пероральные лекарственные формы пролонгированного действия

Формула изобретения

1. Пероральная лекарственная форма трамадола, в которой по меньшей мере часть трамадола обеспечивает пролонгированное действие, отличающаяся тем, что трамадол, обеспечивающий пролонгированное действие, представляет собой образованное in situ соединение трамадола с другим, кислотным фармацевтическим активным веществом и/или вспомогательным веществом с водорастворимостью 100 мг/мл.

2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что водорастворимость составляет 50 мг/мл, предпочтительно 30 мг/мл и особенно предпочтительно 10 мг/мл.

3. Лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что трамадол для образованного in situ соединения используют в виде водорастворимой соли, предпочтительно в виде трамадола гидрохлорида.

4. Лекарственная форма по п.1 или 2, отличающаяся тем, что для получения образованного in situ соединения используют водорастворимую фармацевтически приемлемую соль еще одного, кислотного, фармацевтического активного вещества или вспомогательного вещества.

5. Лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что в качестве водорастворимой фармацевтически приемлемой соли используют натриевую соль диклофенака, напроксена, ацетилсалициловой кислоты, салициловой кислоты, бензойной кислоты, сахарина, цикламата или ацесульфама.

6. Лекарственная форма по любому из пп.1-3 и 5, отличающаяся тем, что трамадоловый компонент представлен в избытке.

7. Лекарственная форма по п.6, отличающаяся тем, что трамадол высвобождается по меньшей мере с двумя различными скоростями.

8. Лекарственная форма по любому из пп.1-3 и 5, отличающаяся тем, что трамадол и кислотное фармацевтическое активное вещество или вспомогательное вещество представлены в эквимолярных количествах в виде образованного in situ соединения.

9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что трамадол и кислотное фармацевтическое активное вещество или вспомогательное вещество высвобождаются с одной и той же скоростью.

10. Лекарственная форма по любому из пп.5-7 и 9, отличающаяся тем, что трамадол гидрохлорид и диклофенак натрий используют в качестве активных веществ для образования соединения in situ.

11. Лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что молярное соотношение между трамадолом и диклофенаком составляет от 0,5:1 до 4:1, предпочтительно 1:1-2:1.

12. Лекарственная форма по п.11, отличающаяся тем, что трамадол и диклофенак по меньшей мере частично высвобождаются с одной и той же скоростью.

13. Лекарственная форма по п.10, отличающаяся тем, что трамадол и диклофенак представлены в эквимолярных количествах в виде образованного in situ соединения и соответственно общее количество каждого из этих активных веществ высвобождается с одной и той же скоростью.

14. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, 5, 7, 9, 11-13, отличающаяся тем, что они представляют собой композиции из множества частиц, предпочтительно в виде гранул, микрочастиц, микротаблеток или пеллетов (сферических гранул), предпочтительно в виде пеллетов, необязательно расфасованных в капсулы.

15. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, 5, 7, 9, 11-13, отличающаяся тем, что они представлены в виде драже или таблеток, предпочтительно в виде быстро распадающихся таблеток.

16. Лекарственная форма по п.15, отличающаяся тем, что таблетки состоят из спрессованных пеллетов (сферических гранул).

17. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, 5, 7, 9, 11-13 и 16, отличающаяся тем, что они имеют по меньшей мере устойчивую к действию желудочного сока оболочку.

18. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, 5, 7, 9, 11-13 и 16 для борьбы с болями.

19. Лекарственная форма по любому из пп.1-3, 5, 7, 9, 11-13 и 16 для лечения недержания мочи.

20. Способ получения пероральных лекарственных форм пролонгированного действия по любому из пп.1-19, отличающийся тем, что трамадол и кислотное фармацевтическое активное вещество и/или вспомогательное вещество или их соответствующие водорастворимые соли и необязательно другие вспомогательные вещества смешивают, несколько раз увлажняют и с подводом необходимой энергии смесь перерабатывают в целевую лекарственную форму.

