3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды, фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики бессонницы или погружения в наркоз

Классы МПК:C07J43/00 Нормальные стероиды, содержащие гетероциклическое кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, спиро-конденсированное или не конденсированное с циклопент /а/ гидрофенантреновым скелетом
C07J31/00 Нормальные стероиды, содержащие один или несколько атомов серы вне гетероциклического кольца
C07J33/00 Нормальные стероиды, содержащие гетероциклическое кольцо атомом серы в качестве гетероатома, спиро-конденсированное или не конденсированное с циклопент /а/ гидрофенантреновым скелетом
A61K31/58  с гетероциклическими кольцами, например алдостерон, даназол, станозолол, панкурониум, дигитогенин
A61P25/20 снотворные средства; седативные средства
Автор(ы):
Патентообладатель(и):Еро-Сельтик С.А. (LU)
Приоритеты:
подача заявки:
2000-04-28
публикация патента:

Изобретение касается соединений, общей формулы (1)

3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232

в которых R1 - Н или метил; R2 –53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232- или 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-Н; R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4; R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и Х обозначает О или S, и их фармацевтически приемлемых солей. Изобретение направлено также на использование 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-замещенных стероидов в качестве седативных/снотворных средств или для погружения в наркоз. 3 с. и 21 з.п.ф-лы, 1 табл.

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к области медицинской химии и к новым производным стероидов, а также к способам модуляции возбудимости головного мозга. В частности изобретение относится к 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21 -замещенным-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-(и 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-)прегнан-20-онам со свойствами, желательными при использовании в качестве седативных/снотворных средств и анестезирующих средств.

Уровень техники

Природные нейроактивные стероиды являются неприемлемыми в качестве седативных/снотворных средств, поскольку они имеют плохую биодоступность при пероральном применении вследствие быстрого первичного метаболизма (см. статью Hogenkamp D.J. и соавт., J. Med. Chem., 40:61-72 (1997)). Введение 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-заместителя приводит к образованию нейроактивных стероидов, которые действительно проявляют сильную активность при пероральном введении у животных, но, как правило, продолжающуюся слишком долго, чтобы использовать их в качестве седативных/снотворных средств. Седативные/снотворные средства должны иметь время полувыведения из организма человека <5 часов, чтобы избежать остаточных эффектов на следующий день и накопление при непрерывной ночной дозировке (см. статью Nicholson A.N., Drugs, 31:164-176 (1986)). Однако авторами обнаружено, что 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-замещенные стероиды при сохранении пероральной активности других 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-замещенных нейроактивных стероидов имеют продолжительность действия, которая делает их приемлемыми в качестве седативных/снотворных средств и анестезирующих средств.

Bolger и соавт. в патенте США 5232917 описывают соединения следующей формулы:

3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232

где каждое в отдельности из R1-R13 выбрано из большого числа групп. Соединения описаны как используемые в качестве противосудорожных, седативных/снотворных и анестезирующих агентов.

В Международной опубликованной заявке WO 95/21617 описаны соединения следующей формулы:

3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232

где каждое в отдельности из R, R1-R10 выбрано из большого числа групп. Соединения описаны как используемые в качестве противосудорожных, седативных/снотворных и анестезирующих агентов.

Сущность изобретения

Данное изобретение относится к 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-замещенным-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232- (и 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-)прегнан-20-онам со свойствами, особенно желательными для использования в качестве седативных/снотворных и анестезирующих средств.

Данное изобретение направлено также на применение соединения формулы 1 в качестве анестезирующего средства.

Первым объектом данного изобретения являются новые метоксиметил-замещенные стероиды формулы 1.

Вторым объектом данного изобретения является способ облегчения или профилактики бессонницы у субъекта-животного или погружения в наркоз путем введения указанному субъекту-животному, которое нуждается в данном лечении, эффективного количества соединения формулы 1.

Третьим объектом данного изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения формулы 1 в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Данное изобретение вытекает из обнаружения того, что новые 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-замещенные стероиды формулы 1 имеют продолжительность действия, которая делает их особенно пригодными в качестве седативных/снотворных и анестезирующих средств.

Соединения, используемые в этом аспекте данного изобретения, представляют собой 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-замещенные стероиды, представленные формулой 1:

3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232

в которых

r1 - Н или метил;

R 2 - 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232- или 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-Н;

R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4;

R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа;

Х - О или S,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительная группа соединений формулы 1 представлена соединениями, в которых R4 - присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=O.

Дополнительная группа предпочтительных соединений формулы 1 представлена соединениями, в которых R 7 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и Х=S.

Другая предпочтительная группа включает соединения формулы 1, в которых R3 - присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа. Предпочтительные нейроактивные стероиды включают 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он и 21-(5'-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

Более предпочтительную группу соединений формулы 1 представляют соединения, в которых R4 является N-оксидом присоединенной по атому углерода бициклической гетероарильной группы и Х= O.

Другие более предпочтительные группы включают соединения формулы 1, в которых R3 является присоединенным по атому N имидазолом или тетразолом.

Особенно предпочтительными являются следующие соединения:

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он и его гидрохлорид,

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он и его гидрохлорид,

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232- гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метокси метил -21- (2' -тетразолил)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-п регнан-20-он и

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он, N-оксид.

