Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной 4-интегринами

Классы МПК:C07C233/87 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца
C07C231/12 реакциями, протекающими без образования карбоксамидных групп
A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол
A61P1/00 Лекарственные средства для лечения расстройства пищеварительного тракта или пищеварительной системы
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
A61P19/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, костных тканей
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):ТАНАБЕ СЕЙЯКУ КО., ЛТД. (JP)
Приоритеты:
подача заявки:
2001-08-27
публикация патента:

Изобретение относится к производным фенилаланина формулы (I)

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895.gif" BORDER="0">

где Х1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2-группой или -(CH2)2-группой, Y является C1-6 алкильной группой; CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована; или его фармацевтически приемлемой соли. Предложена фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибирования опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">4-интегринами клеточной адгезии, включающая терапевтически эффективное количество производного фенилаланина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Предложено производное фенилаланина формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в качестве активного терапевтического вещества, обладающего активностью ингибирования опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">4-интегринами клеточной адгезии. Предложено применение производного фенилаланина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для производства медикамента для использования при лечении расстройств, опосредованных клеточной адгезией, опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">4-интегринами. Предложен способ лечения или профилактики состояния, вызванного клеточной адгезией, опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">4-интегринами, включающий введение больному эффективного количества производного фенилаланина формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Также предложены варианты способа получения производного фенилаланина формулы (I). Технический результат - производные фенилаланина формулы (I), являющиеся ингибиторами ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE">4-интегринов. 10 н. и 10 з.п. ф-лы.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к новым производным фенилаланина, являющимся ингибиторами ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринов (включая ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7 и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1), которые могут быть пригодны для лечения таких состояний, как астма, диабет, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, и других болезней, приводящих к лейкоцитарной инфильтрации желудочно-кишечного тракта или других тканей, выстланных эпителием, таких как кожа, мочевыводящие пути, дыхательные пути или синовиальная полость.

Ингибиторы по настоящему изобретению могут также быть пригодны для лечения состояний, приводящих к лейкоцитарной инфильтрации других тканей, включая легкие, кровеносные сосуды, сердце и нервную систему, а также трансплантированные органы, такие как почка, печень, поджелудочная железа, сердце, кишечник и кровеносные сосуды.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Адгезия лейкоцитов к эндотелиальным клеткам или белкам внеклеточного матрикса является фундаментальным процессом для иммунитета и воспаления и включает множественные адгезивные взаимодействия. Начальные события в этом процессе включают роллинг лейкоцитов с последующими изменениями авидности интегринов, которые приводят к последующей крепкой адгезии (см. обзоры Butcher, Cell 67:1033-1036 (1991); Harlan, Stood 3:513-525 (1985); Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Osborn, Cell 62:3-6 (1990); Shimuzu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990); Springer, Nature 346:425-434 (1990) и Springer, Сеll 76:301-314 (1994)). В ответ на факторы, вызывающие хемотаксис, лейкоциты должны мигрировать через две смежные эндотелиальные клетки в ткани, которые частично состоят из белка внеклеточного матрикса - фибронектина (ФН) (см. Wayner et al., J. Cell Biol. 105:1873-1884 (1987)) и коллагена (КН) (см. Bornstein et al., Ann. Rev. Biochem. 49:957-1003 (1980) и Miller, Chemistry of the collagens and their distribution (Химия коллагенов и их распределение), в "Extracellular Matrix Biochemistry" ("Биохимия внеклеточного матрикса"), К.А. Piez and A.H. Reddi, издатели, Elsevier, Амстердам, 41-78 (1983)). Важные молекулы распознавания, участвующие в этих реакциях, относятся к суперсемейству интегринов (см. обзоры Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990) и Springer, Nature 346:425-434 (1990)).

Интегрины - это гетеродимеры, состоящие из нековалентно связанных субъединиц, обозначаемых как альфа (ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> ) и бета (ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> ) субъединицы (см. обзоры Hemler, Annu. Rev. Immunol. 8:365-400 (1990); Hynes, Cell 48:549-554 (1987); Shimizu et al., Immunol. Rev. 114:109-143 (1990) и Springer, Nature 346:425-434 (1990)). К настоящему времени идентифицировано 8 ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> -субъединиц интегринов, которые могут соединяться с 16 различными ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> -субъединицами с образованием 23 различных интегринов. ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1-интегрин, также известный под названием VLA-4 (Very Late Antigen-4, Очень Поздний Антиген-4), экспрессируется на различных клетках, в том числе на лимфоцитах, моноцитах и эозинофилах (см. Hemler et al., J. Bio. Chem. 262:11478-11485 (1987) и Bochner et al., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991)), и может играть важную роль в миграции этих клеток во время воспаления. VLA-4 - это рецептор молекулы адгезии клеток сосудов-1 (VCAM-1, Vascular Cell Adhesion Molecule-1) (Elices et al., Cell 60:577-584 (1990)) и соединительный сегмент 1 (CS-1, Connecting Segment-1) - область альтернативного сплайсинга А-цепи ФН (Wayne et al., J. Cell Biol. 109:1321-1330 (1989)). ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-субъединица интегрина, впервые клонированная Erle et al. (Erle et al., J. Biol. Chem. 266:11009-11016 (1991)), экспрессируется только на лейкоцитах и, по имеющимся данным, соединяется с двумя различными ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> -субъединицами - ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4 (Ruegg et al., J. Cell Biol. 117:179-189 (1992)) и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> E (Cerf-Bensussan et al., Eur. J. Immunol. 22:273-277 (1992) и Kilshaw et al., Eur. J. Immunol. 21:2591-2597(1991)).

У ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-комплекса есть три известных лиганда (VCAM-1, CS-1, MAdCAM-1). Одним из лигандов, проявляющим уникальную специфичность, является Молекула клеточной адгезии-1-адрессин слизистой (MAdCAM-1, Mucosal Addresin Cell Adhesion Molecule-1) (см. Andrew et al., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994); Briskin et al., Nature 363:461-464 (1993); и Shyjan et al., J. Immunol. 156:2851-2857 (1996)). MAdCAM-1 в высокой степени экспрессирован на пейеровых бляшках высокоэндотелиальных венул, в брыжеечных лимфатических узлах и на венулах собственной пластинки кишечника и молочных желез (Berg et al., Immunol. Rev. 105:5-18 (1989)). Было показано, что ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-интегрин и MAdCAM-1 важны для регуляции перемещения лимфоцитов к нормальному кишечнику (Holzmann et al., Сеll 56:37-46 (1989)).

Вторым лигандом для ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-комплекса является CS-1 (соединительный сегмент 1) (см. Guan et al., Сеll 60:53-61 (1990); и Wayner et al., J. Сеll Biol. 109:1321-1330 (1989)). Участок связывания клеток внутри CS-1 состоит из 25 аминокислот, где аминокислотные остатки карбоксильного конца (EILDVPST) образуют мотив распознавания (см. Komoriya et al., J. Biol. Chem. 266:15075-15079 (1991); и Wayner et al., J. Cell Biol. 116:489-497 (1992)).

Третьим лигандом для ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-комплекса является сосудистая молекула клеточной адгезии-1 (VCAM-1) - индуцируемый цитокином белок, экспрессируемый на эндотелиальных клетках (см. Elices et al., Сеll 60:577-584 (1990); и Ruegg et al., J. Сеll Biol. 117:179-189 (1992)). Еще предстоит однозначно выяснить, связываются ли MAdCAM-1, VCAM-1 и CS-1 с одним и тем же участком ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-комплекса. С использованием панели моноклональных антител Andrew et al. показали, что во взаимодействии ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-комплекса с тремя его лигандами участвуют различные, но перекрывающиеся эпитопы (Andrew et al., J. Immunol. 153:3847-3861 (1994)). VCAM-1 и CS-1 - два лиганда, которые совместно используются ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7- и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1-комплексами. Кроме того, известно, что ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1-комплекс связывается с остеопонтином - белком, гиперэкспрессирующимся в атеросклеротических бляшках (см. Bayless et al., J. Cell Science 111:1165-1174 (1998)).

Практическое значение изобретения

Большое количество исследований in vivo показывают, что ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегрины (ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1/ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7) играют решающую роль в патогенезе различных болезней. Моноклональные антитела, направленные против ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединицы, были исследованы на различных моделях болезней. Эффективность антител к ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединице была продемонстрирована на моделях экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у крыс и мышей (см. Baron et al., J. Exp. Med. 177:57-68 (1993) и Yednock et al., Nature 356:63-66 (1992)). Было выполнено значительное количество исследований для оценки роли ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединицы в аллергических реакциях дыхательных путей (см. Abraham et al., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); Bochner et al., J. Exp. Med. 173:1553-1556 (1991); Walsh et al., J. Immunol. 146:3419-3423 (1991) и Weg et al., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). Например, моноклональные антитела к ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединице были эффективны при некоторых моделях антигенной нагрузки легких (см. Abraham et al., J. Clin. Invest. 93:776-787 (1994); и Weg et al., J. Exp. Med. 177:561-566 (1993)). У эдиповых тамаринов, страдавших спонтанным хроническим колитом, было обнаружено значительное улучшение в течении колита после введения антитела к ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединице или антитела к ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-комплексу (см. Bell et al., J. Immunol. 151:4790-4802 (1993); Podolsky et al., J. Clin. Invest. 92:372-380 (1993) и Hesterberg et al., Gastroenterology 111:1373-1380 (1996)). У мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), которым переливали CD45RBhigh CD4+ Т-клетки, моноклональные антитела к ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-субъединице или MAdCAM-1 блокировали миграцию лейкоцитов в толстый кишечник и снижали тяжесть воспаления толстого кишечника, что было доказано гистологически (см. Picarelia et al., J. Immunol. 158:2099-2106 (1997)). Моноклональные антитела к ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединице ингибировали инсулит и задерживали начало диабета у мышей с диабетом без ожирения (NOD) (см. Baron et al., J. Clin. Invest. 93:1700-1708 (1994); Burkly et al., Diabetes 43:529-534 (1994) и Yang et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10494-10498 (1993)). К другим болезням, в которых участвуют ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегрины, относятся ревматоидный артрит (см. Laffon et al., J. Clin. Invest. 88:546-552 (1991); и Morales-Ducret et al., J. Immunol. 149:1424-1431 (1992)), атеросклероз (см. Cybulsky et al., Science 251:788-791 (1991)), отторжение аллотрансплантата (Isobe et al., J. Immunol. 153:5810-5818 (1994)) и нефрит (Allen et al., J. Immunol. 162:5519-5527 (1999)). Реакция гиперчувствительности замедленного типа (см. Issekutz, J. Immunol. 147:4178-4184 (1991)), реакция контактной гиперчувствительности (см. Chisholm et al., Eur. J. Immunol. 23:682-688 (1993); и Ferguson et al., J. Immunol. 150:1172-1182 (1993)) и гиперплазия интимы (Lumsden et al., J. Vase. Surg. 26:87-93 (1997)) также блокируются антителами к ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединице. Превосходный обзор исследований in vivo, посвященных участию ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринов в развитии болезней, см. в работе Lobb et al., J. Clin. Invest. 94:1722-1728 (1995).