21. Способ по п.20, отличающийся тем, что смесь увлажняют водными средами, предпочтительно водой или водными растворами связующих.

22. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что подвод энергии осуществляют за счет создания давления и/или за счет тепла.

23. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что смесь подвергают несколько раз увлажнению и гранулированию и по меньшей мере однократной экструзии и затем необязательно завершающей переработке.

24. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что смесь после неоднократного увлажнения, гранулирования, экструзии и/или сушки, необязательно после смешения с другими вспомогательными веществами пеллетируют.

25. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что увлажненную смесь гранулируют, экструдируют, повторно увлажняют и гранулируют, экструдируют и в завершение пеллетируют.

26. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что увлажненную смесь гранулируют, сушат, повторно увлажняют и гранулируют, экструдируют и в завершение пеллетируют.

27. Способ по п.20 или 21, отличающийся тем, что пеллеты таблетируют.

28. Способ по п.27, отличающийся тем, что пеллеты перед таблетированием покрывают по меньшей мере устойчивой к действию желудочного сока оболочкой.

29. Способ по любому из пп.20, 21 и 28, отличающийся тем, что в качестве соли трамадола используют трамадол гидрохлорид, а в качестве другого активного вещества используют диклофенак натрий.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к пероральным лекарственным формам по меньшей мере частично пролонгированного действия, фармацевтическое активное вещество которых трамадол по меньшей мере частично представлено в виде образованного in situ соединения с водорастворимостью 100 мг/мл, а также к способам их получения.

Применение фармакологических активных веществ, прежде всего анальгетических активных веществ, в виде композиций пролонгированного действия (ретард) позволяет повысить их терапевтическую эффективность. Ретардация (замедленное, постепенное высвобождение активных веществ), в том числе и фармакологических активных веществ с относительно коротким периодом полураспада в организме, позволяет получать соответствующую композицию продленного действия и благодаря более равномерному уровню в крови избежать, кроме того, побочных эффектов, а также повысить точность соблюдения пациентами предписаний по дозировке.

Ретардацию фармакологических активных веществ можно обеспечить, например, за счет их заделывания в соответствующую ("ретардирующую") матрицу или нанесением соответствующего пленочного покрытия ("ретардирующей оболочки").

Ретардация обладающих высокой водорастворимостью активных веществ, таких, например, как трамадол гидрохлорид, анальгетик, применяемый для лечения сильных, в том числе и очень сильных болей, с помощью пленочных покрытий часто связана со значительными затратами, а кроме того, такие покрытия во многих случаях являются недостаточным диффузионным барьером для активных веществ или же их проницаемость при хранении существенно ухудшается (Р.В.O'Donnell, J.W.McGinity, Mechanical Properties of Polymeric Films, Prepared from Aqueous Polymeric Dispersions in Aqueous Polymeric Coatings for Pharmaceutical Dosage Forms, Drugs and the Pharmaceutical Science, том 79, изд-во J.W.McGinity, Marcel Decker, New York, Basel, Hong Kong (1997)).

Для получения лекарственных форм с ретардирующими пленочными покрытиями (оболочками), наносимыми из водной дисперсии, требуются поэтому дорогостоящие методы такого нанесения, особенно в случае многослойных оболочек, или методы термообработки, связанные со значительными затратами времени; эти методы описаны, например, в патентах US 5645858, US 5580578, US 5681585. US 5472712 и у K.Bauer в "Coated Pharmaceutical Dosage Forms", изд-во medpharm Scientific Publishers, Stuttgart (1998), у В. Sutler, диссертация, университет Дюссельдорф (1987) или у F.N.Christensen в Proceed. Intern. Symp. Contr. Rel. Bioact. Mater. 17, стр. 124 (1990).

Ретардацию фармацевтических активных веществ можно обеспечить также за счет снижения их растворимости, например, образованием малорастворимых солей (Н. Sucker, Pharmazeutische Technologie, изд-во Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York (1991)). Однако применение таких малорастворимых солей обусловлено частично крайне дорогостоящими методами их получения.

Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача создать лекарственные формы, которые не имели бы недостатков, присущих таким лекарственным формам из уровня техники.

При создании изобретения неожиданно было установлено, что указанная задача решается с помощью пероральных лекарственных форм трамадола по меньшей мере частично пролонгированного действия, ретардированная доля активного вещества в которых представлена в виде образованного in situ соединения из трамадола и другого активного вещества и/или вспомогательного вещества с водорастворимостью 100 мг/мл. Предпочтительно водорастворимость образованного in situ соединения 50 мг/мл, особенно предпочтительно 30 мг/мл и наиболее предпочтительно 10 мг/мл.

Для получения образуемого in situ соединения активное вещество трамадол, предпочтительно в виде водорастворимой соли, особенно предпочтительно в виде трамадола гидрохлорида, подвергают взаимодействию с водорастворимой, фармацевтически приемлемой солью другого кислотного фармацевтического активного вещества или вспомогательного вещества, которое образует с трамадолом соединение с водорастворимостью 100 мг/мл, предпочтительно 50 мг/мл, особенно предпочтительно 30 мг/мл и наиболее предпочтительно 10 мг/мл. Такие соединения относят к группе соединений, малорастворимых в воде. Под понятием "образование in situ" согласно изобретению имеется в виду, что трамадол, соответственно его водорастворимую соль, предпочтительно при получении предлагаемых лекарственных форм, смешивают с еще одним, кислотным фармацевтическим активным веществом или вспомогательным веществом либо с их соответствующими водорастворимыми солями, несколько раз увлажняют, при необходимости экструдируют или же для их приготовления используют какую-либо иную энергию.

В качестве водорастворимой соли еще одного, кислотного фармацевтического активного вещества и/или биологически приемлемого вспомогательного вещества для получения образуемого in situ соединения трамадола предпочтительно использовать натриевую соль диклофенака, напроксена, ацетилсалициловой кислоты, салициловой кислоты, бензойной кислоты или сахарина, цикламата либо ацесульфама.

Предлагаемые в изобретении пероральные лекарственные формы пролонгированного действия могут содержать трамадоловый компонент и другое фармацевтическое активное и/или вспомогательное вещество в любых молярных соотношениях.

В одном из предпочтительных вариантов получения лекарственных форм по изобретению трамадоловый компонент представлен в избытке и может высвобождаться по меньшей мере с двумя различными скоростями. Это означает, что наряду с пролонгированным высвобождением трамадола из образованного in situ соединения часть активного вещества быстро высвобождается в виде начальной дозы.

Согласно другому предпочтительному варианту получения лекарственных форм по изобретению трамадоловый компонент и другое, кислотное фармацевтическое активное вещество или вспомогательное вещество представлены в эквимолярных количествах в виде образованного in situ, малорастворимого соединения. Тем самым обеспечивается пролонгированное высвобождение обоих активных веществ, соответственно активного вещества и вспомогательного вещества несмотря на их первоначально возможно различную водорастворимость с одной и той же скоростью.

В особенно предпочтительном варианте получения предлагаемых лекарственных форм трамадол гидрохлорид и диклофенак натрий превращали по обменной реакции in situ в соединение с предельно малой водорастворимостью 0,3 мг/мл. Предпочтительно количественное соотношение трамадола и диклофенака в этих лекарственных формах по изобретению составляет от 0,5:1 до 4:1, особенно предпочтительно от 1:1 до 2:1. Трамадол при его взаимодействии in situ с диклофенаком целесообразно применять в избытке, в результате чего достигается быстрое высвобождение начальной дозы трамадола, а трамадол и диклофенак вместе высвобождаются с соответствующим замедлением с одной и той же скоростью. Благодаря такому сочетанию со сразу же высвобождающимся активным веществом в качестве начальной дозы удается быстро снять боль. Последующее постепенное высвобождение активных веществ из ретарда позволяет сохранять анальгетическое действие в течение длительного промежутка времени.

