Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека

Классы МПК:C07H19/20 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами
A61K31/711  природные дезоксирибонуклеиновые кислоты, те содержащие только 2" -дезоксирибозы, присоединенные к аденину, гуанину, цитозину или тимину и имеющие 3" -5" фосфодиэфирные связи
A61P31/18 против вируса иммунодефицита
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):Государственный научный центр вирусологии и биотехнологии "Вектор" (RU),
Институт молекулярной биологии им. В.А. Энгельгардта РАН (RU)
Приоритеты:
подача заявки:
2003-06-16
публикация патента:

Изобретение относится к области технологии органических соединений, а именно к 5'-аминокарбонилфосфонатам d4T - ингибиторам репродукции вируса иммунодефицита человека. Описываются 5'-аминокарбонилфосфонаты d4T, имеющие общую формулу

5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124

где: R'=H, алкил, арил; R''=H, алкил, арил; R', R''=циклический алкил, R=алкил - ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека. Технический результат - получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 2 ил., 1 табл.

5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124

Рисунки к патенту РФ 2247124

5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124

Изобретение относится к области молекулярной биологии, вирусологии и медицины, а именно к применению новых производных нуклеозидов, а именно амидов d4T для подавления репродукции вируса иммунодефицита человека.

Новые соединения являются высокоэффективными ингибиторами репродукции вируса иммунодефицита человека 1-го типа в культуре перевиваемых лимфоцитов МТ-4, а также обеспечивают защиту клеток от цитопатогенного действия вируса.

В настоящее время известен целый ряд соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении ВИЧ, в том числе и используемых в медицинской практике. К ним относятся производные нуклеозидов, ингибиторы протеаз и так называемые ненуклеозидные ингибиторы. Среди нуклеозидных производных наиболее известны и используются 3'-азидо-3'-дезокситимидин (AZT), 2'3'-дидезоксицитидин, 2'3'-дидезоксиинозин, 2'3'-дидезокси-2'3'-дидегидротимидин и 2'3'-дидезокси-3'-тиотимидин [1-2].

Наиболее близким аналогом заявляемого соединения (прототипом) является соединение, относящееся к группе нуклеозидных ингибиторов 2'3'-дидезокси-2'3'-дидегидротимидин (d4T) [2]. При умеренной токсичности для неинфицированных перевиваемых клеток лимфоидной линии МТ-4 это соединение обладает высокой анти-ВИЧ активностью. Механизм действия указанных соединений-аналогов состоит в том, что после проникновения в инфицированные клетки они подвергаются трифосфорилированию и специфично блокируют синтез ДНК, катализируемый обратной транскриптазой ВИЧ.

Однако, к сожалению, по сравнению с природными нуклеозидами процесс фосфорилирования модифицированных нуклеозидов клеточными ферментами значительно менее эффективен и протекает медленно, что дает время проникшему в клетки вирусу интегрироваться в геном в форме провирусной ДНК. Кроме того, высокая изменчивость ВИЧ приводит к быстрому возникновению резистентных штаммов вируса [3, 4] и, следовательно, к необходимости смены препарата на основе вышеприведенных соединений-аналогов, в том числе и на основе соединения-прототипа. К тому же в условиях длительного применения используемые препараты оказывают выраженное токсическое действие на организм.

В основу изобретения положена задача создания новых высокоэффективных в отношении ВИЧ модифицированных нуклеозидных производных, способных проникать внутрь клетки, устойчивых к действию ферментов дефосфорилирования и обладающих избирательной активностью в подавлении синтеза ДНК, катализируемого обратной транскриптазой ВИЧ.

Относящийся к группе нуклеозидных ингибиторов 2'3'-дидезокси-2'3'-дидегидротимидин (d4T) при умеренной токсичности для неинфицированных перевиваемых клеток лимфоидной линии МТ-4 обладает высокой анти-ВИЧ активностью, что позволило провести на его основе направленный синтез новых эффективных производных.

