комбинированная фармацевтическая композиция с противотуберкулёзным действием

Формула изобретения

1. Фармацевтическая композиция с противотуберкулезным действием в виде твердой лекарственной формы, содержащая в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида и вспомогательные вещества, отличающаяся тем, что в качестве вспомогательных веществ композиция включает крахмал, лубрикант при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина:

Рифампицин 1,0,

Изониазид 0,4-1,0,

Пиразинамид 2,0-3,5,

Этамбутола гидрохлорид 1,3-2,25,

Пиридоксина гидрохлорид 0,05-0,2,

Крахмал 0,3-2,5,

Лубрикант 0,02-1,4.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит микрокристаллическую целлюлозу в количестве до 1,5 мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что дополнительно содержит натрийкроскармелозу.

4. Фармацевтическая композиция по п.3, отличающаяся тем, что количество натрийкроскармелозы составляет 0,1-0,6 мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что она выполнена в форме таблетки.

6. Фармацевтическая композиция по п.5, отличающаяся тем, что она имеет оболочку.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, конкретно к комбинированным противотуберкулезным препаратам, и может быть использовано для лечения различных форм туберкулеза.

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в последние десятилетия во многих областях медицины, в том числе терапии туберкулеза, все еще достаточно высоки показатели заболеваемости туберкулезом. К основным проблемам лечения туберкулеза относятся ограниченность арсенала противотуберкулезных средств и быстрое развитие устойчивых форм микобактерий туберкулеза к применяющимся препаратам и, как следствие, рост числа больных, инфицированных первично устойчивыми к основным противотуберкулезным средствам микобактериями туберкулеза.

Развитие резистентности микобактерий происходит значительно медленнее при одновременном применении нескольких препаратов. Однако при сочетанной терапии больные туберкулезом из-за сложностей и длительности подбора эффективных лекарств, а также самого курса терапии осуществляют его либо нерегулярно, либо не доводят до конца, что служит причиной возврата заболевания, появления вторичной устойчивости к лекарственным средствам. Поэтому Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказ от моно- и сочетанной терапии и указывает на необходимость использования комбинированных противотуберкулезных препаратов с фиксированными дозами в одной таблетке, обеспечивающих оптимальный терапевтический эффект.

В патенте РФ №2182483, 2002 г. предлагается комбинированное противотуберкулезное средство, которое содержит изониазид и пиразинамид или этамбутола гидрохлорид. Однако наличие в его составе только двух действующих компонентов несколько снижает способность препарата препятствовать развитию резистентности микобактерий туберкулеза в процессе лечения и, соответственно, его эффективность и требует назначения дополнительно других противотуберкулезных препаратов.

Предпочтительный курс терапии туберкулеза состоит в назначении изониазида, рифампицина и пиразинамида, к которому обычно добавляют четвертое лекарство - этамбутол. Поэтому комбинированное средство, содержащее в одной таблетке изониазид, рифампицин, пиразинамид и этамбутол, может полностью заменить курс сочетанной терапии на интенсивной фазе лечения туберкулеза. Но в комбинированых препаратах, содержащих рифампицин, его биодоступность из-за влияния других действующих веществ существенно понижается, что ухудшает терапевтическую активность средства.

В Европейском патенте №0650728, 1995 г. описаны фармацевтические противотуберкулезные композиции, в состав которых входят два или более активных ингредиентов, выбранных из изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола. Для улучшения биодоступности и, соответственно, усиления терапевтической активности комбинации противотуберкулезных препаратов предложено использовать пиперин в количестве от 0,4 до 0,9% от общей массы состава.

В международной заявке WO 02/11728, 2002 г. даны примеры композиции для орального применения, содержащей изониазид, рифампицин и дополнительно пиразинамид и этамбутол. Композиция обладает удовлетворительной биодоступностью по рифампицину вследствие раздельного высвобождения рифампицина и других действующих веществ. Это достигается либо барьерной оболочкой из рН-зависимых полимеров для разных действующих веществ, либо введением последних в композицию в различных кристаллических формах, таких, что обеспечиваются существенные различия в скорости высвобождения для разных веществ.

В международной заявке WO 02/87547, 2002 г. описана композиция изониазида, рифампицина, пиразинамида и этамбутола, полученная методом трех- или четырехстадийного гранулирования. Данная композиция характеризуется удовлетворительной биодоступностью рифампицина без введения в ее состав суфрактанта, как, например, натрийлаурилсульфат.

