ₃, а комбинация заместителей X₁, Х ₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.5: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 3-СF ₃, а комбинация заместителей X₁, Х ₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.6: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-ОСF ₃, а комбинация заместителей X₁, Х ₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк A.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.7: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 2-Сl, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х ₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.8: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 3-Сl, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.9: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 2-F, а комбинация заместителей X₁, Х ₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.10: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает Н, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х ₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.11: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-ОСН₃, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.12: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 2,4-Сl₂, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х ₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк A.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.13: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 3,5-Сl₂, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х ₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.14: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-SСН₃, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.15: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-SСF₃, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.16: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 3-C1,4-F, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк A.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.17: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-трет-Вu, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.18: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 3,4-Сl₂, а комбинация заместителей X ₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.19: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-Br, a комбинация заместителей X₁, Х ₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.20: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-O(СН ₂)₅СН₃, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.21: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-O(СН₂)₂СН₃, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк A.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.22: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-O(СН₂)₂ СН₃, а комбинация заместителей X₁, Х ₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.23: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-СН ₂СН₃, а комбинация заместителей X₁ , Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.24: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-(СН₂)₅СН₃, а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.25: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-[4-фторфенил], а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.26: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-[4-хлорфенил], а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.27: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-(СН₂)₃ СН₃, а комбинация заместителей X₁, Х ₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-A.108 в таблице А.

Таблица 6.28: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-[4-метилфенил], а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х ₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.29: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-[4-ОСF₃ -фенил], а комбинация заместителей X₁, Х₂ , Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.30: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-[4-ОСF₃ -фенокси], а комбинация заместителей X₁, Х₂ , Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.31: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-[4-СF₃-фенил], а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х ₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.32: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-[4-СF₃-фенокси], а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х ₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.33: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-[2-Сl-4-СF₃ -фенокси], а комбинация заместителей X₁, Х₂ , Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблица 6.34: Соединения общей формулы (Iа), в которых R означает 4-[4-хлорфенокси], а комбинация заместителей X₁, Х₂, Х₃ и А для одного соединения в каждом случае соответствует одной из строк А.1-А.108 в таблице А.

Таблицы 6.35-8 приведены в конце описания.

Из таких концентратов можно получать эмульсии любой требуемой концентрации разбавлением водой.

Из таких концентратов можно получать эмульсии любой требуемой концентрации разбавлением водой.

Тонкоизмельченный активный ингредиент смешивают до гомогенности с адъювантами, получая суспензионный концентрат, из которого можно получать суспензии любой требуемой концентрации разбавлением водой.

Активный ингредиент тщательно смешивают с адъювантами и смесь тщательно измельчают в соответствующей мельнице, получая смачивающиеся порошки, которые можно разводить в воде с получением суспензий любой требуемой концентрации.

Готовые к применению дусты получают гомогенным смешением носителей с активным ингредиентом и измельчением полученной смеси.

Активный ингредиент растворяют в метиленхлориде и полученный раствор напыляют на носитель, после чего растворитель выпаривают в вакууме. Такие гранулы можно примешивать к корму для животных.

Активный ингредиент смешивают и измельчают с адъювантами, после чего смесь увлажняют водой. Эту смесь экструдируют и затем сушат в потоке воздуха.

Тонкоизмельченный активный ингредиент равномерно подают в смесителе к каолину, увлаженному полиэтиленгликолем. Таким путем получают беспылевые гранулы с покрытием.

Сначала все твердые компоненты просеивают через сито с размером ячеек 0,6 мм. Затем активный ингредиент смешивают с лактозой, тальком и половиной количества крахмала. Вторую половину от всего количества крахмала суспендируют в 40 мл воды и полученную суспензию добавляют к кипящему раствору полиэтиленгликоля в 100 мл воды. Полученную крахмальную пасту добавляют к основной смеси, после чего смесь гранулируют, при необходимости с добавлением воды. Гранулы сушат в течение ночи при 35°С, просеивают через сито с размером ячеек 1,2 мм, смешивают со стеаратом магния и прессуют двояковогнутые таблетки диаметром примерно 6 мм.