Указанная задача решена тем, что согласно изобретению заявляются новые соединения 5'аминокарбонилфосфонаты - производные 2'3'-дидезокси-2'3'-дидегидротимидина (d4T- прототип) [2] общей формулы:

5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124

где: R'=H, alkyl, aryl; R''=H, alkyl, aryl; R', R’’=cyclic alkyl R=alkyl

На фиг.1 приведены дозозависимые кривые для расчета количественных характеристик ингибирования ВИЧ-1 исследуемыми соединениями (на примере соединения 3 b) при одновременном внесении с вирусом. Аналогичные графики получены и для соединений 3 а; 3 с.

На фиг.2 приведены дозозависимые кривые для расчета количественных характеристик ингибирования ВИЧ-1 исследуемыми соединениями (на примере соединения 3 b) при внесении после адсорбции вируса. Аналогичные графики получены и для соединений 3 а; 3 с.

Схема получения заявляемых целевых 5'аминокарбонилфосфонатов

Целевые 5'аминокарбонилфосфонаты получали по следующей схеме:

5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124

Исходным соединением послужил 2',3'-дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-этоксикарбонилфосфонат (1) (или соответствующий 5'-метоксикарбонилфосфонат), синтезированный ранее. Аминирование этоксикарбонилфосфоната (1) соответствующими аминами приводит к амидофосфонатам (2), которые алкилируют спиртами в присутствии триизопропилсульфонилхлорида (TPSC1) или в условиях реакции Мицунобу.

Ниже приведены конкретные примеры, раскрывающие сущность изобретения.

Пример 1

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-аминокарбонилфосфонат (соединение 2а) (R'=H)

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-этоксикарбонилфосфонат (73 мг, 0,2 ммоль) (или -5'-метоксикарбонилфосфонат, 70 мг, 0.2 ммоль) растворили в 25% водном растворе аммиака (3 мл), полученный раствор перемешивали 2 часа при комнатной температуре, а затем сконцентрировали в вакууме. Остаток растворили в воде и хроматографировали на DEAE-Toyopearl, элюировали линейным градиентом NH4 HCO3 (0-0.2 М), целевой продукт элюировали 0.12 М NН4НСО3. Получили 62 мг (94%) соединения (1). УФ УФ (МеОН, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 макс): 266 нм. 1Н ЯМР (D2O, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): 7.51 (1Н, с, Н6), 6.87 (1Н, м, Н1'), 6.41 (1Н, м, Н2'), 5.90 (1Н, м, Н3'), 5.03 (1Н, м, Н4'), 4.09 (2Н, м, Н5'), 1.81 (3Н, с, СН3). 31 РЯМР (D2O, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): -1.62 с.

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(этил)(аминокарбонил)фосфонат (соединение 3а) (R=Et, R'=H)

Метод А. Соединение (2а) (70 мг, 0.21 ммоль) растворили в пиридине (2 мл) и раствор сконцентрировали в вакууме. Эту процедуру повторили три раза, а затем остаток растворили в пиридине (3 мл) и добавили EtOH (0.5 мл) и TPSCl (90 мг, 0.3 ммоль). Реакционную массу перемешивали 16 часов при комнатной температуре. Растворитель удалили в вакууме. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (2×25 см), элюируя системой хлороформ-метанол 96:4. Получили 54 мг (72%) соединения 3а. УФ (МеОН, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 макс): 266 нм. 1Н ЯМР (CD3OD, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): 7.35 (1Н, с, Н6), 6.96 (1Н, м, H1'), 6.37 (1Н, м, Н2'), 5.94 (1Н, м, Н3'), 5.02 (1Н, м, Н4'), 4.37 (2Н, м, Н5'), 4.19 (2Н, м, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ), 1.88 (3Н, с, СН3), 1.35 (3Н, м, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ). 31Р ЯМР (СО3ОD, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): 0.15 с, - 0.12 с.

Метод Б. К раствору соединения 1 (120 мг, 0.5 ммоль) в ДМФА (2 мл) прибавили трифенилфосфин (130 мг, 0.5 ммоль) и этанол (100 мкл), раствор охладили до 4°С и прибавили к нему раствор диэтилазодикарбоксилата (0.5 ммоль, 77 мкл) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре 5 ч, упаривали, остаток хроматографировали на колонке с силикагелем (2.5×30 см), элюируя градиентом метанола в хлороформе (05`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 224712410%). Получили 45 мг (60%) соединения 3а.