Предполагалось, что при адгезии лейкоцитов к воспаленной синовиальной мембране доминируют ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1-взаимодействия, однако повышенное число ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-позитивных Т-клеток также было обнаружено в синовиальной мембране больных ревматоидным артритом (McMurray, Semin. Arthritis Rheum. 25:215-233 (1996)), и было выдвинуто предположение о том, что повышенная экспрессия ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7 может участвовать в развитии и закреплении этой болезни (см. Lazarovits et al., J. Immunol. 151:6482-6489 (1993)). У NOD-мышей MAdCAM-1 экспрессировался в высокоэндотелиальных венулах воспаленных островков поджелудочной железы, что позволяет высказать предположение о роли ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-интегринов в диабете (см. Yang et al., Diabetes 46:1542-1547 (1997)). Экспрессия ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1/ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7 на разнообразных лейкоцитах и присутствие ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1/ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-позитивных клеток в пораженных тканях подразумевает, что эти два рецептора могут играть важные роли в миграции клеток к разнообразным участкам воспаления. Например, моноклональные антитела к ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединице были эффективны при нескольких моделях антигенной нагрузки легких, таких как индуцированная овальбумином астма у мышей, крыс и морских свинок (см. Pretolani et al., J. Exp. Med. 180:795-805 (1994), Fryer et al., J. Clin. Invest. 99:2036-2044 (1997) и Henderson et al., J. Clin. Invest. 100:3083-3092 (1997)). Экспрессия ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7- и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1-интегринов на лимфоцитах и эозинофилах, а также исследования in vitro, показывающие, что ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7- и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1-интегрины опосредуют адгезию эозинофилов человека KVCAM-1, CS-1 и MAdCAM-1 (Walsh et al., Immunology 9:112-119 (1996)), позволяют предположить, что ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединица является подходящей мишенью для терапевтических средств при лечении астмы. Совместно эти данные позволяют высказать предположение, что ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7- и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1-интегрины могут играть важную роль при различных воспалительных заболеваниях.

Использование моноклональных антител к интегринам in vivo продемонстрировало, что многие интегрины действительно являются эффективными мишенями для терапевтических средств при воспалительных, опосредованных иммунной системой, болезнях, заболеваниях сердечно-сосудистой системы и при трансплантации органов.

Также было описано, что биологически доступный перорально, не являющийся пептидом низкомолекулярный антагонист ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-субъединицы может быть использован для лечения или профилактики таких состояний, как астма, воспалительные заболевания кишечника, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и другие болезни (см. WO 99/36393).

Целью настоящего изобретения было определение биологически доступного посредством перорального введения и эффективного низкомолекулярного антагониста ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринов. Были открыты низкомолекулярные вещества, являющиеся эффективными ингибиторами опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами адгезии к MAdCAM-1, VCAM-1 или CS, которые могут быть использованы для лечения или профилактики воспалительных заболеваний и/или аллергических заболеваний.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к новому производному фенилаланина, имеющему Формулу [I]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-2.gif" BORDER="0">

где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2-группой или -(СН2)2- группой, Y является C 1-6-алкильной группой, a CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована;

или к его фармацевтически приемлемой соли.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения с Формулой [I] или его фармацевтически приемлемой соли.

Кроме того, настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики состояний, вызванных клеточной адгезией, опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами (в том числе ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7 и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1-интегринами), который включает введение соединения с Формулой [I] или его фармацевтически приемлемой соли.

СВЕДЕНИЯ, ПОДТВЕРЖДАЮЩИЕ ВОЗМОЖНОСТЬ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Соединение по настоящему изобретению может существовать в форме оптических изомеров, в основе которых лежит асимметрический атом этого соединения, и настоящее изобретение включает эти оптические изомеры и их смеси.

В примере осуществления настоящего изобретения карбоксильная группа, которая может быть этерифицирована, включает карбоксильную группу и этерифицированную карбоксильную группу, которая может быть гидролизована в организме с образованием карбоксильной группы. Примерами такой этерифицированной карбоксильной группы могут быть замещенные или незамещенные С2-7 алкоксикарбонильные группы, например - метоксикарбонильная группа, бензилоксикарбонильная группа, р-аминобензилоксикарбонильная группа и тому подобные.

В примере осуществления настоящего изобретения не обязательно фиксировать R/S конфигурацию связи. Соединение по настоящему изобретению может быть соединением с единственной конфигурацией или смесью соединений с различными конфигурациями.

Среди соединений по настоящему изобретению предпочтительными соединениями являются соединения с Формулой [I-1]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-3.gif" BORDER="0">

где символы соответствуют определенным выше.

В более предпочтительном варианте осуществления соединения [I-1] X 1 является атомом хлора или атомом фтора, X2 является атомом хлора или атомом фтора, Y является C1-4 -алкильной группой, a CO2R является карбоксильной группой или С2-7-алкоксикарбонильной группой.

В более предпочтительном варианте осуществления соединения [I-1] X1 является атомом хлора или атомом фтора, X2 является атомом хлора или атомом фтора, Q является -CH 2-группой, Y является метильной группой, этильной группой или n-пропильной группой, a CO2R является карбоксильной группой, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой или трет-бутоксикарбонильной группой.

Особо предпочтительными соединениями являются соединения с Формулой [I-1], где X 1 является атомом фтора, X2 является атомом хлора или атомом фтора, Q является -CH2- группой, Y является метильной или этильной группой, a CO2R является карбоксильной группой или С2-7 алкоксикарбонильной группой, например метоксикарбонильной группой или этоксикарбонильной группой.

Наиболее предпочтительные соединения по настоящему изобретению могут быть выбраны из:

N-(2,6-Дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина [то есть (2S)-2-[(2,6-дифторбензоил)амино]-3-[4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)фенил]пропионовой кислоты];

N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина [то есть (2S)-2-[(2-хлор-6-фторбензоил)амино]-3-[4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)фенил]пропионовой кислоты];

N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина [то есть (2S)-2-[(2-хлор-6-фторбензоил)амино]-3-[4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)фенил]пропионовой кислоты];

N-(2,6-Дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина [то есть (2S)-2-[(2,6-дифторбензоил)амино]-3-[4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)фенил]пропионовой кислоты],

или их С1-6 алкиловых эфиров;

или их фармацевтически приемлемых солей.

Соединение по настоящему изобретению может быть использовано либо в свободной форме, либо в форме его фармацевтически приемлемых солей. Фармацевтически приемлемые соли включают соль с неорганическим основанием, органическим основанием или основной аминокислотой (например, соль щелочного металла, такую как натриевая соль или калиевая соль; соль щелочноземельного металла, такую как магниевая соль или кальциевая соль; или соль с амином, такую как аммониевая соль, триэтиламмониевая соль, соль с лизином и тому подобные) и соль с неорганической кислотой или органической кислотой (например, гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, метансульфонат, р-толуолсульфонат, ацетат, малеат). Фармацевтически приемлемые соли также включают внутримолекулярную соль соединения или его сольват или гидрат.

Характеристиками данного соединения являются включение С1-6 алкоксизамещенной C1-2 алкильной группы в 4'-положение бифенильного ядра и соединение двугалоидзамещенной бензоильной группы и 2',6'-ди(С 1-6алкокси)-4'-(C1-6 алкоксизамещенного C1-2алкил)бифенильного ядра, причем эти характеристики не были конкретно описаны в предшествующих публикациях.

Соединение по настоящему изобретению обладает сильной ингибиторной активностью по отношению к опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами клеточной адгезии и проявляет превосходную биодоступность после перорального введения, что отражает общее повышение:

а) метаболической стабильности,

б) связывания с белками плазмы и

в) растворимости в воде.

В частности, введение C1-6 алкоксизамещенной C1-2 алкильной группы в 4'-положение бифенильного ядра снижает быстрый метаболизм, который наблюдался у некоторых соединений, описанных в предшествующих публикациях. Соединение по настоящему изобретению снижает печеночный клиренс, за счет чего повышается биодоступность.

Поэтому соединение по настоящему изобретению проявляет превосходную способность действовать in vivo против неблагоприятных условий, возникающих в результате опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами (в том числе ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1- и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-интегринами) клеточной адгезии.

Соединение по настоящему изобретению можно использовать в способе лечения или профилактики состояний, обусловленных опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами (в том числе ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1- и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-интегринами) адгезией, у млекопитающих, например у человека.

В другом аспекте соединение по настоящему изобретению может быть использовано в способе лечения индивидуума (например, млекопитающего, такого как человек или другой примат), страдающего заболеванием, связанным с инфильтрацией тканей (включая миграцию и/или аккумуляцию лейкоцитов в тканях) лейкоцитами (например, лимфоцитами, моноцитами), экспрессирующими молекулы MAdCAM-1 и/или VCAM-1. Например, воспалительные заболевания, в том числе заболевания, связанные с лейкоцитарной инфильтрацией желудочно-кишечного тракта (в том числе эпителия, имеющего отношение к кишечнику), других слизистых тканей или тканей, экспрессирующих молекулу MAdCAM-1 (например, тканей, имеющих отношение к кишечнику, таких как венулы собственной пластинки тонкого и толстого кишечника; и молочной железы (например, лактирующей молочной железы)), можно лечить согласно данному способу. Сходным образом, индивидуума, страдающего заболеванием, связанным с лейкоцитарной инфильтрацией тканей, обусловленной связыванием лейкоцитов с клетками (например, эндотелиальными клетками), экспрессирующими молекулу VCAM-1, можно лечить согласно настоящему изобретению.

Способ лечения или профилактики состояний или болезней, опосредованных ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-зависимой (в том числе ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 1 и ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250045/946.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 7-зависимой) адгезией и связанных с лейкоцитарной инфильтрацией, может включать введение больному млекопитающему или человеку эффективного количества соединения по настоящему изобретению в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

Соединение по настоящему изобретению, соответственно, может применяться для лечения или профилактики таких воспалительных состояний, как ревматоидный артрит (РА); астма; аллергических состояний, таких как ринит; респираторного дистресс-синдрома взрослых; деменции, вызванной СПИДом; болезни Альцгеймера; заболеваний сердечно-сосудистой системы; тромбоза или патологической агрегации тромбоцитов; реокклюзии после тромболизиса: реперфузионных поражений; псориаза; воспалительных заболеваний кожи, таких как экзема, контактный дерматит и атопический дерматит; диабета (например, инсулинзависимого сахарного диабета, аутоиммунного диабета); рассеянного склероза; системной красной волчанки (СКВ); воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит, болезнь Крона (региональный энтерит) и резервуарный илеит (например, возникший после проктоколэктомии и илеоанального анастомоза); болезней, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией желудочно-кишечного тракта, таких как целиакия, нетропическая спру, энтеропатия, сочетающаяся с серонегативными артропатиями, лимфоцитарный или коллагенозный колит и эозинофильный гастроэнтерит; болезней, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией других тканей, выстланных эпителием, таких как кожа, мочевыводящие пути дыхательные пути и синовиальная оболочка суставов; панкреатита; мастита (воспаления молочной железы); гепатита; холецистита; холангита или перихолангита (воспаления желчных протоков и окружающей их ткани печени); бронхита; синусита; воспалительных заболеваний легких, которые приводят к интерстициальному фиброзу, таких как пневмония на фоне гиперчувствительности; коллагенозов (при СКВ и РА); саркоидоза; остеопороза; остеоартрита; атеросклероза; неопластических заболеваний, включая метастазирование опухолевого или ракового роста); ран (стимуляция заживления ран); некоторых заболеваний глаз, таких как отслойка сетчатки, аллергический конъюнктивит и аутоиммунный увеит; синдрома Шегрена (сухого кератоконъюнктивита); отторжения трансплантата (хронического и острого); болезней "хозяин против трансплантата" и "трансплантат против хозяина"; гиперплазии интимы; артериосклероза (включая артериосклероз трансплантата после трансплантации); повторного инфаркта или повторного стеноза после хирургических операций, таких как чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика (ЧТКА) и чрескожная транслюминальная реканализация артерий; нефрита; опухолевого ангиогенеза; злокачественных опухолей; множественной миеломы и резорбции костей, индуцированной миеломой; и поражений центральной нервной системы, таких как инсульт, травматические поражения мозга и поражения спинного мозга.