Приемлемые соединения в этом аспекте данного изобретения включают без ограничения перечисленным:

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он,

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил- 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он,

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(2'-тетразолил)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он,

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он,

N-оксид и

21-(5'-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

Приемлемые арильные группы представлены C6-14 арилом, в особенности С6-10 арилом. Типичные C 6-14 арильные группы включают группы фенила, нафтила, фенантрила, антрацила, инденила, азуленила, бифенила, бифениленила и флуоренила.

Приемлемые циклоалкильные группы представлены С3-8 циклоалкилом. Типичные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил, а также циклогептил.

Приемлемые насыщенные или частично насыщенные карбоциклические группы представлены циклоалкильными группами, как указано выше, а также циклоалкенильными группами, такими как циклопентенил, циклогептенил и циклооктенил.

Приемлемые гетероарильные группы включают любую из следующих: тиенил, бензо[b]тиенил, нафто[2,3-b]тиенил, тиантренил, фурил, пиранил, изобензофуранил, хроменил, ксантенил, феноксантиинил, 2Н-пирролил, пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, тетразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолизинил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолил, индазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, изохинолил, хинолил, фталзинил, нафтиридинил, хинозалинил, циннолинил, птеридинил, карбазолил, 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-карболинил, фенантридинил, акриндинил, перимидинил, фенантролинил, феназинил, изотиазолил, фенотиазинил, изоксазолил, фуразанил, феноксазинил, тиадиазолил, 1,4-дигидрохиноксалин-2,3-дион, 7-аминоизокумарин, пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он, 1,2-бензоизоксазол-3-ил, бензимидазолил, 2-оксииндолил и 2-оксобензимидазолил.

Приемлемые гало- или галогеновые группы включают фтор, хлор, бром и иод.

Приемлемые алкильные группы включают неразветвленные и разветвленные С1-10 алкильные группы, более предпочтительно С 1-6 алкильные группы. Типичные С1-10 алкильные группы включают метильную, этильную, пропиловую, изопропиловую, бутиловую, сек-бутиловую, трет-бутиловую, 3-пентиловую, гексиловую и октиловую группы. Также подходящей является триметиленовая группа, замещенная по двум соседним положениям на бензольном кольце соединений, соответствующих изобретению.

Приемлемыми алкенильными группами являются С2-6 алкенильные группы, предпочтительно С2-4 алкенил. Типичные С2-4 алкенильные группы включают этенил, пропенил, изопропенил, бутенил и сек-бутенил.

Приемлемыми алкинильными группами являются C2-6 алкинильные группы, предпочтительно С2-4 алкинил. Типичные С2-4 алкинильные группы включают группы этинила, пропинила, бутинила и 2-бутинила.

Приемлемые арилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых С 6-14 арильных групп. Приемлемые группы включают бензил, фенетил и нафтилметил.

Приемлемые арилалкенильные группы включают любую из вышеупомянутых С2-4 алкенильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых C6-14 арильных групп.

Приемлемые арилалкинильные группы включают любую из вышеупомянутых C2-4 алкинильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых C6-14 арильных групп. Приемлемые группы включают фенилэтинил и фенилпропинил.

Приемлемые циклоалкилалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С 1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых циклоалкильных групп.

Приемлемые галогеналкильные группы включают С1-10 алкильные группы, замещенные одним или более атомов фтора, хлора, брома или иода, например группы фторметила, дифторметила, трифторметила, пентафторэтила, 1,1-дифторэтила и трихлорметила.

Приемлемые гидроксиалкильные группы включают С1-10 алкильные группы, замещенные гидроксигруппой, например группы гидроксиметила, гидроксиэтила, гидроксипропила и гидроксибутила.

Приемлемые алкоксигруппы включают замещенные кислородом по одной из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп.

Приемлемые алкилтиогруппы включают серу, замещенную одной из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп.

Приемлемые ациламиногруппы представлены любым C1-6 ацилом (алканоилом), присоединенным к аминному азоту, например ацетамидо-, пропионамидо-, бутаноиламидо-, пентаноиламидо-, гексаноиламидогруппами, а также арил-замещенными C2-6 замещенными ацильными группами.

Приемлемые ацилоксигруппы представлены любым C1-6 ацилом (алканоилом), присоединенным к окси (-О-) группе, например ацетокси-, пропионоилокси-, бутаноилокси-, пентаноилокси-, гексаноилоксигруппой и т.п.

Приемлемые насыщенные или частично насыщенные гетероциклические группы включают группы тетрагидрофуранила, пиранила, пиперидинила, пиперизинила, пирролидинила, имидазолидинила, имидазолинила, индолинила, изоиндолинила, хинуклидинила, морфолинила, изохроманила, хроманила, пиразолидинила, пиразолинила, тетраноила и тетрамоила.

Приемлемые гетероциклоалкильные группы включают любую из вышеупомянутых С1-10 алкильных групп, замещенных любой из вышеупомянутых гетероциклических групп.

Приемлемые аминогруппы включают -NH2, -NНR5 и -NR 5R6, где R5 и R6 представлены С 1-10 алкильной или циклоалкильной группами, как определено выше.