Пример 2

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(N-метиламинокарбонил)фосфонат (соединение 2b) (R'=Me)

Соединение 2b синтезировали из соединения 1 по методу, описанному для аминокарбонилфосфоната 2а кипячением в водном растворе метиламина. Выход соединения 2b составил 92%. УФ (МеОН): 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 макс 267 нм. 1Н ЯМР (D2O, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): 7.43 (1Н, с, Н6), 6.85 (1Н, м, H1'), 6.35 (1Н, м, Н2'), 5.86 (1Н, м, Н3'), 4.97 (1Н, м, Н4'), 4.03 (2Н, м, Н5'), 2.61 (3Н, с, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ), 1.76 (3Н, с, СН3). 31Р ЯМР (D2 O, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): - 1.53 с.

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(этил)(N-метиламинокарбонил)фосфонат (соединение 3b) (R'=Me, R=Et)

Соединение 3b синтезировали аналогично аминокарбонилфосфонату 3а с выходом 48% по методу А и 80% по методу В. УФ (МеОН): 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 макс 267 нм. 1Н ЯМР (СDСl3, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): 8.92 (1Н, с, NH), 7.39 (1Н, с, NH), 7.34 и 7.32 (1Н, 2с, Н6), 7.00 (1Н, м, H1'), 6.28 (1Н, м, Н2'), 5.88 (1Н, м, Н3'), 4.98 (1Н, м, Н4'), 4.40 (2Н, м, Н5'), 4.19 (2Н, м, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ), 2.87 и 2.86 (3Н, 2с, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ), 1.93 (3Н, с, СН3), 1.34 (3Н, м, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ). 31Р ЯМР (CD3CN, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): -0.27 с, -0.76 с.

Пример 3

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(N-фенилэтиламинокарбонил)фосфонат (соединение 2с) (R'=PhCH2CH2-)

Соединение 2с синтезировали из соединения 1 по методу, описанному для аминокарбонилфосфоната 2а перемешиванием в фенилэтиламине. Выход соединения 2с составил 94%. УФ (МеОН): 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 макс 267 нм. 1Н ЯМР (D2O, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): 7.43 (1Н, с, Н6), 7.45-7.17 (5Н, м, Ph), 6.89 (1Н, м, H1'), 6.25 (1Н, м, Н2'), 5.86 (1H, м, Н3'), 4.95 (1H, м, Н4'), 4.10 (2Н, м, Н5'), 3.60 (2Н, M, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ), 2.61 (2Н, с, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ), 1.86 (3Н, с, СН3). 31P ЯМР (D2 O, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): -1.47 с.

2',3'-Дидезокси-2',3'-дидегидротимидин-5'-(этил)(N-фенилэтиламинокарбонил)фосфонат (соединение 3с) (R'=PhCH2CH2-, R=Et)

Соединение 3с синтезировали аналогично аминокарбонилфосфонату 3а с выходом 51% по методу А и 72% по методу В. УФ (МеОН): 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 макс 267 нм. 1Н ЯМР (СDСl3, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): 9.17 (1H, с, NH), 7.45 (1H, с, NH), 7.33 и 7.31 (1H, 2с, Н6), 7.45-7.17 (5Н, м, Ph), 6.99 (1H, уш. с, Н1'), 6.27 и 6.17 (1H, 2м, Н2'), 5.84 (1H, м, Н3'), 4.91 (1H, м, Н4'), 4.29 (2Н, м, Н5'), 4.09 (2Н, м, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ), 3.62 (2Н, м, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ), 2.85 (2Н, с, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ), 1.91 (3Н, 2с, СН3), 1.29 (3Н, м, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124 ). 31P ЯМР (СDСl3, 5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124, м.д.): -0.14 с, -0.75 с.

Исследование ингибирования репродукции ВИЧ включает культивирование первично инфицированных лимфоидных клеток линии МТ-4 в присутствии исследуемых соединений, конечные концентрации которых в культуральной среде составляют 0,0001-100 мкг/мл, на протяжении одного пассажа - в течение 4 суток.

Об ингибировании репродукции ВИЧ в культуре чувствительных клеток судят по снижению накопления вирусспецифического белка р24 (по данным иммуноферментного анализа), а также по увеличению жизнеспособности клеток в присутствии препарата по сравнению с контролем, определяемому на 4-е сутки культивирования [5-6] при окрашивании 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT).