Способ предпочтительно может применяться для лечения или профилактики астмы, аллергических состояний, таких как ринит, воспалительных заболеваний кишечника, таких как язвенный колит и болезнь Крона, ревматоидного артрита, атопического дерматита, рассеянного склероза и отторжения после трансплантации.

Соединения, пригодные для применения в терапии, можно оценивать in vivo с использованием подходящих модельных животных. Подходящие модели воспаления на животных были описаны в публикациях. Например, NOD-мыши являются модельными животными для инсулинзависимого сахарного диабета. CD45RBHi SCID мыши обеспечивают модель, имеющую сходство как с болезнью Крона, так и с язвенным колитом (Powrie et al., Immunity 1:553-562 (1994)). У эдиповых тамаринов развивается спонтанный, часто хронический, колит, который клинически и гистологически напоминает язвенный колит у людей (Madara et al., Gastroenterology 88:13-19 (1985)). Модель колита у мышей на введение декстрана сульфата натрия (ДСН) была получена при добавлении ДСН в питьевую воду. Физиологические и гистологические изменения в ободочной кишке при ДСН-колите были подробно описаны в литературе и напоминают язвенный колит у людей (Cooper et al., Laboratory Investig. 69:238-249 (1993)). Также были описаны мыши после ударной дозы ИЛ-10, у которых развивались поражения кишечника, сходные с воспалительными заболеваниями кишечника у человека (Strober et al., Cell 75:203-205 (1993)).

Хотя соединение по настоящему изобретению можно вводить отдельно, предпочтительно представлять его в виде фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения с Формулой [I] и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.

Носитель должен быть приемлем в том смысле, что он не должен быть вредным для реципиента. Фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем могут быть, например, связующие вещества (например, сироп, аравийская камедь, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон), наполнители (например, лактоза, сахароза, кукурузный крахмал, фосфат калия, сорбит, глицин), вещества, улучшающие скольжение (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, диоксид кремния), дезинтеграторы (например, картофельный крахмал), увлажняющие средства (например, лаурилсульфат натрия) и тому подобные.

Фармацевтические композиции включают составы в форме, пригодной для перорального, внутрилегочного, внутриглазного, ректального, парентерального (включая подкожное, внутримышечное и внутривенное), внутрисуставного, местного, назального ингаляционного (например, в виде аэрозоля) или буккального введения. Эти композиции следует понимать, как включающие рецептуры длительного действия, известные в области фармации. Предпочтительными способами введения являются пероральное и парентеральное введение.

Фармацевтическая композиция может быть представлена в виде единичной дозировочной формы и может быть приготовлена с помощью любого из способов, хорошо известных в области фармации. В общем, композиции готовят посредством равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидким носителем или тонко диспергированным твердым носителем (или с обоими носителями), а затем, при необходимости, придания продукту желаемой формы.

Композиции по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть в форме дискретных единиц, таких как капсулы, облатки, таблетки или лепешки, каждая из которых содержит предварительно определенное количество соединения по настоящему изобретению, в форме порошка или гранул или в форме раствора или суспензии в водосодержащей жидкости. Композиции для других применений могут включать неводную жидкость, иметь форму эмульсии типа "масло в воде" или эмульсии типа "вода в масле", иметь форму аэрозоля или форму крема или мази или быть импрегнированными в трансдермальные пластыри для использования с целью трансдермального введения препарата по настоящему изобретению нуждающемуся в нем больному. Соединение по настоящему изобретению также может быть введено нуждающемуся в нем больному в форме болюса, электуария или пасты.

Соединение по настоящему изобретению может быть введено нуждающемуся в нем больному в количестве, достаточном для снижения или предотвращения опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами клеточной адгезии. В другом аспекте, соединение по настоящему изобретению может быть введено больному в количествах, достаточных для получения желаемого терапевтического и/или профилактического эффекта, или в количествах, достаточных для снижения или предотвращения опосредованного MAdCAM-1/VCAM-l связывания с лигандом MAdCAM-1/VСАМ-1 и ингибирования за счет этого адгезии лейкоцитов и лейкоцитарной инфильтрации и сочетанных клеточных реакций.

Соединения и композиции по настоящему изобретению могут быть введены больным, страдающим состояниями, перечисленными выше, в количестве, которое будет оказывать эффект полного или частичного устранения нежелательных симптомов состояния. Симптомы могут быть вызваны адгезией лейкоцитов или активацией клеток, возникновения которых обычно можно ожидать в результате повышенной экспрессии VCAM-1 и/или MAdCAM-1 на поверхности эндотелиальных клеток. Повышение экспрессии VCAM-1, MAdCAM-1 и/или CS-1 может быть вызвано нормальной воспалительной реакцией или аномальными воспалительными состояниями. В любом случае, эффективная доза соединения по настоящему изобретению может снизить повышенную клеточную адгезию, вызванную повышенной экспрессией VCAM-1 и/или MAdCAM-1 эндотелиальными клетками. Снижение адгезии, наблюдаемой в состоянии болезни, на 50% можно считать эффективным снижением адгезии. Более предпочтительно, достигается снижение адгезии ex vivo на 90%. Наиболее предпочтительно адгезия, опосредованная VCAM-1, MAdCAM-1 и/или CS-1 устраняется эффективной дозой. Клинически, в некоторых случаях, эффекты соединения можно наблюдать как снижение лейкоцитарной инфильтрации в тканях или на участках повреждения или воспаления. Поэтому для достижения терапевтической эффективности соединения или композиции по настоящему изобретению вводят так, чтобы они обеспечили дозу, эффективно снижающую или устраняющую адгезию лейкоцитов или активацию клеток с целью снижения нежелательных симптомов.

Количество соединения [I], необходимое для получения терапевтического эффекта, будет различным в зависимости от конкретного соединения, пути введения, возраста, пола, веса и состояния субъекта, подлежащего лечению, а также от конкретного нарушения или заболевания, подлежащего лечению. Подходящая дневная доза соединения [I] или его фармацевтически приемлемой соли для млекопитающего, страдающего или вероятно страдающего любым состоянием, описанным выше, составляет от 0,1 до 100 мг на кг веса тела млекопитающего, предпочтительно от 0,3 до 30 мг/кг веса тела млекопитающего. В случае пероральной дозировки подходящая (дневная) доза может находиться в диапазоне от 1 до 100 мг соединения на килограмм веса тела, но предпочтительно она составляет от 2 до 30 мг соединения на килограмм, а наиболее предпочтительная дозировка составляет от 1 до 10 мг/кг веса тела млекопитающего при введении два-три раза в день. В случае местного применения, например нанесения на кожу или закапывания в глаза, подходящая доза соединения с Формулой [I] или его фармацевтически приемлемой соли может находиться в диапазоне от 0,1 до 100 мкг соединения на килограмм.

Соединение с Формулой [I] или его фармацевтически приемлемая соль могут быть получены с использованием следующих стадий, включающих:

(1) преобразование соединения с Формулой [ II ]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-4.gif" BORDER="0">

где CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие символы являются такими же, как определено выше, в соединение с Формулой [Ia]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-5.gif" BORDER="0">

где символы являются такими же, как определено выше,

(2) преобразование этерифицированной карбоксильной группы соединения [Iа] в карбоксильную группу (при необходимости), и

(3) преобразование результирующего соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.

Стадия 1: Преобразование соединения [I ] в соединение [Ia] можно выполнить посредством одного из способов А-Г, описанных ниже.

Стадия 2: Преобразование этерифицированной карбоксильной группы CO2R1 в карбоксильную группу может быть выполнено стандартным способом, который выбирают согласно типу этерифицированной карбоксильной группы, которую необходимо преобразовать, например гидролиз с использованием основания (например, гидроокиси щелочного металла, такой как LiOH или NaOH) или кислоты (например, HCl), обработка кислотой (например, ТФУК) и тому подобные способы.

Стадия 3: Преобразование результирующего соединения [I] в его фармацевтически приемлемую соль можно выполнить стандартным способом с использованием основания (например, неорганического основания, такого как NaOH, органического основания, такого как триэтиламин, или основной аминокислоты, такой как лизин) или кислоты (например, неорганической кислоты, такой как НСl, НNО3 и Н2SO 4, органической кислоты, такой как уксусная кислота и малеиновая кислота, или кислотной аминокислоты, такой как аспарагиновая кислота и глютаминовая кислота).

Преобразование соединения [I] в соединение [Iа] может быть выполнено одним из следующих способов (Способы А-Г):

Способ А:

Соединение [Iа], в котором Q является -CH2-группой, может быть получено посредством:

(1) окисления соединения [II] с получением соединения с Формулой [III]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-6.gif" BORDER="0">

где символы являются такими же, как определенные выше, и

(2) восстановительной конденсации соединения [III] с соединением с Формулой [IV]:

Y-OH [IV]

где Y является таким же, как определено выше.

Стадия 1: Реакция окисления может быть выполнена стандартным способом с использованием окислителя с основанием или без основания в подходящем растворителе.

Окислитель может быть выбран из стандартных реагентов-окислителей, таких как МnO2, SO3· пиридин, KMnO4, PCC, PDC и тому подобные.

Основание может быть выбрано из стандартных органических оснований, таких как триалкиламины (например, триэтиламин (Et3N), DIEA).

Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию окисления, например из галогенометанов (например, CH2Cl2, СНСl3), ароматических углеводородов (например, бензол, толуол), ДМСО, H2 O или их смесей.

Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно при комнатной температуре.

Стадия 2: Конденсация соединения [III] с соединением [IV] может быть выполнена в присутствии восстановителя и дегидратирующего реагента в растворителе или без растворителя.

Восстановитель может быть выбран из стандартных восстановителей, таких как триалкилсиланы (например, триэтилсилан) и подобных.

Дегидратирующие реагенты включают серную кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобные.

Растворитель может быть выбран из любых растворителей, не мешающих реакции, например, из эфиров (например, диоксан, тетрагидрофуран), ароматических углеводородов (например, бензол, толуол), галогенометанов (например, CH2Cl2 и СНСl3) или их смесей.

Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно от 0° С до комнатной температуры.

Способ Б:

Соединение [Iа] может быть получено путем:

(1) преобразования соединения [II] в соединение с Формулой [V]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-7.gif" BORDER="0">

где Z является удаляемой группой, а остальные символы являются такими же, как определено выше, и

(2) реакции соединения [V] с соединением [IV].

В качестве удаляемой группы Z предпочтительно может быть использован атом галогена (например, атом хлора, атом брома и атом йода), алкансульфонилоксигруппа (например, метансульфонильная группа) или арилсульфонилоксигруппа (например, бензолсульфонильная группа и р-толуолсульфонильная группа).

Стадия 1: Преобразование соединения [II] в соединение [V] может быть произведено посредством галогенирования или сульфонирования соединения [II].

Реакцию галогенирования можно выполнить стандартным способом с использованием галогенирующего реагента с основанием или без основания в подходящем растворителе.

Галогенирующий реагент может быть выбран из обычных галогенирующих реагентов, таких как тригалоиды фосфора (например, трехбромистый фосфор, треххлористый фосфор) и комбинаций тетрагалоидметанов (например, СВr4) и трифенилфосфина.

Основание может быть выбрано из стандартных неорганических оснований, таких как карбонаты щелочных металлов (например, Na2CO 3, К2СО3), бикарбонаты щелочных металлов (например, NaHCO3, КНСО3) и тому подобные.

Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например из галогенометанов (например, СН2Сl2, СНСl3), эфиров (например, диоксан, диэтиловый эфир, ТГФ), ДМФ, ДМСО или их смесей.

Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно при температурах от 0° С до комнатной температуры.