Активный ингредиент при перемешивании и необязательно при умеренном нагревании растворяют в части от всего предусмотренного рецептурой количества масла и после охлаждения раствора его объем доводят до требуемого, а затем стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мм.

Активный ингредиент при перемешивании растворяют в части от всего предусмотренного рецептурой количества, после чего объем раствора доводят до требуемого и затем стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с размером пор 0,22 мм.

Получение: Активный ингредиент растворяют в растворителях и ПАВ, после чего объем раствора доводят до требуемого добавлением воды. Далее раствор стерилизуют фильтрацией через соответствующий мембранный фильтр с диаметром пор 0,22 мм.

Такие водные системы предпочтительно можно использовать также для перорального введения и/или для введения в преджелудок (интраруминально).

2.11. Саморастекающийся препарат

В состав описанных выше композиций можно также включать другие биологически активные вещества или добавки, обладающие нейтральными свойствами по отношению к соединениям формулы (I) и не оказывающие нежелательного воздействия на подвергаемое лечению животное-хозяина, а также минеральные соли или витамины.

3. Биологические примеры

А. Инсектицидное действие

3.1. Действие против Aphis craccivora

Проростки гороха заражали Aphis craccivora, после чего опрыскивали смесью для опрыскивания, содержащей 100 част./млн активного ингредиента, затем растения выдерживали при 20°С. Через 3 и 6 дней определяли процентное уменьшение популяции (% активности), сравнивая количество погибших тлей на обработанных растениях с количеством тлей на необработанных растениях.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность.

3.2. Действие против Diabrotica balteata

Проростки маиса опрыскивали смесью для опрыскивания в виде водной эмульсии, содержащей 100 част./млн активного ингредиента, затем после высыхания нанесенного опрыскиванием покрытия заражали 10 личинками Diabrotica balteata во второй фазе, после чего помещали в пластиковый контейнер. Через 6 дней определяли процентное уменьшение популяции (% активности), сравнивая количество погибших личинок на обработанных растениях с количеством личинок на необработанных растениях.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность. Так, в частности, соединения 3.9, 4.13, 4.15 и 4.20 приводят к уменьшению популяции вредителей более чем на 80%.

3.3. Действие против Heliothis virescens

Молодые растения сои опрыскивали смесью для опрыскивания в виде водной эмульсии, содержащей 100 част./млн активного ингредиента, затем после высыхания нанесенного опрыскиванием покрытия заражали 10 гусеницами Heliothis virescens в первой фазе, после чего помещали в пластиковый контейнер. Через 6 дней определяли процентное уменьшение популяции и нанесенного растениям вреда от их поедания гусеницами (% активности), сравнивая количество погибших гусениц на обработанных растениях с количеством гусениц на необработанных растениях и повреждения обработанных растений с повреждениями необработанных растений.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность. Так, в частности, соединения 3.12, 3.13, 3.15, 3.20, 3.21, 3.107-3.109 и 3.112 приводят к уменьшению популяции вредителей более чем на 80%.

3.4. Действие против Spodoptera littoralis

Молодые растения сои опрыскивали смесью для опрыскивания в виде водной эмульсии, содержащей 100 част./млн активного ингредиента, затем после высыхания нанесенного опрыскиванием покрытия заражали 10 гусеницами Spodoptera littoralis в третьей фазе, после чего помещали в пластиковый контейнер. Через 3 дня определяли процентное уменьшение популяции и нанесенного растениям вреда от их поедания гусеницами (% активности), сравнивая количество погибших гусениц на обработанных растениях с количеством гусениц на необработанных растениях и повреждения обработанных растений с повреждениями необработанных растений.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность. Так, в частности, соединения 1.50, 1.361, 1.374, 1.380, 1.390, 1.606, 3.9, 3.12-3.16, 3.20-3.22, 3.31, 3.43, 3.108, 3.109, 3.112, 4.05, 4.13, 4.14, 8.22 и 8.23 приводят к уменьшению популяции вредителей более чем на 80%.