Также предпочтительные лекарственные формы пролонгированного действия согласно изобретению содержат образованное in situ соединение, которое получают из эквимолярных количеств активных веществ - трамадола и диклофенака, благодаря чему все количество каждого активного вещества высвобождается постепенно с одной и той же скоростью.

Предлагаемые в изобретении пероральные лекарственные формы трамадола по меньшей мере частично пролонгированного действия изготавливают предпочтительно в виде состоящих из множества частиц композиций, особенно предпочтительно в виде гранул, микрочастиц, микротаблеток или пеллетов (сферических гранул), наиболее предпочтительно в виде пеллетов, и при определенных условиях помещают их в капсулы. Пеллеты предпочтительно формируют путем экструзии или сфероидизации предпочтительно с диаметром от 0,1 до 3 мм.

Лекарственные формы по изобретению могут выпускаться также в виде драже или таблеток, предпочтительно в виде быстро распадающихся таблеток. Такие таблетки могут состоять из спрессованных пеллетов, которые, что особенно предпочтительно, быстро распадаются.

Особое преимущество предлагаемых лекарственных форм заключается в том, что ретардация трамадола обеспечивается уже при изготовлении соответствующей лекарственной формы благодаря образованию in situ соединения с водорастворимостью 100 мг/мл из трамадола и еще одного активного вещества и/или вспомогательного вещества без использования при этом ретардирующей матрицы и/или ретардирующей оболочки.

Лекарственные формы по изобретению имеют предпочтительно по меньшей мере одну устойчивую к действию желудочного сока оболочку, растворяющуюся в зависимости от рН. Благодаря такой оболочке активное(-ые) вещество(-а) и/или вспомогательное(-ые) вещество(-а), минуя не растворяясь желудочный тракт, попадают в кишечник, где и происходит их контролируемое высвобождение. Устойчивую к действию желудочного сока оболочку можно наносить из водного раствора либо дисперсии и/или из органического раствора. Предпочтительно такая устойчивая к действию желудочного сока оболочка растворяется при значении рН от 5 до 7. Указанную оболочку выполняют предпочтительно из шеллака, сополимера этилакрилата полиметакриловой кислоты или метакриловой кислоты/метилакрилата/метилметакрилата, сополимеров метакриловой кислоты и метилметакрилата, ацетосукцината гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетофталата целлюлозы, поливинилацетофталата, фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и/или ацетотримеллитата целлюлозы.

Помимо ретардации, обеспечиваемой in situ, а тем самым реализовать также возможность какой-либо иной модификации касательно высвобождения активного вещества трамадола и необязательно используемых других активных веществ можно с помощью различных методов, известных специалистам в данной области.

Предпочтительный подход заключается в создании ретардирующих оболочек. Пригодными для получения в этих целях ретардирующих оболочек являются водонерастворимые воски и полимеры, такие, например, как акрилаты, предпочтительно поли(мет)акрилаты, или нерастворимые в воде целлюлозы, предпочтительно этилцеллюлоза. Эти материалы известны из уровня техники, в частности из публикации авторов Bauer, Lehmann, Osterwald, Rothgang. Ueberzogene Arzneiformen, изд-во Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart, стр.69 и далее (1988), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки.

Для достижения предусматриваемой скорости высвобождения активных веществ ретардирующие оболочки наряду с водонерастворимыми полимерами могут содержать при определенных условиях также не обладающие подобными свойствами, предпочтительно водорастворимые полимеры в количестве вплоть до 30 мас.%, такие как поливинилпирролидон, или водорастворимые целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу либо гидроксипропилцеллюлозу, и/или гидрофильные порообразователи, такие как сахароза, хлорид натрия и маннит, и/или известные пластификаторы.