Реакцию сульфонирования можно произвести стандартным способом с использованием сульфонирующего реагента с основанием в подходящем растворителе.

Сульфонирующий реагент может быть выбран из алкансульфонилгалоидов или арилсульфонилгалоидов, таких как хлористый метансульфонил, хлористый бензолсульфонил, хлористый р-толуолсульфонил и тому подобные.

Основание может быть выбрано из органических оснований (например, триалкиламинов, таких как триэтиламин (Et3N), DIEA, DBU и 4-метилморфолин, и пиридинов), карбонатов щелочных металлов (например, Nа 2СО3, К2СО3), бикарбонатов щелочных металлов (например, NаНСО3, КНСО3 ), гидроокисей щелочных металлов (например, NaOH, КОН), гидроокисей щелочноземельных металлов (например, Ва(ОН)2) и тому подобных.

Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию, например из галогенометанов (например, CH2Cl2, СНСl3), эфиров (например, диоксан, диэтиловый эфир, ТГФ), ДМФ, ДМСО или их смесей.

Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно при температурах от -20° С до 0° С.

Стадия 2: Реакция соединения [V] с соединением [IV] может быть проведена в присутствии или в отсутствие основания и/или дегалогенирующего реагента, такого как соединение серебра (например, окись серебра (I) (Ag2O) и окись серебра (АgО)) (см. Ortiz et al., Synth. Commun. 23:749-756 (1993)) в подходящем растворителе или без растворителя.

Предпочтительно реакция может быть проведена в присутствии соединения серебра без основания в подходящем растворителе.

Основание может быть выбрано из стандартных неорганических и органических оснований, таких как карбонаты щелочных металлов (например, Na2 CO3, К2СО3), бикарбонаты щелочных металлов (например, NаHСО3, КНСО3), триалкиламины (например, триэтиламин (Et3N)), пиридины и тому подобные.

Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например из ароматических углеводородов (например, бензол, толуол), галогенометанов (например, CH2Cl2, СНСl3), эфиров (например, диоксан, диэтиловый эфир, ТГФ), ДМФ, ДМСО, MeCN или их смесей.

Реакция может быть проведена при температурах от комнатной температуры до100° С.

Способ В:

Соединение [Ia] может быть получено посредством алкилирования соединения [II] соединением с Формулой [VI]:

Y-Z [VI]

где символы являются такими же, как определено выше.

Алкилирование может быть произведено в присутствии или в отсутствие основания и/или дегалогенирующего реагента, такого как соединение серебра (например, окись серебра (I) (Аg2O) и окись серебра (АgО)) (см. Choi et al., J. Med. Chem. 39:1907-1916 (1996)) в подходящем растворителе или без растворителя.

Реакция может быть проведена сходным образом с тем, что описано в Стадии 2 Способа Б.

Способ Г:

Соединение [Iа] может быть получено посредством конденсации соединения [II] с соединением [IV].

Реакция конденсации может быть проведена в присутствии дегидратирующего реагента в подходящем растворителе или без растворителя. Дегидратирующий реагент может быть выбран из обычных дегидратирующих реагентов, таких как серная кислота, р-толуолсульфокислота и тому подобные.

Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например из ароматических углеводородов (например, бензол, толуол), галогенометанов (например, CH2Cl2, СНСl3), эфиров (например, диоксан, диэтиловый эфир, ТГФ), ДМФ, ДМСО, MeCN или их смесей.

Реакция может быть проведена при температурах от комнатной температуры до 100° С.

Исходное соединение [II] может быть получено с помощью одного из следующих способов (Способы Д-Ж):

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-8.gif" BORDER="0">

(В приведенной выше схеме символы являются такими же, как определено выше).

Соединение [II] может быть получено посредством конденсации соединения с Формулой [VII], его соли или его реакционноспособного производного с соединением с Формулой [VIII] или его солью.

Соли соединений [VII] и [VIII] включают, например, соли с неорганической или органической кислотой (например, трифторуксусной, гидрохлористой, серной), соли с неорганическим основанием (например, соли щелочных металлов, такие как натриевые соли или калиевые соли, соли щелочноземельных металлов, такие как бариевые соли или кальциевые соли).

Реакцию конденсации можно провести с помощью стандартного способа, используемого для обычного синтеза пептидов.

Реакция конденсации соединения [VII] или его соли с соединением [VIII] или его солью может быть проведена в присутствии конденсирующего реагента, с основанием или без основания в подходящем растворителе.

Конденсирующий реагент может быть выбран из любых конденсирующих реагентов, которые используют для стандартного синтеза пептидов, например ВОР-С1, реагент ВОР, DCC, EDC или CDI. Конденсирующий реагент может быть использован с активатором (например, HOBt).

Основание может быть выбрано из органических оснований (например, DIEA, DMAP, DBU, Et3N, 4-метилморфолин), карбонатов щелочных металлов (например, Na2CO3, К 2СО3), бикарбонатов щелочных металлов (например, Nа2СО3, К2СО3), гидроокисей щелочных металлов (например, NaOH, КОН) и тому подобных.

Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например AcOEt, CHCl3 , CH2Cl2, ТГФ, ДМФ, HgO или их смесей. Реакция может быть проведена при температурах от -50° С до 50° С, предпочтительно - при температурах от 0° С до комнатной температуры.

Реакцию конденсации соединения [VIII] или его соли с реакционно-способным производным соединения [VII] проводят в присутствии или в отсутствие основания в растворителе.

Примерами реакционноспособных производных соединения [VII] являются галоидангидрид (например, хлорангидрид), реакционноспособный эфир (например, эфир с р-нитрофенолом), его ангидрид, смесь ангидрида с другой карбоновой кислотой (например, смесь ангидрида с уксусной кислотой) и тому подобные.

Основание может быть выбрано из органических оснований (например, DIEA, DMAP, DBU, Et 3N), карбонатов щелочных металлов (например, Na2 CO3, К2СО3), гидроокисей щелочных металлов (например, NaOH, КОН) и тому подобных.

Растворитель может быть выбран из любых растворителей, которые не нарушают реакцию конденсации, например AcOEt, H2O, СНСl 3, CH2Cl2, C-H4Cl 2, Et2O, ТГФ, ДМФ, СН3СN, ДМСО, бензола, толуола или их смесей. Реакция может быть проведена при температурах от -30° С до комнатной температуры.

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-9.gif" BORDER="0">

(В приведенной выше схеме L является удаляемой группой, а остальные символы являются такими же, как определено выше).

Соединение [II] может быть получено в процессе реакции соединения с Формулой [IX] с соединением с Формулой [Х].

Примерами удаляемых групп могут быть атомы галогенов и трифторметансульфонилоксигруппа.

Реакцию сочетания можно выполнить обычным способом сочетания арилов, например способом сочетания по Сузуки (для справок см.: Suzuki et al., Synth. Commun. 11:513 (1981); Suzuki, Pure and Appl. Chem. 57:1749-1758 (1985); Suzuki et al., Chem. Rev. 95:2457-2483 (1995); Shieh et al., J. Org. Chem. 57:379-381 (1992) и Martin et al., Acta Chemica Scandinavica 47:221-230 (1993)).

Реакция сочетания может быть проведена, например, при температурах в диапазоне от комнатной температуры до 150° С, предпочтительно при температуре от 80° С до 150° С, в присутствии палладиевого катализатора (например, тетракис(трифенилфосфин)-палладия, ацетата палладия (II), хлорида палладия (II), фосфинного лиганда (например, трифенилфосфина, триэтилфосфита, триметилфосфита, триизопропилфосфита) и основания (например, К2СО3, Еt3 N, DIEA, Dabco, диизопропиламина, морфолина) в подходящем растворителе. Растворитель может быть выбран из растворителей, не препятствующих протеканию реакции сочетания, например из толуола, ТГФ, ДМЕ, ДМФ, ДМА, НМП, Н2O или их смесей.

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-10.gif" BORDER="0">

(В приведенной выше схеме символы являются такими же, как определено выше.) Соединение с Формулой [II] может быть также получено посредством:

(1) преобразования соединения [IX] в соответствующее оловоорганическое соединение (например, соединение с Формулой [XI]), и

(2) реакции образовавшегося соединения с соединением с Формулой [XII]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-11.gif" BORDER="0">

где символы являются такими же, как определено выше.

Стадия 1: Преобразование соединения [IX] в соответствующее оловоорганическое соединение может быть произведено, например, посредством реакции соединения [IX] с гексаалкилдиоловом (например, гексаметилдиоловом) при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150° С, предпочтительно при температуре от 80° С до 110° С, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия и добавки (например, LiCl) в подходящем растворителе. Растворитель может быть выбран из любых растворителей, не препятствующих протеканию реакции сочетания, например из диоксана, толуола, ДМЕ, ДМФ, H 2O или их смесей.

Стадия 2: Реакция сочетания может быть проведена с помощью стандартного способа арильного сочетания, например способа сочетания по Стилле (для справок см.: Stille et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25:508-524 (1986)).

Реакция сочетания может быть осуществлена, например, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до 150° С, предпочтительно при температуре от 80° С до 120° С, в присутствии тетракис(трифенилфосфин)палладия в подходящем растворителе. Растворитель может быть выбран из любых растворителей, не препятствующих протеканию реакции сочетания, например из толуола, ДМЕ, ДМФ, Н2О или их смесей.

Соединение [IX] может быть получено посредством:

(1) конденсирования соединения с Формулой [XIII]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-12.gif" BORDER="0">

где Z1 является атомом галогена, а другие символы являются такими же, как определено выше, с соединением с Формулой [XIV]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-13.gif" BORDER="0">

где CO2R1 является таким же, как определено выше, или с его солью, с использованием стандартного способа, сходного со Способом Д; и

(2) конверсии гидроксильной группы образовавшегося соединения в удаляемую группу стандартным способом. Например, конверсию гидроксильной группы в трифторметансульфонилоксигруппу можно провести с использованием трифторметансульфоангидрида при температуре в диапазоне от -30° С до 0° С в присутствии основания (например, пиридина, Net3, DIEA) в подходящем растворителе (например, в CH2Cl2, СНСl 3, ТГФ или их смесях).

Соединение [VIII] может быть получено посредством:

(1) конденсирования соединения с Формулой [XV]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-14.gif" BORDER="0">

где Р является защитной группой для аминогруппы, а другие символы являются такими же, как определено выше, с соединением [Х] посредством стандартного способа арильного сочетания, и

(2) удаления защитной группы для аминогруппы из образующегося соединения.

Защитная группа для аминогруппы может быть выбрана из стандартных защитных групп для аминогруппы, например из замещенных или незамещенных арил-С2-7 алкоксикарбонильных групп (например, бензилоксикарбонильной группы, р-нитробензоилоксикарбонильной группы), С2-7 алкоксикарбонильной группы (например, трет-бутоксикарбонильной группы) и тому подобных.

Реакция сочетания может быть проведена сходным образом с тем, что описано для реакции соединения [IX] с соединением [Х] в Способе Е.

Удаление защитной группы для аминогруппы может быть выполнено стандартным способом, который выбирают в соответствии с типом защитной группы, подлежащей удалению, например каталитическое восстановление с использованием катализатора (например, палладия на активированном угле), обработка кислотой (например, ТФУК, НСl) и тому подобные.

Соединение [XV], в котором L является трифторметансульфонил-оксигруппой, можно получить посредством реакции соединения с Формулой [XVI]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-15.gif" BORDER="0">

где символы являются такими же, как определено выше, с трифторметансульфоангидридом сходным образом с тем, что описано в Стадии (2) получения соединения [IX].