Пример 4

Оценка цитотоксичности соединений

Цитотоксичность препарата оценивают путем добавления его разведений в бессывороточной среде RPMI-1640 к клеточной суспензии МТ-4, помещенной в лунки 96-луночного планшета ("Cel-Cult", England), до конечных концентраций 0,001-100 мкг/мл (по три лунки на каждую дозу) с последующим культивированием при 37°С в течение 4 суток [7]. Посевная концентрация составляет 0,5×10 6 клеточных частиц в миллилитре. Контролем служат клетки без добавления препарата, вместо которого вносят такое же количество бессывороточной среды. Жизнеспособность клеток подсчитывают на 4 сутки культивирования, пользуясь формазановым методом (прижизненным окрашиванием клеток 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide (MTT). Токсичность различных доз препарата определяют по жизнеспособности клеток относительно контроля (фиг.1, 2), по полученным результатам строят дозозависимую кривую и определяют концентрацию, на 50% снижающую жизнеспособность клеток (СD 50). Следует отметить, что исследуемые соединения не оказывают токсического действия на клетки МТ-4 в эффективных концентрациях: 50% токсичные дозы на 5-6 порядков превышают эффективные в отношении ВИЧ-1 дозы (таблица).

Пример 5

Изучение влияния исследуемых соединений на репродукцию ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4

Исследование противовирусной активности соединений в отношении ВИЧ-1 проводят на перевиваемой линии чувствительных клеток МТ-4. Для заражения используют супернатант инфицированных клеток, хранящийся в жидком азоте, множественность заражения составляет 0,2-0,5 инфекционных единиц на клетку. Суспензию клеток МТ-4 с концентрацией 2,0×106 клеточных частиц в миллилитре и жизнеспособностью не менее 90% помещают в лунки 96-луночного планшета ("Orange") непосредственно после внесения вируссодержащего материала и сразу же добавляют исследуемые соединения, разведенные в среде RPMI-1640 без сыворотки, до конечных концентраций 0,0001-100 мкг/мл (по три лунки на каждую дозу). Контролями служат инфицированные ВИЧ-1 клетки МТ-4 без добавления препарата (вместо препарата вносят такое же количество среды RPMI-1640 без добавок) и неинфицированные клетки.

Планшет инкубируют в течение часа при 37°С для адсорбции вируса, затем клетки разводят до посевной концентрации (0,5×106 в миллилитре) питательной средой RPMI-1640 с добавлением 10% фетальной сыворотки КРС, предварительно инактивированной прогреванием при 56°С в течение 30 минут, 300 мг/мл L-глютамина и 100 мкг/мл гентамицина. Затем планшет помещают в термостат на 37°С в атмосфере 5% СО2. На 4 сутки культивирования подсчитывают концентрацию и жизнеспособность клеток формазановым методом. По полученным данным строят графики зависимости прироста жизнеспособности клеток относительно контроля под действием возрастающих доз препаратов, т.е. определяют способность препаратов защищать инфицированные клетки от цитопатогенного действия вируса. Оценку анти-ВИЧ активности соединений проводят с использованием количественного определения вирусспецифического белка р24 методом прямого иммуноферментного анализа, как описано в [8], и строят дозозависимые кривые (фиг.1, 2), по которым рассчитывают концентрации, на 50 и 90% подавляющие прирост вирусного антигена (ID50 и ID90 ). Терапевтический индекс, или индекс селективности (IS), считают как отношение 50%-ной токсической концентрации соединения к его 50%-ной эффективной дозе (результаты представлены в таблице). На основании этих количественных показателей ингибирования можно судить об эффективности противовирусного действия соединений, заключающейся в высокой степени подавления репликации ВИЧ-1 в культуре клеток МТ-4, сравнимой с эффективностью d4T при одновременном внесении препарата и вируса и в 2-5 раз превышающей ее при проведении исследования в постадсорбционных условиях.