3.5. Действие против Nilaparvata lugens

Рассаду риса обрабатывали смесью для опрыскивания в виде водной эмульсии, содержащей 400 част./млн активного ингредиента. После высыхания нанесенного опрыскиванием покрытия рассаду риса заражали личинками цикад во 2-й и 3-й фазах. Оценку проводили через 21 день. Процентное уменьшение популяции (% активности) определяли сравнением количества выживших цикад на обработанных растениях с количеством цикад на необработанных растениях.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность.

3.6. Действие против Crocidolomia binotalis

Молодые растения капусты опрыскивали смесью для опрыскивания в виде водной эмульсии, содержащей 400 част./млн активного ингредиента. После высыхания нанесенного опрыскиванием покрытия растения капусты заражали 10 гусеницами Crocidolomia binotalis в третьей фазе, после чего помещали в пластиковый контейнер. Оценку проводили через 3 дня. Процентное уменьшение популяции и нанесенного растениям вреда от их поедания гусеницами (% активности) определяли сравнением количества погибших гусениц на обработанных растениях с количеством гусениц на необработанных растениях и сравнением повреждений обработанных растений с повреждениями необработанных растений.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность,

3.7. Действие против Anthonomus grandis

Молодые растения хлопчатника опрыскивали смесью для опрыскивания в виде водной эмульсии, содержащей 400 част./млн активного ингредиента. После высыхания нанесенного опрыскиванием покрытия растения хлопчатника заражали 10 взрослыми особями Anthonomus grandis, после чего помещали в пластиковый контейнер. Оценку проводили через 3 дня. Процентное уменьшение популяции и нанесенного растениям вреда от их поедания насекомыми (% активности) определяли сравнением количества погибших долгоносиков на обработанных растениях с количеством долгоносиков на необработанных растениях и сравнением повреждений обработанных растений с повреждениями необработанных растений.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность.

3.8. Действие против Aonidiella aurantii

Клубни картофеля заражали личинками Aonidiella aurantii. Примерно через 2 недели клубни картофеля окунали в смесь для опрыскивания в виде водной эмульсии или суспензии, содержащей 400 част./млн активного ингредиента. После высыхания клубни помещали в пластиковый контейнер. Для оценки активности через 10-12 недель определяли выживаемость личинок первого следующего поколения в обработанной популяции с выживаемостью личинок в необработанной контрольной популяции.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность.

3.9. Действие против Bemisia tabaci

Растения карликовой фасоли помещали в марлевые клетки и заражали взрослыми особями Bemisia tabaci. После кладки яиц всех взрослых насекомых удаляли. Через 10 дней растения с находящимися на них нимфами опрыскивали смесью для опрыскивания в виде водной эмульсии, содержащей 400 част./млн активного ингредиента. Еще через 14 дней оценивали процент вылупившихся из яиц личинок по сравнению с необработанными контрольными растениями.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность.

Б. Акарицидное действие

3.10. Действие против Tetranychus urticae

Молодые растения бобов заражали смешанной популяцией Tetranychus urticae и через 1 день опрыскивали смесью для опрыскивания в виде водной эмульсии, содержащей 100 част./млн активного ингредиента, выдерживали в течение 6 дней при 25°С и затем проводили оценку. Процентное уменьшение популяции (% активности) определяли сравнением количества погибших яиц, личинок и взрослых насекомых на обработанных растениях с количеством яиц, личинок и взрослых насекомых на необработанных растениях.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность. Так, в частности, соединения 3.13, 3.14, 3.16, 3.19-3.22, 4.13, 4.30 и 4.33 приводят к уменьшению популяции вредителей более чем на 80%.