Соединение [Х] может быть получено стандартным способом (для справок см.: Kuivila et al., J. Am. Chem. Soc. 83:2159 (1961); Gerrard, The Chemistry of Boron ("Химия бора"), Academic Press, Нью-Йорк (1961); Muetterties, The Chemistry of Boron and its Compounds ("Химия бора и его соединений"), Wiley, Нью-Йорк (1967) и Alamansa et al., J. Am. Chem. Soc. 116:11723-11736 (1994)). Например, соединение [X] может быть получено посредством:

(1) реакции соединения с Формулой [XVII]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-16.gif" BORDER="0">

где Q является таким же, как определено выше, с алкиллитием (например, n-бутиллитием) при температуре в диапазоне от -100° С до комнатной температуры в подходящем органическом растворителе (например, в диэтиловом эфире, ТГФ или их смеси),

(2) реакции образовавшегося соединения с триметилборатом при температуре в диапазоне от -100° С до комнатной температуры в подходящем органическом растворителе (например, в диэтиловом эфире, ТГФ или их смеси), и

(3) гидролиза образовавшегося соединения стандартным способом.

Гидролиз может быть выполнен при температуре в диапазоне от 0° С до комнатной температуры в подходящем растворителе (например, в диэтиловом эфире, ТГФ, диоксане, H2O или их смеси) в присутствии кислоты (например, АсОН или лимонной кислоты) и воды.

На всем протяжении настоящего описания и формулы изобретения атом галогена означает атом хлора, атом фтора, атом брома или атом йода. С1-6 алкильная группа означает линейную, разветвленную или циклоалкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такую как метальная, этильная, n-пропильная, n-бутильная, изопропильная, циклопропильная, трет-бутильная и подобные. C2-7 алкоксикарбонильная группа означает линейную, разветвленную или циклическую алкоксикарбонильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 5 атомов углерода, такую как метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, n-пропоксикарбонильная, n-бутоксикарбонильная, изо-пропоксикарбонильная, циклопропоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная и подобные.

Сокращения:

ВОР-Сl: Бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфина хлорид

ВОР реагент: Бензотриазол-1-илокси-трис(диметиламино)фосфония

гексафторфосфат

DCC: 1,3-Дициклогексилкарбодиимид

EDC: 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид

THF (ТГФ): Тетрагидрофуран

DMF (ДМФ): N,N-Диметилформамид

DMSO (ДМСО): Диметилсульфоксид

DMA (ДМА): N,N-Диметилацетамид

NMP (МП): 1-Метил-2-пирролидон

DIEA: Диизопропилэтиламин

DMAP: 4-(N,N-Диметиламино)пиридин

DBU: 1,8-Диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен

Dabco: 1,4-Диазобицикло[2.2.2]октан

CDI: Карбонилдиимидазол

НОВТ: 1-Гидроксибензотриазол

TFA (ТФУК): Трифторуксусная кислота

DME: 1,2-Диметоксиэтан

РСС: Пиридиния хлорхромат

PDC: Пиридиния дихромат

Ас: Ацетил

Me: Метил

Et: Этил

Рг: Пропил

Bu: Бутил

Ph: Фенил

EtOAc: Этилацетат (=AcOEt)

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пример 1: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

(1) К смеси гидрохлорида этилового эфира L-тирозина (55,08 г) и Nа2СО3 (22,52 г) в СН2Сl22О (280 мл/280 мл) порциями добавляли ди-трет-бутилбикарбонат (56,82 г). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и разбавляли этилацетатом (AcOEt). Органическую фазу промывали Н2O, сушили (Na 2SO4) и испаряли. Остаток перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира и гексана с получением N-(трет-бутоксикарбонил)-L-тирозина этилового эфира (62,71 г). Точка плавления: 87-88° С; масс-спектрометрия (APCI) m/z 327 (M+NH4), 310 (М+Н).

(2) К раствору продукта, полученного, как описано выше, (61,63 г), в CH 2Cl2 (1800 мл) в атмосфере аргона добавляли пиридин (48 мл). Раствор охлаждали до температуры в диапазоне от -35° С до -30° С и по каплям при перемешивании добавляли трифторметансульфоангидрид (35 мл). После добавления смесь перемешивали при температуре в диапазоне от -30° С до -20° С в течение 2 часов. К смеси добавляли воду при температуре таяния льда и органическую фазу отделяли, промывали 5% водным раствором лимонной кислоты, H2O и рассолом. Образовавшийся раствор в СН2Сl2 сушили (Na2SO4 ) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс 4:1) с получением N-(трет-бутоксикарбонил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина этилового эфира (87,94 г). Точка плавления: 47-49° С; ИКС (Nujol) 3390, 1737, 1691 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z (M+NH4).

(3) К смеси продукта, полученного, как описано выше, (76,51 г), и 2,6-диметокси-4-гидроксиметилбензолборной кислоты (62,27 г) в ДМФ (350 мл) добавляли Et3N (41 г) и дегазировали в атмосфере аргона. К смеси добавляли Рd(РРh 3)4 (19,5 г) и перемешивали при 80-90° С в атмосфере аргона в течение 1 часа. Смесь охлаждали, разбавляли AcOEt и Н2O, фильтровали через целит и промывали AcOEt. Фильтрат разбавляли Н2О и разделяли фазы. Органическую фазу промывали H2O и рассолом, сушили (Na2 SO4), обрабатывали древесным углем и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс от 3:2 до 2:3) и перекристаллизовывали из изопропилового спирта (iso-PrOH) с получением N-(трет-бутоксикарбонил)- 4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (69,4 г). Точка плавления: 142-143° С; ИКС (Nujol) 3507, 3323, 1731, 1689, 1606 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 477 (M+NH4).

(4) К раствору продукта, полученного, как описано выше, (10,0 г), в диоксане (50 мл) добавляли 4N HCl-диоксан (50 мл) при 0° С, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь разбавляли диэтиловым эфиром. Образовавшийся преципитат собирали посредством фильтрования и промывали диэтиловым эфиром с получением 4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира гидрохлорида (8,26 г). ИКС (Nujol) 3321, 1735 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 360 (М+Н).

(5) К смеси продукта, полученного, как описано выше, (1,5 г), и AcOEt/H2O (60 мл/60 мл) с добавлением NaHCO 3 (955 мг) добавляли 2,6-дихлорбензоилхлорид (0,6 мл) при 0° С, и смесь перемешивали при 0° С в течение 0,5 часа. Смесь разбавляли AcOEt, Н2О и небольшим количеством СН2Сl2. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток кристаллизовали с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (1,93 г). Точка плавления: 121° С; ИКС (Nujol) 3249, 1725, 1641 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 532 (М+Н).

(6) К раствору продукта, полученного, как описано выше, (508 мг), в CH2Cl2 (10 мл) добавляли МnO2 (976 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов и кипятили с обратным холодильником в течение 14 часов. Смесь охлаждали, фильтровали через целит и промывали СН2Сl2. Фильтрат испаряли с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-формилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (352 мг). ИКС (Nujol) 1734, 1691, 1655 см -1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 530 (М+Н).

(7) К смеси продукта, полученного, как описано выше, (345 мг), с ЕtOН (4 мл), содержавшей Et3SiH (226 мг) добавляли концентрированную H2SO4 (0,5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 18 часов смесь обрабатывали смесью AcOEt и Н2O. Органическую фазу последовательно промывали Н2О и рассолом, сушили (MgSO 4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс от 2:1) и кристаллизовали из смеси диизопропилового эфира и изопропилового спирта с получением соединения, указанного в заголовке (254 мг). Точка плавления: 91-94° С; ИКС (Nujol) 3290, 1729, 1652, 1463, 1123 см -1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 560 (М+Н).

Пример 2: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир

(1) N-(трет-бутоксикарбонил)-L-тирозина метиловый эфир (3,34 г) получали способом, сходным с описанным в Примере 1-(1) из L-тирозина метилового эфира гидрохлорида (2,69 г). Точка плавления: 105-106° С; ИКС (Nujol) 3415, 3321, 1761, 1691 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 313 (M+NH4), 296 (М+Н).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (3,3 г), преобразовывали в N-(трет-бутоксикарбонил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина метиловый эфир (4,62 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(2). ИКС (Neat) 3366, 1747, 1715 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 445 (M+NH4).

(3) Продукт, полученный, как описано выше, (4,56 г), преобразовывали в N-(трет-бутоксикарбонил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир (3,21 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(3). Точка плавления: 100° С; ИКС (Nujol) 3360, 1739, 1683, 1661 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 463 (M+NH4).

(4) Продукт, полученный, как описано выше, (3,19 г), преобразовывали в 4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина метилового эфира гидрохлорид (2,45 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(4). Точка плавления: 211-213° С (дец.); ИКС (Nujol) 3301, 1739 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 346 (М+Н).

(5) Продукт, полученный, как описано выше, (1,08 г), преобразовывали в N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-дихлорбензоил-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир (874 мг) способом, сходным с описанным в Примере 1-(5). Точка плавления: 116-120° С; ИКС (Nujol) 3230, 3069, 1749, 1732, 1641 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 518 (М+Н).

(6) К смеси продукта, полученного, как описано выше, (937 мг), с диоксаном (10 мл), содержащей NaHCO3 (304 мг) порционно при комнатной температуре добавляли раствор РВr3 (680 мг) в диоксане (2 мл). После перемешивания в течение 20 минут смесь гасили льдом и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу последовательно промывали H2O и рассолом, сушили (MgSO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: AcOEt/CHCl 3 1:10) с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(4-бромметил-2,6-диметоксифенил)-L-фенилаланина метилового эфира (598 мг). Масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) т/г 584, 582, 580 (М+Н).

(7) Смесь продукта, полученного, как описано выше, (571 мг), с ЕtO (20 мл), содержащую АgО (659 мг), обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 7 часов. Смесь фильтровали через целит и промывали ЕtO. Фильтрат испаряли, а остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: AcOEt/CHCl3 1:20) с получением соединения, указанного в заголовке (318 мг). Масс-спектрометрия (APCI+Q1 MS) m/z 546 (М+Н).

Пример 3: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин.

К раствору соединения из Примера 1 (207 мг) в ТГФ/Н 2O (8 мл/2 мл) добавляли LiOH (30 мг) при 5° С. Смесь перемешивали при 5° С в течение 20 часов, гасили 6N HCl (1 мл) и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали Н 2О и рассолом, сушили (МgSO4) и испаряли. Остаток перекристаллизовывали из смеси МеОН, диэтилового эфира и гексана с получением соединения, указанного в заголовке (147 мг). Соединение из Примера 2 (301 мг) также гидролизовали сходным способом с получением соединения, указанного в заголовке (238 мг). Точка плавления: 196-198° С; ИКС (Nujol) 3300, 3270, 1705, 1651, 1462, 1126 см-1; масс-спектрометрия (ESI - Q1MS) m/z 530 (M-H).

Пример 4: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир.

К смеси соединения из Примера 1-(5) или приведенного ниже Эталонного Примера 3-(3) (304 мг) в СН 2СN (30 мл), содержащей Ag2O (868 мг), добавляли Mel (871 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18,5 часов, а затем обрабатывали ультразвуком при 50° С в течение 5 часов. Смесь фильтровали через целит, а фильтрат испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: AcOEt/n-гексан 1:2) с получением соединения, указанного в заголовке (222 мг). ИКС (Neat+CHCl3) 3285, 1736, 1663 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 546 (М+Н).

Пример 5: n-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин.

Продукт, полученный в Примере 4 (210 мг) преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (139 мг), способом, сходным с описанным в Примере 3. Точка плавления: 232-235° С; ИКС (Nujol) 3336, 3069, 1717, 1685 см-1; масс-спектрометрия (ESI-Q1MS) m/z 516 (M-H).