Из полученных экспериментальных данных видно, что исследуемые соединения, не оказывая токсического действия на клетки в эффективных концентрациях (50%-ные токсические дозы на 5-6 порядков превышают 50%-ные ингибирующие дозы), помимо способности защищать клетки от гибели в результате цитопатогенного действия вируса (>50% в дозах 0,1-0,5 мкг/мл), в высокой степени подавляют репродукцию вируса иммунодефицита 1 типа в культуре клеток МТ-4. Терапевтические индексы исследуемых соединений (IS) сравнимы с IS d4T при одновременном внесении препарата и вируса и в 2-5 раз превышают IS d4T в постадсорбционных условиях.

Это говорит о перспективности новых производных d4T для дальнейших исследований с целью создания на их основе лекарственных форм для лечения ВИЧ/СПИД.

5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124

* Относительную степень защиты инфицированных клеток от гибели различными дозами препарата рассчитывают по формуле:

Защита (%)=(X-V)/(K-V)*100,

где Х - % жизнеспособности инфицированных клеток в присутствии препарата на 4 сутки культивирования, К - % жизнеспособности в контроле клеток, V - % жизнеспособности инфицированных клеток в контроле вируса (без добавления препарата).

Относительную степень ингибирования репродукции вирусного белка считают по формуле:

%ингибир.=(Рх-Ро)/(Р-Ро)*100,

где Рх - концентрация белка р24 на 4 сутки культивирования в присутствии препарата, Ро - концентрация р24 после 1 часа инкубирования ВИЧ-1 с клетками без добавления препарата ("O" точка), Р - концентрация р24 на 4 сутки культивирования ВИЧ-1 в клетках без добавления препарата (контроль вируса).

Терапевтический индекс, или индекс селективности (IS), определяют как отношение концентрации препарата, токсичной для 50% клеток (CD50 ), к концентрации, на 50% подавляющей прирост вирусного антигена (ID50):

IS=CD50/ID50

Промышленная применимость

Заявляемые соединения обладают выраженной ингибирующей активностью в отношении вируса иммунодефицита человека и могут являться потенциальными кандидатами для получения противовирусных средств, используемых в медицине и фармацевтической промышленности.

Источники информации

1. Veal G.J., Agrawal S., Byrn R.A. Synergistic inhibition of HIV-1 by an antisense oligonucleotide and nucleoside analog reverse transcriptase inhibitors. Antiviral Research 1998, 38, 63-73.

2. Cardona V.M., Ayi A.I., Aubertin A.M., Guedj R. Synthesis and anti-HIV activity of some novel arylphosphate and H-phosphonate derivatives of 3'-azido-2',3'-dideoxythymidine and 2',3'-didehydro-2',3'-dideoxythymidine. Antiviral Res 1999, 42(3), 189-196.

3. Schinazi R.F., Lloyd R.M., Ramanathan C.S. and Taylor E.W. Antiviral Drug Resistance Mutation in Human Immunodeficiency Virus Ttype 1 Reverse Transcriptase Occur in Specific RNA Structural Regions. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994, 38(2), 268-274.

4. Avramis V.I., Kwock R., Solorzano M.M. and Gomperts E. Evidense of In Vitro Development of Drug Resistanse to Azidothymidine in T-Lymphocytic Leukemia Cell Lines (Jurkat E6-1/AZT-100) and in Pediatric Patients with HIV-1 Infection. Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 1993, 6, 1287-1296.

5. Svinarchuk P.P., Konevetz D.A., Pliasunova O.A., Pokrovsky A.G., Vlasov V.V. Inhibition of HIV proliferation in MT-4 cells by antisense oligonucleotide conjugated to lipophilic groups. Biochimie 1993, 75, 49-54.

6. Pokrovskii A.G., Pliasunova O.A., Blinov V.M., Vlasov V.V., Svinarchuk P.P., Abramova T.V., Gorn V.V. and Konevetz D.A. Inhibition of Human Immunodeficiency Virus by Sense and Antisense Oligodeoxynucleotides. Molecular Biology 1993, 27(5), № 1, 641-644.

7. Патент РФ 2144956, кл. С 12 N 7/04, опубл. 27.01.2000 г. БИ № 3.