Приемлемые аминокарбонильные группы представлены карбонильными группами, замещенными -NH2, -NHR 5 и -NR5R6, где R5 и R 6 - С1-10 алкильные группы.

Необязательные заместители любого из гетероарильных циклов в формуле 1 включают любой вышеупомянутый галоген, галогеналкил, арил, гетероцикл, циклоалкил, гетероарил, алкил, алкенил, алкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, гетероарилалкил, гетероарилалкенил, гетероарилалкинил, циклоалкилалкил, гетероциклоалкил, гидроксиалкил, аминоалкил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, нитрогруппу, аминогруппу, уреидогруппу, цианогруппу, ациламиногруппу, гидроксигруппу, тиол, ацилоксигруппу, азидогруппу, алкоксигруппу, карбоксигруппу, аминокарбонил и алкилтиогруппу. Предпочтительные необязательные заместители включают галоген, галогеналкил, гидроксиалкил, аминоалкил, нитрогруппу, алкил, алкоксигруппу и аминогруппу.

Некоторые соединения формулы 1 могут существовать в виде оптических изомеров и изобретение включает оба варианта - как рацемические смеси данных оптических изомеров, так и индивидуальные энантиомеры, которые могут быть разделены согласно способам, которые хорошо известны ординарным специалистам в данной области.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают соли неорганических и органических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, цитрат, лактат, тартрат, малеат, фумарат, манделат, соль уксусной кислоты, соль дихлоруксусной кислоты и оксалат.

Примеры пролекарственных форм включают сложные эфиры или амиды соединений формулы 1 с необязательными заместителями, в том числе гидроксиалкилом или аминоалкилом, и они могут быть получены путем реакции данных соединений с ангидридами, такими как янтарный ангидрид.

Соединения, соответствующие данному изобретению, могут быть получены с использованием способов, известных компетентным специалистам в данной области.

Композиции, входящие в объем изобретения, включают все композиции, в которых соединения, соответствующие данному изобретению, содержатся в количестве, которое является эффективным для достижения предполагаемой цели. Хотя для субъекта требуются изменения, определение оптимальных интервалов эффективных количеств каждого компонента находится в области компетенции, соответствующей уровню техники. Как правило, соединения могут быть введены млекопитающим, например человеку, перорально в дозе от 0,0025 до 50 мг/кг или в эквивалентном количестве его фармацевтически приемлемой соли/сутки с учетом массы тела млекопитающего, которого лечат от бессонницы. Для внутримышечной инъекции доза в основном составляет приблизительно половину от пероральной дозы.

Унифицированная пероральная доза может содержать от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, предпочтительно от приблизительно 0,1 до приблизительно 10 мг соединения. Унифицированную дозу можно вводить один или более раз в день в виде одной или более таблеток, каждая из которых содержит от приблизительно 0,1 до приблизительно 10, удобно от приблизительно 0,25 до приблизительно 50 мг соединения или его сольватов.

Кроме введения соединения в виде необработанного химического вещества соединения, соответствующие изобретению, могут быть введены как часть фармацевтического препарата, содержащего подходящие фармацевтически приемлемые носители, наполнители или дополнительные агенты, которые облегчают изготовление из соединений препаратов, которые могут иметь фармацевтическое применение. Предпочтительно, когда препараты, особенно те препараты, которые могут быть введены перорально и которые могут быть использованы для предпочтительного типа введения, такие как таблетки, драже и капсулы, а также препараты, которые могут быть введены ректально, такие как суппозитории, а также подходящие растворы для введения путем инъекции или перорально, содержат от приблизительно 0,01 до 99 процентов, предпочтительно от приблизительно 0,25 до 75 процентов активного соединения(й) вместе с наполнителем.

В объем данного изобретения включены также нетоксичные фармацевтически приемлемые соли соединений, соответствующих данному изобретению. Соли кислот получают путем смешивания раствора определенного гетероарильного соединения, соответствующего данному изобретению, с раствором фармацевтически приемлемой нетоксичной кислоты, такой как соляная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота, фосфорная кислота, щавелевая кислота, дихлоруксусная кислота и т.п. Соли оснований получают путем смешивания раствора гетероарильного соединения, соответствующего данному изобретению, с раствором фармацевтически приемлемого нетоксичного основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксидхолина, карбонат натрия и т.п.

Фармацевтические композиции, соответствующие изобретению, могут быть введены любому животному, которое может испытывать положительное действие соединения, соответствующего изобретению. Самыми главными среди данных животных являются млекопитающие, например человек, хотя не предусматривается ограничение изобретения таким образом.

Фармацевтические композиции, соответствующие данному изобретению, могут быть введены любым средством, с помощью которого достигается назначенная цель. Например, введение может быть осуществлено парентеральным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, внутриперитонеальным, чрескожным или защечным способами. Альтернативно или одновременно введение может быть осуществлено пероральным способом. Вводимая доза будет зависеть от возраста, состояния здоровья и массы тела реципиента, вида одновременно проводимого лечения, если какое-либо проводится, частоты лечения и природы ожидаемого эффекта.