Пример 6: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

К раствору продукта, полученного в Примере 1-(5) или в Эталонном Примере 3-(3) (3,0 г), в CH2 Cl2 (80 мл), содержащему РРh3 (1,77 г), добавляли СВr4 (2,8 г) при 0° С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: AcOEt/n-гексан 1:1) с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-бромметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (3,15 г). ИКС (Nujol) 1731, 1654 см-1 ; масс-спектрометрия (APCI) m/z 596 (М+Н).

(2) Смесь продукта, полученного, как описано выше, (304 мг), с n-пропиловым спиртом (n-РrОН) (12 мл), содержащую АgО (515 мг), обрабатывали ультразвуком при 45° С в атмосфере аргона в течение 28 часов. Смесь фильтровали через целит, а фильтрат испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ AcOEt 3:1) с получением соединения, указанного в заголовке (258 мг). ИКС (Nujol) 1733, 1655 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 574 (М+Н).

Пример 7: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 6 (150 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (142 мг), способом, сходным с описанным в Примере 3. Точка плавления: 183-186° С; ИКС (Nujol) 1719, 1684 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 544 (М-Н).

Пример 8: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изо-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Продукт, полученный в Примере 6-(1) (231 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (179 мг), способом, сходным с описанным в Примере 6-(2), используя изопропиловый спирт (iso-PrOH) вместо n-пропилового спирта (n-РrОН). ИКС (Nujol) 3270, 1731, 1658 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 574 (М+Н).

Пример 9: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изо-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 8 (122 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (117 мг), ИКС (Nujol) 3342, 3070, 1718, 1681 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 544 (М-Н).

Пример 10: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

(1) Продукт, полученный в Примере 1-(4) (2,1 г), ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (2,75 г). Точка плавления: 70-72° С; ИКС (Nujol) 3400, 3263, 1735, 1654, 1624 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 500 (М+Н).

(2) К раствору продукта, полученного, как описано выше, (1,72 г), в ДМСО (20 мл) последовательно добавляли Et3N (4,8 мл) и SO3· пиридин (5,6 г) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 25 минут. Реакционную смесь выливали в воду при температуре таяния льда, а затем смесь экстрагировали EtOAc. Органическую фазу последовательно промывали 5% водным раствором HCl, H2O и рассолом, сушили (Na2 SO4) и затем испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс 5:1) с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-формилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (1,54 г). Точка плавления: 114-116° С; ИКС (Nujol) 3332, 1735, 1695, 1657, 1644, 1623 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 498 (М+Н).

(3) Продукт, полученный, как описано выше, (716 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (428 мг), способом, сходным с описанным в Примере 1-(7). Точка плавления: 87-89° С; ИКС (Neat+CHCl3) 3300, 1739, 1668 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 528 (М+Н).

Пример 11: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир

(1) Продукт, полученный в Примере 2-(4) (1,00 г), ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина метилового эфира (873 мг) способом, сходным с описанным в Примере 1-(5). ИКС (Nujol) 3257, 1743, 1655, 1624 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 503 (M+NH4), 486 (М+Н).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (860 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (220 мг), способом, сходным с описанным в Примере 2-(6) и (7).

Пример 12: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 10 (200 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (160 мг). Продукт, полученный в Примере 11 (220 мг), также гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (167 мг). Точка плавления: 156-158° С; ИКС (Nujol) 1735, 1655 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 498 (M-H).

Пример 13: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

(1) Продукт (1,41 г), полученный в Примере 10-(1) или в приведенном ниже Эталонном примере 4-(3), преобразовывали в N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-бромметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир (1,22 г) способом, сходным с описанным в Примере 6-(1). ИКС (Nujol) 3317, 1740, 1653, 1623 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 564 (М+Н).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (231 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (96 мг), способом, сходным с описанным в Примере 6-(2), с использованием МеОН вместо n-РrОН. ИКС (Nujol) 3347, 1754, 1655, 1626 см -1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 514 (М+Н).

Пример 14: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 13 (96 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (62 мг). ИКС (Nujol) 3303, 3275, 1724, 1709, 1655, 1626 см-1; масс-спектрометрия (ESI-Q1MS) m/z 484 (М-Н).

Пример 15: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Продукт, полученный в Примере 13-(1), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, способом, сходным с описанным в Примере 6-(2). ИКС (Neat) 3302, 1739, 1674, 1624 см-1 ; масс-спектрометрия (APCI) m/z 542 (M+H).

Пример 16: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изопропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Продукт, полученный в Примере 13-(1), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, способом, сходным с описанным в Примере 6-(2), с использованием изопропилового спирта (iso-PrOH) вместо n-пропилового спирта (n-РrОН). ИКС (Nujol) 3332, 1756, 1653, 1625 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 542 (M+H).

Пример 17: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 15, гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке. ИКС (Nujol) 1735, 1660, 1624 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 512 (М-Н).

Пример 18: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изопропоксиметилфенил)-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 16, гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке. ИКС (Nujol) 1735, 1655, 1624 см-1; масс-спектрометрия (ESI-Q1MS) m/z 512 (М-Н).

Пример 19: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

(1) К раствору продукта, полученного в Примере 1-(4) (863 мг), и 2-хлор-6-фторбензойной кислоты (456 мг) в ДМФ (15 мл) последовательно при комнатной температуре добавляли EDC· HCl (549 мг), HOBt (383 мг) и 4-метилморфолин (0,48 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 14 часов и разбавляли Н2O. Смесь экстрагировали AcOEt, и органическую фазу последовательно промывали водным раствором NаНСО3, H2O и рассолом. Полученную органическую фазу сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/ЕtOАс 1:1) с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (950 мг). Точка плавления: 101-104° С; ИКС (Nujol) 2921, 2853, 1733, 1652, 1605 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 516 (M+H).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (630 мг), окисляли способом, сходным с описанным в Примере 1-(6), с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-формилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (466 мг). ИКС (Nujol) 3279, 1735, 1691, 1657 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 514 (M+H).

(3) Продукт, полученный ранее (466 мг), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (454 мг), способом, сходным с описанным в Примере 1-(7). ИКС (Neat+CHCl3) 3289, 1737, 1663, 1605 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 544 (M+H).

Пример 20: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин

К раствору продукта, полученного в Примере 19 (210 мг), в ТГФ (5 мл) добавляли 0,5N LiOH (1,54 мл) и 3% H2 O2 (65 мкл) при 5° С. Смесь перемешивали при 5° С в течение 14 часов и подкисляли 1N HCl. Смесь концентрировали, разбавляли H2O, а образовавшийся осадок собирали посредством фильтрования и промывали Н2O с получением соединения, указанного в заголовке (171 мг). Точка плавления: 182-184° С; ИКС (Nujol) 3295, 1729, 1711, 1653 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 514 (M-H).

Пример 21: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина метиловый эфир

(1) Продукт, полученный в Примере 2-(4) (49 г), ацилировали 2-хлор-6-фторбензойной кислотой с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-1-фенилаланина метилового эфира (58 г) способом, сходным с описанным в Примере 19-(1). ИКС (Nujol) 1735, 1651 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 519 (M+NH4).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (58 г) окисляли способом, сходным с описанным в Примере 1-(6), с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-формилфенил)-L-фенилаланина метилового эфира (45,8 г). ИКС (Nujol) 3275, 1743, 1691 см -1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 500 (М+Н).

(3) Продукт, полученный, как описано выше, (2 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (1,4 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(7), с использованием метилового спирта (МеОН) вместо этилового спирта (ЕtO). ИКС (Neat+CHCl3 ) 3285, 1745, 1665, 1605 см-1; масс-спектрометрия (APCI+Q1MS) m/z 533 (M+NH4), 516 (М+Н).

Пример 22: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

(1) Продукт, полученный в Примере 19-(1) или в Эталонном Примере 5-(3) (3,29 г), преобразовывали в N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-бромметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир (2,91 г) способом, сходным с описанным в Примере 6-(1). ИКС (Neat+CHCl3) 3315, 1735, 1662, 1603 см -1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 582, 580, 578 (М+Н).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (250 мг), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 2-(7), с использованием метилового спирта (МеОН) вместо этилового спирта (ЕtO) в соединение, указанное в заголовке (190 мг). ИКС (Nujol) 1736, 1659 см -1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 530 (М+Н).

Пример 23: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 22 (130 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (100 мг). Точка плавления: 170-175° С; ИКС (Nujol) 1720, 1680 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 500 (М-Н).

Продукт, полученный в Примере 21 (27,9 г), также преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (25,3 г) сходным образом.

Пример 24: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Продукт, полученный в Примере 22-(1), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, способом, сходным с описанным в Примере 2-(7), с использованием n-пропилового спирта (n-РrОН) вместо этилового спирта (ЕtO). ИКС (Neat+CHCl3) 1737, 1667 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 558 (М+Н).

Пример 25: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изо-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Продукт, полученный в Примере 22-(1), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, способом, сходным с описанным в Примере 2-(7), с использованием изопропилового спирта (iso-PrOH) вместо этилового спирта (ЕtO). ИКС (Neat+CHCl3) 3305, 1737, 1665, 1605 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 558 (М+Н).

Пример 26: M-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-n-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 24, гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке. ИКС (Nujol) 1713, 1654 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 528 (M-H).

Пример 27: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-изо-пропоксиметилфенил)-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 25, гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке. ИКС (Neat+CHCl3) 3400, 3280, 1737, 1660, 1605 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 528 (M-H).

Пример 28: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-этоксиэтил)фенил]-L-фенилаланина трет-бутиловый эфир

(1) L-Тирозина трет-бутиловый эфир (2,5 г) ацилировали способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-L-тирозина трет-бутилового эфира (4,3 г). Точка плавления 177-178° С; ИКС (Nujol) 1721, 1652 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 427 (M+NH 4), 410 (М+Н).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (4,3 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 1-(2), в N-(2,6-дихлорбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина трет-бутиловый эфир (5,6 г). Точка плавления 92-93° С; ИКС (Nujol) 1716, 1643 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 559 (M+NH4).

(3) К дегазированной суспензии продукта, полученного, как описано выше, (4,07 г), 2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)бензолборной кислоты (2,71 г неочищенной) и Et3N (2,27 г) в ДМФ (100 мл) добавляли Рd(РРh3)4 (866 мг). Смесь нагревали при 80-90° С в течение 2 часов в атмосфере аргона. Образовавшуюся смесь разбавляли AcOEt, промывали Н 2O и фильтровали через целит. Органическую фазу отделяли, сушили (MgSO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (основный силикагель (Chromatorex-NH, Fuji Silusia Chem. LTD); элюент: AcOEt; а затем - силикагель; элюент: AcOEt/n-гексан от 3:2 до 2:1) и перекристаллизовывали из диэтилового эфира с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-[2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-L-фенилаланина трет-бутилового эфира (2,5 г). Точка плавления 96-98° С; ИКС (Nujol) 1727, 1645 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 591 (M+NH4).

(4) Продукт, полученный ранее, (254 мг), алкилировали EtI способом, сходным с описанным в Примере 4, с получением соединения, указанного в заголовке (116 мг). ИКС (Neat+CHCl3) 3301, 1730, 1669 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 619 (M+NH4).

Пример 29: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-этоксиэтил)фенил]-L-фенилаланин

К раствору продукта, полученного в Примере 28 (109 мг) в CH2Cl2 (2 мл) добавляли 4N HCl-диоксан (3 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/AcOEt 1:1) с получением соединения, указанного в заголовке (88 мг). ИКС (Nujol) 3320, 3067, 1736, 1715, 1683 см-1; масс-спектрометрия (ESI) m/z 544 (М-Н).