8. Иммуноферментный анализ. // Под ред. Т-Т.Нго, Г.Ленхоффа. - М: Мир. - 1988.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

5'-Аминокарбонилфосфонаты d4T, имеющие общую формулу

5`-аминокарбонилфосфонаты d4т - ингибиторы репродукции вируса   иммунодефицита человека, патент № 2247124

где R'=H, алкил, арил; R''=Н, алкил, арил; R', R''=циклический алкил,

R=алкил

- ингибиторы репродукции вируса иммунодефицита человека.


Скачать патент РФ Официальная публикация
патента РФ № 2247124

patent-2247124.pdf
Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07H19/20 с сахаридным радикалом, этерифицированным фосфорными или полифосфорными кислотами

Патенты РФ в классе C07H19/20:
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2519947 (20.06.2014)
модифицированные 2'- и 3'-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства для лечения инфекций flaviviridae -  патент 2483075 (27.05.2013)
нуклеозидфосфорамидаты в качестве противовирусных агентов -  патент 2478104 (27.03.2013)
соединения и фармацевтические композиции для лечения вирусных инфекций -  патент 2466729 (20.11.2012)
арилфосфорамидаты нуклеозида и их применение в качестве противовирусных средств для лечения вирусного гепатита с -  патент 2464272 (20.10.2012)
модифицированные 2- и 3-нуклеозиды и их применение для получения лекарственного средства, обладающего ингибирующей активностью в отношении вируса гепатита с -  патент 2437892 (27.12.2011)
полимерные олигонуклеотидные пролекарства -  патент 2394041 (10.07.2010)
производные сложноэфирных липидов нуклеотидов -  патент 2347786 (27.02.2009)
-l-2'-дезоксинуклеозиды для лечения гепатита в -  патент 2300381 (10.06.2007)
новые ациклические нуклеозидфосфонатные производные, их соли и способ получения этих соединений -  патент 2266294 (20.12.2005)

Класс A61K31/711  природные дезоксирибонуклеиновые кислоты, те содержащие только 2" -дезоксирибозы, присоединенные к аденину, гуанину, цитозину или тимину и имеющие 3" -5" фосфодиэфирные связи

Патенты РФ в классе A61K31/711:
способ количественной оценки терминальных нуклеотидов g-цепи теломерной днк человека с помощью полимеразной цепной реакции и дуплекс-специфического анализа, наборы синтетических олигонуклеотидных праймеров и зондов для осуществления этого способа -  патент 2508407 (27.02.2014)
инъекционная композиция полидезоксирибонуклеотидов для лечения костно-суставных заболеваний -  патент 2508115 (27.02.2014)
связывающие комплемент аптамеры и средства против с5, пригодные для лечения глазных нарушений -  патент 2477137 (10.03.2013)
способ лечения послеоперационных отеков роговицы в хирургии возрастных катаракт -  патент 2476194 (27.02.2013)
способ лечения рака молочной железы -  патент 2471520 (10.01.2013)
способ лечения рака прямой кишки -  патент 2434591 (27.11.2011)
иммуностимулирующая комбинация для профилактики и лечения гепатита с -  патент 2431499 (20.10.2011)
деринат-суппозитории для использования в медицинской практике -  патент 2429854 (27.09.2011)
лекарственное средство для лечения псориаза -  патент 2424811 (27.07.2011)
антисмысловые олигонуклеотиды для лечения аллергии и пролиферации неопластических клеток -  патент 2416412 (20.04.2011)

Класс A61P31/18 против вируса иммунодефицита

Патенты РФ в классе A61P31/18:
ингибиторы протеинфосфатазы-1 и их применение -  патент 2527561 (10.09.2014)
синтез карбамоилпиридоновых ингибиторов интегразы вич и промежуточных соединений -  патент 2527451 (27.08.2014)
производные 1,2,5-оксадиазолов, обладающие анти-вич активностью, фармацевтическая композиция, способ ингибирования интегразы вич-1 -  патент 2515413 (10.05.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
новая антиретровирусная комбинация -  патент 2508105 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
профилактическая вакцина против вич, основанная на вич-специфических антителах -  патент 2505604 (27.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения вич-инфекции, способ ее получения и способ лечения -  патент 2505286 (27.01.2014)
ингибиторы репликации вируса иммунодефицита человека -  патент 2503679 (10.01.2014)
применение адаптированных рекомбиназ для лечения ретровирусных инфекций -  патент 2501860 (20.12.2013)

Наверх