Однако при курсовом применении вышеописанных четырехкомпонентных препаратов наблюдается выраженное токсическое действие и возникновение побочных эффектов.

В патенте РФ №2195937, 2003 г. предлагается комбинированный противотуберкулезный препарат, содержащий в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола и пиридоксина, а в качестве вспомогательного вещества метоцел - метиловые эфиры целлюлозы, содержащие 14-30% метоксильных групп (прототип). Данная композиция соответствует требованиям по биодоступности рифампицина, что определяет ее высокий терапевтический эффект, а наличие в составе пиридоксина существенно снижает токсическое действие. Однако этот комбинированный состав имеет ограниченный срок годности (менее 15 месяцев).

Задача данного изобретения заключается в создании фармацевтической композиции с противотубекркулезным действием в виде твердой лекарственной формы, содержащей в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола (в виде гидрохлорида) и пиридоксина гидрохлорида, которая стабильна в течение достаточно длительного периода (не менее 24 месяцев) и имеет высокую биодоступность по рифампицину и, соответственно, высокую терапевтическую активность, что позволит расширить арсенал лекарственных препаратов для терапии туберкулеза.

Поставленная задача решается тем, что предлагаемая фармацевтическая композиция с противотуберкулезным действием, содержащая в качестве действующего начала комбинацию изониазида, рифампицина, пиразинамида, этамбутола гидрохлорида и пиридоксина гидрохлорида, включает в качестве вспомогательных веществ крахмал, лубрикант и, необязательно, микрокристаллическую целлюлозу при следующем соотношении ингредиентов, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина:

Рифампицин 1,0

Изониазид 0,4-1,0

Пиразинамид 2,0-3,5

Этамбутола гидрохлорид 1,3-2,25

Пиридоксина гидрохлорид 0,05-0,2

Крахмал 0,3-2,5

Лубрикант 0,02-1,4

Микрокристаллическая целлюлоза 0-1,5

В качестве лубриканта могут применяться стеариновая кислота, соль стеариновой кислоты, аэросил, тальк, другие вещества, обычно применяемые в фармацевтической промышленности как лубриканты, или смесь вышеуказанных соединений. Примерами соли стеариновой кислоты являются стеараты кальция, магния, алюминия или других металлов, предпочтительно стеарат кальция и/или стеарат магния.

Предлагаемое соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает технический результат, который соответствует поставленной задаче.

Благодаря заявленному изобретению достигается стабильность показателей качества лекарственной формы в ходе хранения, что обеспечивает ее срок годности более 24 месяцев.

Изучение токсического действия нового препарата показало, что через две недели внутрижелудочного введения крысам в дозе 500 мг/кг (по действующему началу) гематологические (эритроциты, гемоглобин, лейкоциты, ретикулоциты, тромбоциты) и биохимические (общие липиды и глюкоза) параметры крови как показатели токсичности не отличаются от контроля. Не отмечено структурных нарушений в органах и тканях, не обнаружено также раздражающего действия новой композиции на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта.

Данные фармакокинетических исследований заявляемого средства показали, что максимальная концентрация рифампицина в крови, создаваемая новым составом, была более чем в 2 раза выше, чем у эквивалентной дозы препарата сравнения, при равных величинах периодов полувыведения (см. Таблицу 1), что свидетельствует о более высокой биодоступности по рифампицину (относительно прототипа). Это позволяет создать высокую концентрацию рифампицина после приема лекарственной формы, и на основании полученных результатов биологических исследований можно сделать вывод о высокой терапевтической активности нового препарата и возможности его применения как противотуберкулезного средства.

Таблица 1 Сравнительная фармакокинетика рифампицина в лекарственной смеси по прототипу и в заявляемой композиции
	Дозировка, мг/кг	Максимальная концентрация в крови, мкг/мл	Время выведения, Т 1/2
Прототип, рифампицин	10	7(3-4 часа)	6 часов
Заявляемая композиция, рифампицин	10	16,3(1,5-2 часа)	6 часов

Применяемый согласно изобретению крахмал может быть картофельный, и/или кукурузный, и/или рисовый, и/или модифицированный крахмал. В качестве последнего предпочтительно применять натрий гликолаткрахмал (коммерческие продукты - модифицированный крахмал марки "Приможел" или марки "Эксплотаб").