3.11. Действие против Panonychus ulmi (устойчивых к фосфорорганическим соединениям и карбаматам)

Саженцы яблони заражали взрослыми женскими особями Panonychus ulmi. Через 7 дней зараженные растения обильно опрыскивали смесью для опрыскивания в виде водной эмульсии, содержащей 400 част./млн тестируемого соединения, и культивировали в теплице. Оценку проводили через 14 дней. Процентное уменьшение популяции (% активности) определяли сравнением количества погибших паутинных клещей на обработанных растениях с количеством паутинных клещей на необработанных растениях.

В этом опыте соединения из таблиц 1-6 проявили хорошую активность.

В. Противоэктопаразитарное действие

3.12. Борьба со взрослыми блохами у кошек с помощью саморастекающегося препарата

Эффективность исследуемых соединений против блох в стадии имаго определяли в опытах на четырех группах кошек по две кошки в каждой. Каждую кошку заражали 100 кошачьими блохами [Ctenocephalides felis (Bouche)] и обрабатывали 20 мг активного ингредиента на кг веса тела. Обработку проводили нанесением препарата на локально ограниченный участок загривка животного. Одну из зараженных блохами групп обрабатывали только плацебо, т.е. препаратом без активного ингредиента, и эта группа служила контрольной группой. Другую группу обрабатывали нитенпирамом в качестве сравнительного соединения, а две оставшихся группы обрабатывали исследуемым соединением. Для оценки эффективности в каждом случае из шерстного покрова животных вычесывали выживших блох, подсчитывали их количество и полученное количество сравнивали с количеством блох в контрольной группе и группе, обработанной нитенпирамом. Конкретно опыт заключался в следующем. Каждую кошку сразу же после обработки заражали 100 блохами в день 0. В день +1 у каждого животного вычесывали выживших блох и определяли их количество. Затем этих выживших блох вновь помещали на ту же самую кошку и через 24 ч повторяли процедуру вычесывания блох и подсчета их количества. Однако этих выживших через 24 ч блох в последующем не помещали вновь на кошек. Описанную процедуру повторяли затем в дни +3, +7, +9, +14, +21, +28, +35, +42 и +49, определяя таким путем эффективность и длительность действия.

В каждый из дней, в который вычесывали выживших блох, у каждой кошки, за исключением контрольной группы, брали пробу крови в количестве примерно 2,7 мл и измеряли содержание активного ингредиента. Эффективность определяли по следующей формуле:

эффективность в % = (количество живых блох у каждого контрольного животного минус количество блох у каждого опытного животного)/(количество блох у каждого опытного животного)·100

Было установлено, что по сравнению с нитенпирамом предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) обладают исключительно эффективным продолжительным действием.

Описанный выше опыт проводили и на собаках в полном соответствии с рассмотренной выше методикой. Сходный эффект проявляется также при применении соединений не в виде саморастекающегося препарата, а в виде раствора для инъекций.

3.13. Борьба со взрослыми блохами у кошек с помощью подкожной инъекции

Эффективность исследуемых соединений против блох в стадии имаго определяли в опытах на четырех группах кошек по две кошки возрастом от 1,5 до 4 лет в каждой. Каждую кошку заражали 100 кошачьими блохами [Ctenocephalides felis (Bouche)] и обрабатывали 20 мг активного ингредиента на кг веса тела. Обработка заключалась в подкожной инъекции раствора активного ингредиента под левую лопатку. Одну из зараженных блохами групп обрабатывали только плацебо, т.е. препаратом без активного ингредиента, и эта группа служила контрольной группой. Другую группу обрабатывали нитенпирамом в качестве сравнительного соединения, а две оставшихся группы обрабатывали исследуемым соединением. Оценку в каждом случае проводили аналогично предыдущему примеру.

Было установлено, что по сравнению с нитенпирамом предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) обладают при подкожной инъекции исключительно эффективным продолжительным действием.

При проведении аналогичного опыта на собаках были получены сопоставимые результаты.