Фармацевтические препараты, соответствующие данному изобретению, производят способом, который известен как таковой, например, посредством традиционных процессов смешивания, гранулирования, получения драже, растворения или лиофилизации. Таким образом, фармацевтические препараты для перорального применения могут быть получены путем комбинирования активных соединений, которые для эффективности могут быть микронизированы, с твердыми наполнителями, необязательного измельчения полученной смеси и обработки смеси гранул после добавления подходящих дополнительных агентов, если это желательно или необходимо, для получения таблеток или ядер драже.

Подходящими наполнителями являются, в частности, такие наполнители, как сахариды, например лактоза или сахароза, маннит или сорбит, препараты целлюлозы и/или фосфаты кальция, например фосфат трикальция или кислый фосфат кальция, а также связующие компоненты, такие как крахмальная паста, с использованием, например, кукурузного крахмал, пшеничного крахмала, рисового крахмала, картофельного крахмала, желатина, трагаканта, метилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и/или поливинилпирролидона. Если желательно, могут быть добавлены дезинтегрирующие агенты, такие как вышеупомянутые крахмалы, а также карбоксиметилкрахмал, перекрестно-сшитый поливинилпирролидон, агар или альгиновая кислота или ее соль, такая как альгинат натрия. Дополнительные агенты представлены, кроме всех прочих, потокрегулирующими агентами и смягчающими компонентами, например двуокисью кремния, тальком, стеариновой кислотой и ее солями, такими как стеарат магния или стеарат кальция, и/или полиэтиленгликолем. Ядра драже получают с подходящими покрытиями, которые, если это желательно, являются устойчивыми к действию желудочных соков. С этой целью могут быть использованы концентрированные растворы сахаридов, которые могут необязательно содержать гуммиарабик, тальк, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль и/или диоксид титана, растворы лака и подходящие органические растворители или смеси растворителей. Для получения покрытий, устойчивых к действию желудочных соков, используют растворы подходящих препаратов целлюлозы, таких как фталат ацетилцеллюлозы или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы. В таблетки или покрытия для драже могут быть добавлены окрашивающие материалы или пигменты, например, для идентификации или с целью характеризации комбинаций доз активного соединения.

Другие фармацевтические препараты, которые могут быть использованы перорально, включают закрывающиеся надвиганием капсулы, сделанные из желатина, а также мягкие запечатанные капсулы, сделанные из желатина и пластификатора, такого как глицерин или сорбит. Закрывающиеся надвиганием капсулы могут содержать активные соединения в форме гранул, которые могут быть смешаны с наполнителями, такими как лактоза, связующие агенты, такие как крахмалы, и/или смягчающие компоненты, такие как тальк или стеарат магния, и необязательно стабилизаторы. В мягких капсулах активные соединения предпочтительно растворены или суспендированы в подходящих жидкостях, таких как жирные масла или жидкий парафин. Кроме того, могут быть добавлены стабилизаторы.

Возможные фармацевтические препараты, которые могут быть использованы ректально, включают, например, суппозитории, которые состоят из комбинации одного или более активных соединений с основой для суппозитория. Подходящими основами для суппозитория являются, например, природные или синтетические триглицериды или парафиновые углеводороды. Кроме того, возможным также является использование желатиновых ректальных капсул, которые состоят из комбинации активных соединений и основы. Возможные материалы основы включают, например, жидкие триглицериды, полиэтиленгликоли или парафиновые углеводороды.

Подходящие препараты для парентерального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например растворы водорастворимых солей и щелочей. Кроме того, могут применяться суспензии активных соединений в виде соответствующих масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные масла, например кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, например этилолеат или триглицериды или полиэтиленгликоль-400 (соединения являются растворимыми в ПЭГ-400). Водные инъекционные суспензии могут содержать субстанции, которые повышают вязкость суспензии, и включают, например, натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, сорбит и/или декстран. Необязательно суспензия может содержать также стабилизаторы.

Следующие примеры являются иллюстративными, но не ограничивающими способ и композиции, соответствующие данному изобретению. Другие подходящие модификации и варианты применения множества условий и параметров, с которыми в норме сталкиваются в клинической терапии и которые являются очевидными компетентным специалистам в данной области, входят в сущность и объем изобретения.

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232- и 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-оны получали из (3R)-спиро[оксиран-2',53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232- или 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан]-20-она и метоксила натрия, как описано в статье Hogenkamp и соавт. Синтез и активность in vitro 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-замещенных-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидроксипрегнан-20-онов - аллостерических модуляторов рецепторов ГАМКA (гамма-аминомасляной кислоты) (Synthesis and in Vitro Activity of 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-Substituted-3a-hydroxypregnan-20-ones:Allosteric Modulators of the ОАВАд Receptor), J. Med. Chem., 40:61-72 (1997). 21-замещенные стероиды получали из соответствующих 21-бром-стероидов, которые были синтезированы из 20-кетостероидов с использованием Вr2 в МеОН при каталитическом действии НВr.