В другом, также предпочтительном варианте ретардации лекарственные формы по изобретению могут содержать малорастворимое образованное in situ трамадоловое соединение в соответствующей ретардирующей матрице, предпочтительно в равномерно распределенном в ней виде. В качестве материалов для такой матрицы могут использоваться физиологически приемлемые, гидрофильные материалы, известные специалистам в данной области. Предпочтительно использовать в качестве гидрофильных материалов для матрицы полимеры, особенно предпочтительно простые и сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. Наиболее предпочтительны в качестве указанных материалов этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или ее производные, например соли, амиды или эфиры.

В равной степени предпочтительны для получения матрицы и гидрофобные материалы, такие как гидрофобные полимеры, воски, жиры, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты и соответствующие сложные или простые эфиры либо их смеси. Особенно предпочтительно использовать в качестве гидрофобных материалов моно- или диглицериды С₁₂-С₃₀ ожирных кислот и/или С₁₂ -С₃₀ ожирные спирты и/или воски либо их смеси.

В качестве материала для ретардирующей матрицы могут использоваться также смеси вышеназванных гидрофильных и гидрофобных материалов. Скорость высвобождения активных веществ следует рассчитывать, исходя из максимум двухразового, особенно предпочтительно одноразового приема лекарственных форм по изобретению в день. Работающим с анальгетиками специалистам известно, в каких дозировках следует назначать эти препараты для достижения требуемого эффекта.

Дополнительная возможность модифицировать высвобождение активного вещества трамадол и необязательно используемых других активных веществ из лекарственных форм по изобретению состоит в соответствующем варьировании поверхности последних и/или в применении гидрофильных вспомогательных веществ. Так, в частности, увеличение площади поверхности, например, за счет применения сферических гранул (пеллетов) меньшей крупности, позволяет ускорить высвобождение активных веществ. Увеличение количества гидрофильных вспомогательных веществ в сердцевине подобных гранул, например лактозы, также позволяет повысить скорость высвобождения активного(-ых) вещества (веществ).

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы пригодны предпочтительно в качестве средств борьбы с болями или для лечения недержания мочи, кашля, воспалительных и/или аллергических реакций, депрессий, наркотической и/или алкогольной зависимости, гастрита, диареи, сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний дыхательных путей, психических расстройств или эпилепсии.

Еще одним объектом изобретения являются в соответствии с этим способы получения предлагаемых пероральных лекарственных форм по меньшей мере частично пролонгированного действия, в которых (способах) трамадол, соответственно его соль смешивают с еще одним, кислотным фармацевтическим активным веществом или вспомогательным веществом, соответственно их водорастворимыми солями и необязательно с другими вспомогательными веществами, несколько раз увлажняют и с подводом необходимой энергии получают требуемую композицию. Смесь в каждом случае увлажняют предпочтительно с помощью водных сред, особенно предпочтительно водой или водными растворами связующих. Необходимую энергию подводят за счет создания давления и/или за счет тепла.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого способа смесь несколько раз увлажняют и гранулируют и по меньшей мере один раз пропускают через экструдер, проводя при необходимости завершающую переработку.

После каждой операции по увлажнению и гранулированию предпочтительно осуществлять экструзию и/или сушку смеси.

Предпочтительно смесь после неоднократного увлажнения, гранулирования, экструзии и/или сушки пеллетировать (т.е. изготавливать из нее сферические гранулы) и после необязательного смешения с другими вспомогательными веществами таблетировать. Перед процессом пеллетирования смесь целесообразно экструдировать.

Согласно одному из особенно предпочтительных вариантов осуществления способа по изобретению увлажненную смесь солей гранулируют, экструдируют, повторно увлажняют и гранулируют, экструдируют и в завершение придают гранулам округлую форму. В другом особенно предпочтительном варианте способа увлажненную смесь гранулируют, сушат, повторно увлажняют и гранулируют, экструдируют и в завершение придают гранулам округлую форму. Перед прессованием гранулы целесообразно покрывать оболочкой, устойчивой к действию желудочного сока.

Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления предлагаемого способа для получения образуемого in situ соединения используют трамадол гидрохлорид и диклофенак натрий.

Если предусматривается завершающая переработка лекарственных форм по изобретению с целью получить их в готовом для выпуска виде, то такую переработку можно проводить с помощью различных методов, известных специалистам в данной области.

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы в зависимости от варианта их выполнения могут содержать в своем составе, кроме того, в качестве других ингредиентов обычные, известные специалистам вспомогательные вещества и добавки. Поскольку лекарственные формы согласно изобретению должны иметь соответствующую оболочку, наносить эту оболочку можно обычными для таких целей методами, такими, например, как дражирование, напыление растворов, дисперсий или суспензий, нанесение в виде расплава или нанесение порошковых покрытий.

Предлагаемые лекарственные формы, как неожиданно было установлено, отличаются тем, что варьирование условий высвобождения активных веществ, обусловленных обычно, например, различной концентрацией ионов в буферах, присутствием поверхностно-активных веществ, применением буферов различного типа и/или различными механическими нагрузками, не оказывает на высвобождение трамадола и необязательно используемых других активных веществ из лекарственных форм по изобретению никакого влияния. Даже после длительного периода хранения при повышенной температуре вплоть до 40°С скорость высвобождения активного(-ых) веществ (веществ) из лекарственных форм по изобретению не изменяется. Таким образом, получаемые лекарственные формы проявляют в этом отношении высокую устойчивость при хранении.

Такое высвобождение активных веществ из предлагаемых пероральных лекарственных форм по меньшей мере частично пролонгированного действия происходит согласно соответствующей кинетике, достичь которую можно в принципе лишь за счет использования дорогостоящих матричных систем. Неожиданным, как было установлено, является тот факт, что ретардация фармацевтических активных веществ возможна и без применения обычных ретардирующих систем. Механизм высвобождения можно моделировать при этом варьированием размера лекарственной формы и введением растворимых вспомогательных веществ при сохранении общей для обоих активных веществ скорости высвобождения. Это высвобождение обоих активных веществ из совместно получаемых in situ малорастворимых соединений трамадола и диклофенака несмотря на крайне малый размер их частиц, составляющий в среднем 5 мкм, неожиданно происходит точно с таким же замедлением, что и высвобождение полученных раздельно солей трамадола и диклофенака из идентичных лекарственных форм, имеющих, однако, существенно большую крупность частиц порядка 20-100 мкм.

Поскольку ретардация активного вещества трамадол и необязательно используемых других активных веществ в лекарственных формах по изобретению может быть обеспечена и без применения каких-либо иных ретардирующих систем, появляется возможность получать лекарственные средства с высокой репродуцируемостью по более экономичной технологии, т.е. с меньшими затратами времени и средств.

Растворимость соединений трамадола и соответствующего другого, кислотного фармацевтического активного вещества или вспомогательного вещества определяли следующим образом:

Из полученных в каждом случае по способу согласно изобретению и не имеющих ретардирующей оболочки гранул (пеллетов), содержащих соединение трамадола, (1RS,2RS)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол, и соответствующего кислотного фармацевтического активного вещества или вспомогательного вещества, отбирали определенное количество, которое добавляли при 25°С в деионизированную воду (соответственно приблизительно 25 мг гранул на 5 мл деионизированной воды) таким образом, чтобы при этой температуре образовывался насыщенный раствор, насыщенность которого сохранялась и после 24-часового встряхивания (вибратор типа Vibrax, режим работы вибрационной ванны: 1200 при 25°С).

Диапазон соответствующей растворимости до достижения насыщения определяли в предварительных опытах с использованием полученной в каждом случае раздельно соли трамадола и соответствующего кислотного фармацевтического активного вещества или вспомогательного вещества.