Пример 30: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-этоксиэтил)фенил]-L-фенилаланина трет-бутиловый эфир

(1) L-тирозина трет-бутиловый эфир (10,0 г) ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-L-тирозина трет-бутилового эфира (15,9 г). Точка плавления 145-148° С; ИКС (Nujol) 1728, 1638 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 395 (M+NH4), 378 (М+Н).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (15,9 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 1-(2), в N-(2,6-дифторбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина трет-бутиловый эфир (21,04 г). ИКС (Neat+CHCl3) 1732, 1658 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 527 (M+NH 4).

(3) Вышеуказанный продукт (5,61 г) преобразовывали в N-(2,6-дифторбензоил)-4-[2,6-диметокси-4-(2-гидрокситил)фенил]-L-фенилаланина трет-бутиловый эфир (3,54 г) способом, сходным с описанным в Примере 28-(3). ИКС (Neat+CHCl3) 3307, 1731, 1660 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 559 (M+NH 4), 542 (М+Н).

(4) Продукт, полученный, как описано выше, (250 мг), алкилировали EtI способом, сходным с описанным в Примере 4, с получением соединения, указанного в заголовке (230 мг). ИКС (Neat+CHCl3) 1731, 1675 см-1 ; масс-спектрометрия (APCI) m/z 588 (M+NH4), 570 (М+Н).

Пример 31: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-этоксиэтил)фенил]-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 30, (200 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 29, с получением соединения, указанного в заголовке (161 мг). Точка плавления 63-70° С; ИКС (Nujol) 1737, 1660, 1624 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 512 (М-Н).

Пример 32: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-метоксиэтил)фенил]-L-фенилаланина этиловый эфир

(1) Продукт, полученный в Примере 1-(2), (43,83 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 28-(3), в N-(трет-бутоксикарбонил)-4-[2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-L-фенилаланина этиловый эфир (38,03 г). Точка плавления 112-114° С; ИКС (Nujol) 3487, 3327, 1729, 1688, 1607 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 491 (M+NH4).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (3,04 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Примере 1-(4), в 4-[2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-L-фенилаланина этилового эфира гидрохлорид (2,57 г). ИКС (Nujol) 3400, 1730 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 374 (М+Н).

(3) Продукт, полученный, как описано выше, (2,57 г), ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-[2,6-диметокси-4-(2-гидроксиэтил)фенил]-L-фенилаланина этилового эфира (2,35 г). Точка плавления 115-117° С; ИКС (Nujol) 3568, 3355, 1753, 1655, 1627 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 514 (М+Н).

(4) Продукт, полученный, как описано выше, (329 мг), алкилировали способом, сходным с описанным в Примере 4, с получением соединения, указанного в заголовке, (294 мг). ИКС (Nujol) 3341, 1755, 1655, 1625 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 528 (M+H).

Пример 33: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-[2.6-диметокси-4-(2-метоксиэтил)фенил]-L-фенилаланин

Продукт, полученный в Примере 32, (187 мг), гидролизовали способом, сходным с описанным в Примере 3, с получением соединения, указанного в заголовке (143 мг). ИКС (Neat+СНCl3) 1739, 1667 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 498 (М-Н).

Пример 34: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Соединение, указанное в Примере 1, также было получено следующим альтернативным способом.

(1) К раствору продукта, полученного в Примере 1-(5) или в Эталонном Примере 3-(3), (3,00 г), в СН2Сl2 (50 мл) добавляли метансульфонилхлорид (0,523 мл) и Et3N (1,02 мл) при -5° С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при температуре в диапазоне от -10° С до 0° С, разбавляли Н2 O и дважды экстрагировали СН2Сl2. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4 ) и испаряли. Остаток растирали в порошок с AcOEt-гексаном и собирали посредством фильтрации с получением N-(2,6-дихлорбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метансульфонилоксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (3,34 г). Точка плавления 109° С; ИКС (Nujol) 3273, 2923, 2854, 1733, 1655, 1583, 1463 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 610 (M+H).

(2) Суспензию продукта, полученного, как описано выше, (101 мг), в ЕtOН (2 мл) перемешивали при 90° С в течение 45 минут. Смесь охлаждали, разбавляли Н2 O и дважды экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/AcOEt 2:1) с получением соединения, указанного в заголовке (89 мг).

Пример 35: N-(2.6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Соединение, указанное в Примере 1, также было получено следующим альтернативным способом.

К суспензии продукта, полученного в Примере 1-(5) или в Эталонном Примере 3-(3), (532 мг), в этиловом спирте (10 мл) добавляли серную кислоту (1 мл). Смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 24 часов. Образовавшуюся смесь охлаждали, разбавляли H2O и экстрагировали AcOEt. Органическую фазу промывали Н2O, рассолом, сушили (Na2SO4 ) и испаряли. Остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; элюент: n-гексан/AcOEt 2:1) с получением соединения, указанного в заголовке (476 мг).

Пример 36: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Соединение, указанное в Примере 10, также было получено следующим альтернативным способом.

(1) Продукт, полученный в Примере 10-(1) или в Эталонном Примере 4-(3) (73,4 г), сульфонировали способом, сходным с описанным в Примере 34-(1), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метансульфонилоксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (77,7 г). Точка плавления 125-126° С; ИКС (Nujol) 3335, 2922, 2853, 1756, 1735, 1653, 1625, 1583, 1525, 1464 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 595 (M+NH 4).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (77,7 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (70,5 г), способом, сходным с описанным в Примере 34-(2).

Пример 37: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Соединение, указанное в Примере 19, также было получено следующим альтернативным способом.

(1) Продукт, полученный в Примере 19-(1) или в Эталонном Примере 5-(3), (12,4 г), сульфонировали способом, сходным с описанным в Примере 34-(1), с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метансульфонилоксиметилфенил)-L-фенилаланина этилового эфира (14,0 г). Точка плавления 104-107° С; ИКС (Nujol) 3286, 1734, 1655, 1605, 1583, 1541, 1460 см-1 ; масс-спектрометрия (APCI) m/z 611 (M+NH4).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (14,0 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (13,0 г), способом, сходным с описанным в Примере 34-(2).

Эталонный Пример 1: 2.6-Диметокси-4-гидроксиметилбензолборная кислота

К раствору 3,5-диметоксибензилового спирта (80 г) в ТГФ (1900 мл) добавляли n-BuLi (1,6 М в n-гексане, 750 мл) порциями при -50° С в течение 0,5 часа в атмосфере аргона. Смесь подогревали до комнатной температуры в течение 2 часов и снова охлаждали до -60° С. К смеси добавляли (МеО) 3В (200 мл). Образовавшуюся смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси добавляли раствор лимонной кислоты (300 г) в Н2O (1200 мл) порционно при 0° С. Водную фазу отделяли, насыщали NaCl и экстрагировали AcOEt. Комбинированный AcOEt-экстракт сушили (Na2SO4) и испаряли. Кристаллический остаток растирали в порошок с AcOEt и собирали посредством фильтрации с получением соединения, указанного в заголовке (75,1 г). Точка плавления 92-98° С; ИКС (Nujol) 3460, 3408, 3218, 1613, 1578, 1288, 1231, 1123, 1055, 960, 779 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 230 (M+NH4).

Эталонный Пример 2: 2.6-Диметокси-4-(2-гидроксиэтил)бензолборная кислота

(1) К смеси LiAIH4 (1,05 г) в диоксане (100 мл) добавляли раствор 3,5-диметоксифенилуксусной кислоты (5,32 г) в диоксане (20 мл) порционно при 0° С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа и при 50° С в течение 2 часов. Смесь гасили концентрированным раствором NH4OH и фильтровали через целит. Фильтрат испаряли с получением 3,5-диметоксифенэтилового спирта (5,1 г). ИКС (Neat) 3400, 1600 см-1; масс-спектрометрия (GC-EI) 182 (M+), 151 (М-МеО).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (27,16 г), преобразовывали способом, сходным с описанным в Эталонном Примере 1, в соединение, указанное в заголовке, (39,1 г).

Эталонный Пример 3: N-(2,6-Дихлорбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Соединение из Примера 1-(5) также было получено следующим альтернативным способом.

(1) N-(2,6-Дихлорбензоил)-L-тирозина этиловый эфир (171,4 г) был получен способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), из L-тирозина этилового эфира гидрохлорида (110,0 г). Точка плавления 141-142° С; ИКС (Nujol) 3381, 3329, 1718, 1659 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 328 (M+H).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (130 г), преобразовывали в N-(2,6-дихлорбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина этиловый эфир (174,9 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(2). ИКС (Neat) 1737, 1651 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 514 (M+H).

(3) Продукт, полученный, как описано выше, (174,9 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке, (119,7 г), способом, сходным с описанным в Примере 1-(3).

Эталонный Пример 4: N-(2.6-Дифторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Соединение из Примера 10-(1) также было получено следующим альтернативным способом.

(1) L-Тирозина этилового эфира гидрохлорид (10,0 г) ацилировали 2,6-дифторбензоилхлоридом способом, сходным с описанным в Примере 1-(5), с получением N-(2,6-дифторбензоил)-L-тирозина этилового эфира (13,2 г). Точка плавления 149-150° С; ИКС (Nujol) 3424, 3277, 1721, 1660, 1624 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 350 (M+H).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (12,18 г), преобразовывали в N-(2,6-дифторбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина этиловый эфир (16,0 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(2). Точка плавления 76-78° С; ИКС (Nujol) 3290, 1739, 1657, 1625, 1539, 1502, 1467, 1423, 1249, 1214, 1140, 1009, 891, 793 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 482 (M+H).

(3) Осуществляли реакцию продукта, полученного, как описано выше, (7,7 г), с 2,6-диметокси-4-гидроксиметилбензолборной кислотой способом, сходным с описанным в Примере 1-(3), с получением соединения, указанного в заголовке (7,6 г).

Эталонный Пример 5: N-(2-Хлор-6-фторбензоил)-4-(2.6-диметокси-4-гидроксиметилфенил)-L-фенилаланина этиловый эфир

Соединение из Примера 19-(1) также было получено следующим альтернативным способом.

(1) L-тирозина этилового эфира гидрохлорид (102 г) ацилировали способом, сходным с описанным в Примере 19-(1), с получением N-(2-хлор-6-фторбензоил)-L-тирозина этилового эфира (137,2 г). Точка плавления 144-145° С; ИКС (Nujol) 3425, 3260, 1720, 1659, 1615 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 366 (M+H).

(2) Продукт, полученный, как описано выше, (136,2 г), преобразовывали в N-(2-хлор-6-фторбензоил)-O-(трифторметансульфонил)-L-тирозина этиловый эфир (189,8 г) способом, сходным с описанным в Примере 1-(2). ИКС (Neat) 3283, 1738, 1657, 1615 см-1; масс-спектрометрия (APCI) m/z 498 (M+H).

(3) Продукт, полученный, как описано выше, (189,8 г), преобразовывали в соединение, указанное в заголовке (142,3 г), способом, сходным с описанным в Примере 1-(3).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производное фенилаланина формулы [I]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-17.gif" BORDER="0">

где Х1 является атомом галогена;

X 2 является атомом галогена;

Q является -СН2 - группой или -(СН2)2- группой;

Y является C1-6 алкильной группой;

CO2 R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована;

или его фармацевтически приемлемая соль.

2. Производное фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, отличающееся тем, что его химическая структура соответствует следующей формуле [I-1]:

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-18.gif" BORDER="0">

в которой обозначения являются такими же, как в п.1.

3. Производное фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль по п.2, отличающееся тем, что X1 является атомом хлора или атомом фтора;

X2 является атомом хлора или атомом фтора;

Y является С1-4 алкильной группой; и

CO2R является карбоксильной группой или C2-7 алкоксикарбонильной группой.