Пример 1

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он 21-бром-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

К раствору 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-она (30,0г, 82,9 ммоль) в 900 мл метанола, перемешиваемого при комнатной температуре, добавляют 3 капли 48% водного раствора НВr. Затем бром (13,9 г, 87,1 ммоль) добавляют по каплям более 2 часов в виде раствора в 200 мл метанола, в течение которых реакцию защищают от света. Через дополнительные 30 мин данные ТСХ (тонкослойная хроматография) (1% ацетон/метиленхлорид) указывают на отсутствие исходного материала и образование менее полярного продукта. Реакцию концентрируют до приблизительно 300 мл. Затем добавляют СН 2Сl2 (400 мл) и выливают реакцию в делительную воронку, содержащую 200 мл воды. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют CH2Cl2 (3×100 мл). Органические фазы объединяют, промывают 200 мл насыщенного водного раствора NaHCО3, сушат над Na2SO4 и концентрируют при пониженном давлении, получая бромид в виде светло-желтой пены. Никакую дальнейшую очистку не проводят.

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

К суспензии ранее полученного бромида (36,7 г, 82,9 ммоль) в 800 мл СН3СN добавляют имидазол (28,2 г, 415 ммоль) и нагревают реакцию до кипения с обратным холодильником под Аr. Реакцию завершают через 1 час кипячения с обратным холодильником (ТСХ, 95:4,5:0,5 СН2Сl2 : МеОН : триэтиламин (TEA)). Реакцию охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. Полученное масло растворяют в 600 мл CH2 Cl2, промывают разбавленным раствором NаНСО3 (4×200 мл), сушат над Na2SO4 и концентрируют в вакууме. При очистке с помощью флеш-хроматографии на силикагеле с элюцией с помощью 95:4,5:0,5 CH2Cl2 : MeOH : TEA получают 18 г целевого соединения в виде белого твердого вещества с температурой плавления 185-187°С (удаляют с помощью капилляра). Аналитически вычисляют для C26H40 N2O3: С 72,86; Н 9,41; N 6,54. Получают: С 72,64; Н 9,35; N 6,42. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl3) 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232 7,40 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 4,72 (d, 1H, J= 17,7 Гц), 4,64 (d, 1H, J = 18 Гц), 3,39 (s, 3H), 3,18 (s, 2H), 2,57 (t, 1H, J = 8,7 Гц), 0,76 (s, 3H), 0,66 (s, 3H).

Пример 2

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он, гидрохлорид.

Хлористоводородный газ (Aldrich) продувают через раствор 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-она (1,00 г, 2,33 ммоль), растворенного в 35 мл CH2Cl 2 в течение 7 мин. Образуется белый осадок. Растворитель удаляют под вакуумом, получая 1,10 г гидрохлорида в виде белого твердого вещества с температурой плавления 230-233°С. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl3) 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232 9,66 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,45 (d, 1H, J = 18 Гц), 5,26 (d, 1H, J = 18 Гц), 3,39 (s, 3H), 3,19 (s, 2H), 2,72 (t, 1H, J = 8,7 Гц), 0,76 (s, 3H), 0,70 (s, 3H).

Пример 3

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1'-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он

К раствору 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-она (2,0 г, 5,53 ммоль) в 100 мл МеОН добавляют одну каплю 48% водного раствора НВr с последующим добавлением по каплям раствора брома (955 мг, 5,97 ммоль) в МеОН в течение 1 час. ТСХ (2% ацетон/СН 2Сl2) свидетельствует о завершении реакции. Реакцию разбавляют 50 мл CH2Cl2 и распределяют между CH2Cl2 и насыщенным водным раствором NаНСО3 (по 100 мл каждого). Водный слой отделяют и промывают CH2Cl2 (3×25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют под вакуумом. Полученный в результате остаток растворяют в СН 3СN (100 мл) и обрабатывают твердым имидазолом (5 эквивалентов; 1,88 г, 27,6 ммоль). Через 1 час кипячения с обратным холодильником реакции позволяют охладиться и концентрируют ее до получения сухого вещества. Остаток разделяют между CH 2Cl2 и насыщенным водным раствором NаНСО 3. Водный слой отделяют и промывают СН2Сl 2 (3×25 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют под вакуумом. При очистке посредством экспресс-хроматографии на силикагеле с элюцией с помощью 95:4,5:0,5 СН2Сl2 : MеОН : TЕА получают 1,9 г целевого соединения в виде твердого вещества. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (СDСl3 , 300 МГц) 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 4,69 (m, 2Н), 3,40 (m, 5H), 2,57 (t, 1Н), 0,94 (s, 3Н), 0,67 (s, 3H).

Пример 4

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(2'-тетразолил)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он

21-бром-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он (1,70 г, 3,85 ммоль), 1Н-тетразол (Aldrich; 0,27 г, 3,85 ммоль) и карбонат калия (2,60 г, 19,3 ммоль) в безводном THF (тетрагидрофуране) (15 мл) нагревают с обратным холодильником в течение ночи под Аr. Затем смесь фракционируют между водой (50 мл) и ЕtOАс (75 мл). Органический слой отделяют, промывают водой, сушат над Na 2SO4 и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью ЕtO/гексан (1:1), получая 830 мг (50%) целевого соединения с температурой плавления 165-167°С. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, СDСl3 ) 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232 8,56 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,39 (s, 3Н), 3,19 (s, 2H), 0,77 (s, 3Н), 0,71 (s, 3H).