Предлагаемая фармацевтическая композиция выполняется в виде твердой лекарственной формы, предпочтительно в форме таблетки, которая может иметь оболочку. Наличие последней улучшает внешний вид и органолептические свойства лекарственной формы, защищает ее от механических повреждений. Предпочтительно оболочка выполняется на основе производного целлюлозы, например, оксипропилметилцеллюлозы, или готовой смеси марки "Opadry".

Получение заявляемой лекарственной формы может быть осуществлено в соответствии с известными приемами изготовления твердых лекарственных форм, например, методом влажной грануляции с последующим добавлением к сухим гранулам лубриканта, формованием окончательной смеси ингредиентов с образованием лекарственной формы заданной конфигурации и размера и, при необходимости, нанесением оболочки. С целью улучшения технологических параметров готовой смеси (сыпучесть, прессуемость) заявляемый состав может дополнительно включать натрийкросскармелозу (сшитый полимер натрийкарбоксиметилцеллюлозы). Целесообразное количество последней составляет 0,1-0,6 мас.ч на 1 мас.ч. рифампицина.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами (см. Таблицу 2), которые являются лишь поясняющими и ни в коем случае не ограничивают настоящее изобретение.

Пример 1. Влажные гранулы, полученные из 45,0 г этамбутола гидрохлорида (1,875, здесь и далее - мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина), 12,0 г (0,5 мас.ч.) изониазида, 24,0 г (1,0 мас.ч.) рифампицина, 60,0 г (2,5 мас.ч.) пиразинамида, 7,2 г (0,3 мас.ч.) микрокристаллической целлюлозы, 14,4 г (0,6 мас.ч.) натрийкроскармелозы и 30,0 г кукурузного крахмала, сушат при 35-40°С. Сухие гранулы измельчают на установке для получения гранулята из сухих смесей и к измельченному грануляту добавляют смесь 4 г (0,167 мас.ч.) пиридоксина гидрохлорида, 6,0 г крахмала марки "Приможел" (общее количество крахмала в композиции - 1,5 мас.ч.) и 0,7 мас.ч. лубриканта (8,4 г аэросила, 4,4 г талька и 4,0 г стеарата магния). Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. На полученные ядра наносят пленкообразующий состав марки Opadry Brown до получения пленки удовлетворительной величины. Получают покрытые оболочкой таблетки шоколадно-коричневого цвета со средней массой 1110 мг. Содержание рифампицина - 119,93 мг, изониазида - 60,28 мг, пиразинамида - 299,07 мг, этамбутола гидрохлорида - 225,55 мг, пиридоксина гидрохлорида - 19,9 мг.

Пример 2. Влажные гранулы, полученные из 1,33 мас.ч. этамбутола гидрохлорида, 0,4 мас.ч. изониазида, 1,0 мас.ч. рифампицина, 2,0 мас.ч. пиразинамида и части крахмала, сушат и сухие гранулы измельчают на установке для получения гранулята из сухих смесей и к измельченному грануляту добавляют смесь 0,05 мас.ч. пиридоксина гидрохлорида, остатка крахмала (общее количество крахмала в композиции - 2,5 мас.ч.), 0,1 мас.ч. натрийкроскармелозы и 0,02 мас.ч. стеарата кальция. Все тщательно перемешивают до получения однородной по составу массы, после чего таблетируют. Получают таблетки со средней массой 1110 мг.

Пример 3 выполняют аналогично примеру 1, исходя из 1,0 мас.ч. рифампицина, 1,0 мас.ч. изониазида, 3,5 мас.ч. пиразинамида, 2,25 мас.ч. этамбутола гидрохлорида, 0,2 мас.ч. пиридоксина гидрохлорида, 0,3 мас.ч. крахмала, 1,5 мас.ч. микрокристаллической целлюлозы, 0,7 мас.ч. аэросила, 0,4 мас.ч. талька и 0,3 мас.ч. стеарата магния, при этом часть аэросила вводят до влажной грануляции.

Таблица 2
Ингредиенты	Содержание, мас.ч. на 1 мас.ч. рифампицина
	Примеры
	1	2	3
Рифампицин	1,0	1,0	1,0
Изониазид	0,5	0,4	1,0
Пиразинамид	2,5	2,0	3,5
Этамбутола гидрохлорид	1,875	1,33	2,25
Пиридоксина гидрохлорид	0,167	0,05	0,2
Крахмал	1,5	2,5	0,3
Лубрикант	0,7	0,02	1,4
Микрокристаллическая целлюлоза	0,3	-	1,5
Натрийкроскармелоза	0,6	0,1	-