4. Производное фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, отличающееся тем, что X1 является атомом хлора или атомом фтора;

Х2 является атомом хлора или атомом фтора;

Q является -СН2- группой;

Y является метильной группой, этильной группой или n-пропильной группой; и

CO2R является карбоксильной группой, метоксикарбонильной группой, этоксикарбонильной группой или трет-бутоксикарбонильной группой.

5. Производное фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль по п.3, отличающееся тем, что X1 является атомом фтора;

X2 является атомом хлора или атомом фтора;

Q является -СН2 - группой;

Y является метильной группой или этильной группой; и

CO2R является карбоксильной группой или C 2-7 алкоксикарбонильной группой.

6. Производное фенилаланина, представляющее собой:

N-(2,6-Дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин;

N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин;

N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин;

N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин;

или их С1-6 алкильные сложные эфиры;

или их фармацевтические приемлемые соли.

7. Производное фенилаланина по п.6, представляющее собой

N-(2,6-Дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Производное фенилаланина по п.6, представляющее собой

N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-этоксиметилфенил)-L-фенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль.

9. Производное фенилаланина по п.6, представляющее собой

N-(2-хлор-6-фторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль.

10. Производное фенилаланина по п.6, представляющее собой

N-(2,6-дифторбензоил)-4-(2,6-диметокси-4-метоксиметилфенил)-L-фенилаланин или его фармацевтически приемлемую соль.

11. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью ингибирования опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами клеточной адгезии, включающая терапевтически эффективное количество производного фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли, по любому из пп.1-10, в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем.

12. Производное фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, для применения в качестве активного терапевтического вещества, обладающего активностью ингибирования опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами клеточной адгезии.

13. Применение производного фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10, для производства медикамента для использования при лечении расстройств, опосредованных клеточной адгезией, опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами.

14. Способ лечения или профилактики состояния, вызванного клеточной адгезией, опосредованной ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250048/945.gif" BORDER="0" ALIGN="ABSMIDDLE"> 4-интегринами, у больного, который включает введение указанному больному эффективного количества производного фенилаланина формулы [I] или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-10.

15. Способ по п.14, отличающийся тем, что вышеуказанное состояние выбрано из группы, состоящей из ревматоидного артрита; астмы; аллергических состояний; респираторного дистресс-синдрома взрослых; деменции, вызванной СПИДом; болезни Альцгеймера; заболеваний сердечно-сосудистой системы; тромбоза или патологической агрегации тромбоцитов; повторной окклюзии после тромбоза; реперфузионных поражений; псориаза; воспалительных заболеваний кожи; диабета; рассеянного склероза; системной красной волчанки; воспалительных заболеваний кишечника; заболеваний, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией желудочно-кишечного тракта; заболеваний, связанных с лейкоцитарной инфильтрацией тканей, выстланных эпителием; панкреатита; мастита; гепатита; холецистита; холангита или перихолангита; бронхита; синусита; воспалительных заболеваний легких; коллагенозов; саркоидоза; остеопороза; остеоартрита; атеросклероза; неопластических заболеваний; ран; заболеваний глаз; синдрома Шегрена; отторжения после трансплантации; болезней "хозяин против трансплантата" и "трансплантат против хозяина"; гиперплазии интимы; артериосклероза; повторного инфаркта или повторного склероза после хирургической операции; нефрита; опухолевого ангиогенеза; злокачественных опухолей; множественной миеломы и индуцированной миеломой резорбции кости; и поражений центральной нервной системы.

16. Способ по п.15, отличающийся тем, что вышеуказанное состояние является астмой, аллергическими состояниями, воспалительными заболеваниями кишечника, ревматоидным артритом, атопическим дерматитом, рассеянным склерозом или отторжением после трансплантации.

17. Способ получения производного фенилаланина формулы [I]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-19.gif" BORDER="0">

где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2-группой или -(СН2)2- группой, Y является C 1-6 алкильной группой, CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что указанный способ включает окисление соединения [II]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-20.gif" BORDER="0">

где CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие обозначения являются такими же, как определено выше, и восстановительную конденсацию полученного соединения с соединением Формулы [IV]

Y-OH [IV]

где Y является C1-6 алкильной группой, с последующим преобразованием этерифицированной карбоксильной группы образованного соединения [Iа]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-21.gif" BORDER="0">

где обозначения являются такими же, как определено выше, в карбоксильную группу, если это необходимо, и с последующим преобразованием образовавшегося соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.

18. Способ получения производного фенилаланина формулы [I]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-22.gif" BORDER="0">

где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2- группой или -(СН2)2- группой, Y является С 1-6 алкильной группой, CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что указанный способ включает преобразование соединения [II]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-23.gif" BORDER="0">

где CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие обозначения являются такими же, как определено выше, в соединение формулы [V]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-24.gif" BORDER="0">

где X1 является атомом галогена, Х2 является атомом галогена, Q является -СН2- группой или -(СН2)2- группой, Z является удаляемой группой, a CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, и взаимодействие образовавшегося соединения [V] с соединением формулы [IV]

Y-OH [IV]

где Y является C1-6 алкильной группой, с последующим преобразованием этерифицированной карбоксильной группы образованного соединения [Iа]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-25.gif" BORDER="0">

где обозначения являются такими же, как определено выше, в карбоксильную группу, если это необходимо, и с последующим преобразованием образовавшегося соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.

19. Способ получения производного фенилаланина формулы [I]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-26.gif" BORDER="0">

где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2- группой или -(СН2)2- группой, Y является С 1-6 алкильной группой, СО2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что указанный способ включает алкилирование соединения [II]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-27.gif" BORDER="0">

где СО2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие обозначения являются такими же, как определено выше, соединением формулы [VI]

Y-Z [VI]

где Y является С1-6 алкильной группой, a Z является удаляемой группой, с последующим преобразованием этерифицированной карбоксильной группы образованного соединения [Iа]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-28.gif" BORDER="0">

где обозначения являются такими же, как определено выше, в карбоксильную группу, если это необходимо, и с последующим преобразованием образовавшегося соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.

20. Способ получения производного фенилаланина формулы [I]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-29.gif" BORDER="0">

где X1 является атомом галогена, X2 является атомом галогена, Q является -СН2- группой или -(СН2)2- группой, Y является С 1-6 алкильной группой, CO2R является карбоксильной группой, которая может быть этерифицирована, или его фармацевтически приемлемой соли, характеризующийся тем, что указанный способ включает конденсацию соединения [II]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-30.gif" BORDER="0">

где CO2R1 является этерифицированной карбоксильной группой, а другие обозначения являются такими же, как определено выше, с соединением формулы [IV]

Y-OH [IV]

где Y является С1-6 алкильной группой, с последующим преобразованием этерифицированной карбоксильной группы образованного соединения [Iа]

ингибиторы клеточной адгезии, опосредованной <img src=4-интегринами, патент № 2250895" SRC="/images/patents/218/2250895/2250895-31.gif" BORDER="0">

где обозначения являются такими же, как определено выше, в карбоксильную группу, если это необходимо, и с последующим преобразованием образовавшегося соединения в его фармацевтически приемлемую соль, если это желательно.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2250895

patent-2250895.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C233/87 углеродного скелета, содержащего шестичленные ароматические кольца

Патенты РФ в классе C07C233/87:
способ получения и выделения 2-ациламино-3-дифенилпропионовой кислоты -  патент 2520215 (20.06.2014)
производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты -  патент 2463292 (10.10.2012)
фармацевтически приемлемые соли (s)-n-[4-(1-адамантил)бензоил]- -аминокислот и способ их получения -  патент 2417988 (10.05.2011)
бифенилметилтиазолидиндионы и аналоги и их применение в качестве активаторов ppar-gama -  патент 2323212 (27.04.2008)
производные карбоновых кислот и фармацевтическое средство, содержащее их в качестве активного ингредиента -  патент 2315746 (27.01.2008)
способ получения производных фенилаланина и их полупродуктов -  патент 2280641 (27.07.2006)
бифенильные производные, их применения, косметическая композиция и ее применения, фармацевтическая композиция -  патент 2280033 (20.07.2006)
n-алканоилфенилаланиновые производные -  патент 2220950 (10.01.2004)
новые кетобензамиды -  патент 2190599 (10.10.2002)
ариламиды, фармацевтическая композиция и способ ингибирования tn-активированной репликации ретровируса -  патент 2162839 (10.02.2001)

Класс C07C231/12 реакциями, протекающими без образования карбоксамидных групп

Патенты РФ в классе C07C231/12:
способ получения 2-амино-2-[2-(4-с3-с21-алкилфенил)этил]пропан-1, 3-диолов -  патент 2529474 (27.09.2014)
способ получения и выделения 2-ациламино-3-дифенилпропионовой кислоты -  патент 2520215 (20.06.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
способ синтеза производных амино-метилтетралина -  патент 2512285 (10.04.2014)
кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты -  патент 2507196 (20.02.2014)
n-(5-ацетил-2-фторфенил)-n-метилацетамид, способ получения n-[5-(3-диметиламино-акрилоил)-2-фторфенил]-n-метилацетамида и способ получения n-{2-фтор-5-[3-тиофен-2-карбонил-пиразоло [1,5-а]пиримидин-7-ил]фенил}-n-метилацетамида -  патент 2503655 (10.01.2014)
противоопухолевые соединения -  патент 2493147 (20.09.2013)
способ синтеза мандипропамида и его производных -  патент 2470914 (27.12.2012)
способ йодирования ароматических соединений -  патент 2469997 (20.12.2012)
производные 4-замещенной феноксифенилуксусной кислоты -  патент 2463292 (10.10.2012)

Класс A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол

Патенты РФ в классе A61K31/166:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
кристаллические формы соединения 3-карбоксипропил-аминотетралина -  патент 2512390 (10.04.2014)
кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты -  патент 2507196 (20.02.2014)
антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения -  патент 2505527 (27.01.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы -  патент 2489093 (10.08.2013)

Класс A61P1/00 Лекарственные средства для лечения расстройства пищеварительного тракта или пищеварительной системы

Патенты РФ в классе A61P1/00:
гепатопротекторное средство из морских водорослей -  патент 2528898 (20.09.2014)
способ получения препарата для профилактики инфекций пищеварительного тракта у сельскохозяйственной птицы и препарат, полученный способом -  патент 2528747 (20.09.2014)
применение пептида актг (4-7)-пгп гепатопротекторного воздействия -  патент 2528741 (20.09.2014)
способ лечения больных с синдромом диспепсии в сочетании с избыточной массой тела -  патент 2528641 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
способ ведения беременности у женщин с избыточной массой тела -  патент 2527910 (10.09.2014)
способ лечения жирового гепатоза кошек -  патент 2527700 (10.09.2014)
зубная паста, содержащая буферную смесь -  патент 2527691 (10.09.2014)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)

Класс A61P19/00 Лекарственные средства для лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, костных тканей

Патенты РФ в классе A61P19/00:
биологический материал, подходящий для терапии остеоартроза, повреждения связок и для лечения патологических состояний суставов -  патент 2529803 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ восстановительного лечения нервно-мышечного аппарата у больных с ложным суставом шейки бедренной кости после эндопротезирования тазобедренного сустава -  патент 2528637 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
способ приготовления средства, обладающего свойством стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей и способ стимуляции регенерации хрящевой, костной, мышечной тканей с использованием приготовленного средства -  патент 2527701 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
способ сопроводительного лечения при эндопротезировании крупных суставов -  патент 2527159 (27.08.2014)
способ лечения артрита -  патент 2526201 (20.08.2014)
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
новый пептид и его применение -  патент 2525913 (20.08.2014)

Наверх