Пример 5

21-(5'-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он

21-бром-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он (4,00 г, 9,72 ммоль) растворяют в 200 мл ацетонитрила и добавляют твердый 5-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-тиол (1,42 г, 10,7 ммоль) в одной порции. Добавление чистого триэтиламина (1,49 мл, 10,7 ммоль) приводит к получению прозрачного раствора. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин образуется белый осадок и ТСХ показывает завершение реакции. Смесь охлаждают до 0°С и осадок выделяют путем фильтрации и промывания ацетонитрилом. Полученное твердое вещество сушат под вакуумом, получая 3,86 г (80%) целевого соединения в виде белого твердого вещества, температура плавления 169-172°С. Данные 1H ЯМР-спектроскопии (CDCl3): 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232 5,07 (bs, 2H), 4,11 (s, 2H), 3,39 (s, 3Н), 3,18 (s, 2H), 2,74 (t, 1H), 0,75 (s, 3Н), 0,64 (s, 3H), Аналитически вычисляют для C25H39N3O3S2 : C 60,82; Н 7,96; N 8,51; S 12,99. Найдено: С 60,70; Н 7,79; N 8,51; S 12,67.

Пример 6

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20он, N-оксид

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

К суспензии 6-гидроксихинолина (Acros, 99+%; 4,74 г, 32,6 ммоль) в 600 мл ацетонитрила при комнатной температуре добавляют 1,0 М раствора трет-бутоксида калия в ТГФ (32,6 мл, 32,6 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин 21-бромид, полученный в примере 2 (12,0 г, 27,2 ммоль), добавляют в виде твердого вещества и реакцию оставляют при комнатной температуре в течение ночи при перемешивании. Анализ с помощью ТСХ (1:1 гексан/этилацетат) свидетельствует о полном расходовании бромида и образовании значительно более полярного УФ-активного продукта. Добавляют воду (~750 мл) и перемешивают полученную смесь в течение 15 мин. Суспензию фильтруют с помощью вакуума, получая целевое соединение (12,6 г, 91%) в виде коричневатого твердого вещества с температурой плавления 178-180°С. Образец данного материала подвергают анализу сжиганием с получением следующих результатов: Рассчитано для С32Н43NO4-1/8 Н2О: С 75,67; Н 8,58; N 2,76. Получено: С 75,31; Н 8,74: N 2,63.

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметилI-21-(хинолин-6-илокси)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-претан-20-он N-оксид.

К приготовленному ранее раствору хинолина (12,0 г, 23,7 ммоль) в 400 мл дихлорметана добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (Aldrich, 57-83%; 6,53 г, 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 224323226 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. ТСХ (1:1 дихлорметан/этилацетат) свидетельствует о полном использовании хинолина и образовании значительно более полярного продукта. Реакцию переносят в делительную воронку и промывают насыщенным водным раствором NаНСО3 (3×250 мл). Объединенные органические слои сушат над Na2SO 4 и концентрируют под вакуумом. Полученное в результате оранжевое твердое вещество растирают гексаном и ацетонитрилом (по 100 мл каждого) в течение ночи. При вакуумной фильтрации смеси получают продукт (9,59 г, 78%) в виде светлого коричневатого твердого вещества, которое становится мягким при температуре 180°С, плавится при 197-200°С. Образец данного материала подвергают анализу сжиганием со следующими результатами: Рассчитано для C32H43NO5-1/2 H2 O: С 72,42; Н 8,35; N 2,64. Получено: С 72,40; Н 8,48; N 2,44. Рекристаллизация из ЕtOАс/МеОН приводит к получению целевого соединения в виде светлых коричневатых призм с температурой плавления 210-212°С (отобрано с помощью капилляра). Данные 1 H ЯМР-спектроскопии (300 МГц, CDCl3) 3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232 8,68 (d, 1 Н, J = 9,6 Гц), 8,39 (d, 1 H, J = 6,3 Гц), 7,59 (d, 1 Н, J = 8,4 Гц), 7,44 (dd, 1H, J = 2,6, 9,4 Гц), 7,24 (m, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 2,4 Гц), 4,71 (d, 1H, J = 16,5 Гц), 4,62 (d, 1H, J = 16,5 Гц), 3,39 (s, 3Н), 3,18 (s, 2H), 2,83 (t, 1H), 0,76 (s,3H), 0,70 (s,3H).

Пример 7

Продолжительность действия З3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-замещенных стероидов

В таблице сравнивают активности in vitro (способность ингибировать связывание [35S]-трет-бутилбициклофосфоротионата (TBPS)), TD50 для вращающегося стержня (доза, при которой половина исследуемых животных не может удержаться на вращающемся стержне в течение 1 минуты) и длительность периода времени, через который все исследуемые животные являются способными к прохождению теста с использованием вращающегося стержня (продолжительность действия) близких по структуре пар 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метил- и 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-стероидов. Данные способы измерения активности in vitro и in vivo соединений, соответствующих изобретению, полностью описаны в патенте США 5232917. Анализ TBPS определяет in vitro активность соединений, тогда как анализ с использованием вращающегося стержня служит для оценки седативной/снотворной активности соединений. Поскольку продолжительность действия соединения зависит от дозы и будет увеличиваться при более высоких дозах, продолжительность действия измеряют при самой низкой дозе, при которой все животные не проходят тест с использованием вращающегося стержня. Для соединений с продолжительностью действия >240 минут число животных, проходящих тест с использованием вращающегося стержня через 240 минут, приводят в скобках. В каждой паре 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метил-стероид имеет продолжительность биологического действия больше, чем 240 минут, хотя у каждого из соответствующих 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметилстероидов продолжительность действия снижена до 180 минут или меньше. Кроме того, при использовании 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метилстероидов показывают, что меньше половины животных проходят тест с использованием вращающегося стержня через 240 мин, что предполагает значительно большую длительность действия. Для двух пар 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил- и 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метилстероидов, представленных в таблице, первые имеют более короткую продолжительность действия, чем последние, несмотря на то что они являются в два раза более активными in vitro. Таким образом, специфические 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-замещенные нейроактивные стероиды дают уникальные и неожиданные фармакокинетические профили, делая их особенно эффективными в качестве седативных/снотворных и анестезирующих агентов.

3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232

3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232

Теперь, имея полностью описанное данное изобретение, ординарным специалистам в данной области будет понятно, что то же самое может быть осуществлено в широком и эквивалентном круге условий, препаратов и других параметров без нарушения объема изобретения или какого-либо из его вариантов осуществления. Все патенты и публикации, приведенные в данном контексте, полностью включены в виде ссылки в данное описание во всей их полноте.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды формулы I

3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232

в которых R1 - Н или метил;

R2 –53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232- или 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-Н;

R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4;

R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и

Х - О или S;

или их фармацевтически приемлемые соли, при условии, что исключаются

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метилметокси-21-(пирид-4-илтио)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он

и 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - -X-R4; R4 - присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=О.

4. Соединение по п.2, отличающееся тем, что R3 - 1’-имидазолильная группа или 2’-тетразолильная группа.

5. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R4 - присоединенный к углероду хинолин, или изохинолин, или соответствующий N-оксид и Х=О.

6. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R3 - -X-R4, R4 - присоединенная по атому углерода моноциклическая гетероарильная группа и Х=S.

7. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он или его фармацевтически приемлемую соль.

8. Соединение по п.4, отличающееся тем, что оно представляет собой 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(2’-тетразолил)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

9. Соединение по п.5, отличающееся тем, что оно представляет собой 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он, N-оксид.

10. Соединение по п.6, отличающееся тем, что оно представляет собой 21-(5’-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

11. Нейроактивная фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.

12. Способ облегчения или профилактики бессонницы, или погружения в наркоз субъекта-животного, отличающийся тем, что указанному субъекту-животному, нуждающемуся в данном лечении, вводят эффективное количество соединения формулы I

3альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232

в котором R1 - Н или метил;

R2 - 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232- или 53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-Н;

R3 - присоединенная по атому N гетероарильная группа или группа -X-R4;

R4 - присоединенная по атому углерода гетероарильная группа и

Х - О или S;

или его фармацевтически приемлемую соль, при условии, что исключается

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метилметокси-21-(пирид-4-илтио)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

13. Способ по п.12, отличающийся тем, что R3 - присоединенная по атому N моноциклическая гетероарильная группа.

14. Способ по п.12, отличающийся тем, что R3 -X-R4; R4 - присоединенная по атому углерода бициклическая гетероарильная группа и Х=О.

15. Способ по п.13, отличающийся тем, что R3 - 1’-имидазолильная группа или 2’-тетразолильная группа.

16. Способ по п.14, отличающийся тем, что R4 - присоединенный к углероду хинолин, или изохинолин, или соответствующий N-оксид и Х=O.

17. Способ по п.12, отличающийся тем, что R3 - -X-R4, R4 - присоединенная по атому углерода моноциклическая гетероарильная группа и Х=S.

18. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он,

33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он или их фармацевтически приемлемые соли.

19. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

20. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют гидрохлорид 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-21-(1’-имидазолил)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-она.

21. Способ по п.15, отличающийся тем, что используют 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(2’-тетразолил)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.

22. Способ по п.16, отличающийся тем, что используют 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он, N-оксид.

23. Способ по п.16, отличающийся тем, что используют гидрохлорид 33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-21-(хинолин-6-илокси)-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-она.

24. Способ по п.17, отличающийся тем, что используют 21-(5’-амино-[1,3,4]-тиадиазол-2-илтио)-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-гидрокси-33альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-метоксиметил-53альфа-гидрокси-3бета-метоксиметил-21-гетероцикл-замещенные стероиды,   фармацевтическая композиция, способ облегчения или профилактики   бессонницы или погружения в наркоз, патент № 2243232-прегнан-20-он.


Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07J43/00 Нормальные стероиды, содержащие гетероциклическое кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, спиро-конденсированное или не конденсированное с циклопент /а/ гидрофенантреновым скелетом

Патенты РФ в классе C07J43/00:
аналоги циклопамина -  патент 2486194 (27.06.2013)
терапевтически активные триазолы и их использование -  патент 2469042 (10.12.2012)
n-[3-оксо-лупано-28-ил]-пиперидин-средство с противоопухолевой, антиметастатической, противовоспалительной и цитопротекторной активностью -  патент 2466136 (10.11.2012)
n-[3-оксо-лупано-28-ил]-морфолин - средство коррекции цитотоксических повреждений печени с противоопухолевой и антиметастатической активностью -  патент 2461563 (20.09.2012)
замещенные производные эстратриена как ингибиторы 17бета hsd -  патент 2453554 (20.06.2012)
n-этилпиперазиламид бетулоновой кислоты как противоопухолевое средство тритерпеновой природы -  патент 2445317 (20.03.2012)
ингибиторы 17 -гсд1 и стс -  патент 2412196 (20.02.2011)
модуляторы рецепторов прогестерона -  патент 2381232 (10.02.2010)
тиоморфолиновые производные стероидов, их применение для получения регулирующих мейоз лекарственных средств и способ получения этих соединений -  патент 2349597 (20.03.2009)
новые соединения, составы и способы лечения воспалительных заболеваний и состояний -  патент 2330858 (10.08.2008)

Класс C07J31/00 Нормальные стероиды, содержащие один или несколько атомов серы вне гетероциклического кольца

Патенты РФ в классе C07J31/00:
химические соединения -  патент 2462472 (27.09.2012)
способ этерификации тиокарбоновой кислоты -  патент 2351605 (10.04.2009)
способ получения пропионата флутиказона, в частности полиморфной формы 1 -  патент 2333218 (10.09.2008)
способ получения 6 , 9 -дифтор-17 -(1-оксо-пропокси)-11 -гидрокси-16 -метил-3-оксо-андрост-1,4-диен-17 -карботионовой кислоты -  патент 2333217 (10.09.2008)
способ получения 3-кето-7-алкоксикарбонилзамещенного 4,5-стероида, способы получения промежуточных соединений, промежуточные соединения -  патент 2261865 (10.10.2005)
очищенные стероидсульфаматные соединения, эстрон-сульфаматы -  патент 2210574 (20.08.2003)
ингибиторы стероидсульфатазы -  патент 2207134 (27.06.2003)
производные 16-гидрокси-11-(замещенный фенил)-эстра-4,9- диена, соединение, фармацевтическая композиция -  патент 2187510 (20.08.2002)
ингибиторы стероид-сульфатазы -  патент 2182152 (10.05.2002)
стероидное соединение -  патент 2160279 (10.12.2000)

Класс C07J33/00 Нормальные стероиды, содержащие гетероциклическое кольцо атомом серы в качестве гетероатома, спиро-конденсированное или не конденсированное с циклопент /а/ гидрофенантреновым скелетом

Класс A61K31/58  с гетероциклическими кольцами, например алдостерон, даназол, станозолол, панкурониум, дигитогенин

Патенты РФ в классе A61K31/58:
способ определения вероятности терапевтического ответа на противораковую химиотерапию сердечным гликозидом -  патент 2508114 (27.02.2014)
производные стерина и их синтез и применение -  патент 2507211 (20.02.2014)
ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения -  патент 2504382 (20.01.2014)
способ получения конъюгата (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-ил)ацетальдегида с 20-гидроксиэкдизоном и его применение в качестве антиоксидантного средства, ингибирующего процесс перекисного окисления липидов -  патент 2490267 (20.08.2013)
способ лечения хронического аденоидита у детей -  патент 2488399 (27.07.2013)
низковязкие высокофлокулированные суспензии триамцинолона ацетонида для интравитреальных инъекций -  патент 2481842 (20.05.2013)
применение по меньшей мере одного оксимного производного 3,5-секо-4-норхолестана в качестве антиоксидантов -  патент 2476225 (27.02.2013)
фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая комбинацию фузидовой кислоты и кортикостероида -  патент 2470645 (27.12.2012)
композиции для ингаляции, содержащие кислоту монтелукаст и ингибитор pde-4 или ингаляционный кортикостероид -  патент 2470639 (27.12.2012)
терапевтически активные триазолы и их использование -  патент 2469042 (10.12.2012)

Класс A61P25/20 снотворные средства; седативные средства

Патенты РФ в классе A61P25/20:
антиоксидантное, стресс-и нейропротекторное фармакологическое средство-коменат калия -  патент 2514632 (27.04.2014)
положительные аллостерические модуляторы м1-рецепторов на основе пираниларилметилбензохиназолинона -  патент 2507204 (20.02.2014)
антиоксидантное, стресс- и нейропротекторное фармакологическое средство - коменат натрия -  патент 2506078 (10.02.2014)
седативное средство и способ его получения -  патент 2506075 (10.02.2014)
кристаллическая форма эсзопиклона, ее состав, приготовление и применение -  патент 2492171 (10.09.2013)
лечение агонистом мелатонина -  патент 2488392 (27.07.2013)
соединения имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), способ получения соединений имидазо-[1,2-b]-пиридазина (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство для лечения и/или предупреждения заболеваний, связанных с ингибированием гамка рецепторов -  патент 2486188 (27.06.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)
лечение нарушений сна -  патент 2483733 (10.06.2013)
производное 3-фенилпиразоло[5,1-b]тиазола -  патент 2482120 (20.05.2013)


Наверх