После отстаивания прозрачного раствора прозрачную надосадочную жидкость удаляли с помощью пипетки и центрифугировали в течение 5 мин при 3500 об/мин. Часть полученной таким путем прозрачной надосадочной жидкости помещали в пробирку для ЖХВР и концентрацию соединения из трамадола и соответствующего кислотного фармацевтического вещества или вспомогательного вещества определяли в сравнении с трамадолом гидрохлоридом в качестве стандарта.

Механизм высвобождения полученных в примерах препаратов выявляли следующим образом.

Композиции исследовали либо в аппарате с вращающимся барабаном корзиночного типа (примеры 1-6), либо в устройстве с лопастной мешалкой (пример 7) согласно Европейскому справочнику лекарственных средств при температуре 37°С (±0,5°С) и скорости вращения 100 мин ^-1, соответственно 50 мин^-1. В примере 1 композицию тестировали в течение 10 ч, в примере 6 в течение 5 ч и в примере 5 в течение 4 ч в 900 мл искусственного кишечного сока без ферментов (рН 7,2). В примерах 2-4 и 7 композицию тестировали сначала в течение 2 ч в 600 мл искусственного желудочного сока без ферментов (рН 1,2), а затем в течение последующих 8 ч в 900 мл искусственного кишечного сока без ферментов (рН 7,2). Высвобождающееся в соответствующий момент времени количество активных веществ определяли посредством ЖХВР. Полученные значения и кривые представляют собой средние показатели по трем отобранным в каждом случае образцам.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.

Примеры

Пример 1

125 г трамадола гидрохлорида, 125 г диклофенака натрия и 250 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel РН 101, FMC) смешивали в течение 10 мин до образования гомогенной смеси в смесителе типа Kenwood Chef Mixer, после чего гранулировали с использованием при этом достаточного для увлажнения количества воды. Затем эту клейкую, комковатую гранулированную массу экструдировали в экструдере Nica Extruder (тип El 40) с экструзионной головкой диаметром 1,0 мм. Если вначале экструдируемый материал был крайне клейким, то уже в ходе экструзии он превращался в очень сухой экструдат с недостаточной для последующей сфероидизации пластичностью. Поэтому экструдат повторно увлажняли и повторно гранулировали. Полученный гранулят повторно пропускали через экструдер Nica Extruder, после чего влажный экструдат обрабатывали с помощью сфероидизатора Nica Spheroniser (тип S450) с образованием круглых гранул (пеллетов) одного размера. Затем гранулы сушили в сушилке при температуре порядка 50°С и разделяли по крупности на фракции, получая в результате 90% гранул в пределах требуемого класса крупности 800-1250 мкм.

Состав гранул, мг:

Трамадол-HCl 50

Диклофенак-Na 50

Микрокристаллическая целлюлоза

(Avicel РН 101, FMC) 100-200

Водорастворимость активного вещества трамадол из образованного in situ соединения, которую определяли для полученных описанным путем гранул по указанному выше методу, составляла 0,36 мг/мл.

Исследование механизма высвобождения активных веществ, которое проводили с помощью указанного выше метода, дало следующие результаты:

Пример 2

200 г трамадола гидрохлорида, 100 г диклофенака натрия, 22 г порошкообразной янтарной кислоты и 332 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel РН 101, FMC) смешивали в течение 10 мин в смесителе типа Kenwood Chef Mixer до образования гомогенной смеси, которую затем перерабатывали аналогично примеру 1, получая в результате требуемые гранулы (пеллеты).

Состав гранул, мг

Трамадол гидрохлорид 100

Диклофенак натрий 50

Янтарная кислота, порошкообразная 11

Микрокристаллическая целлюлоза

(Avicel РН 101, FMC) 166

327

Затем на 500 г отсортированных по крупности гранул в псевдоожиженном слое при температуре приточного воздуха 40°С с помощью водного раствора шеллака наносили при массе наносимого слоя шеллака 5 мас.%, в пересчете на массу гранул, оболочку, устойчивую к желудочному соку.

Состав, г:

Пленочное покрытие (оболочка) для 500 г гранул

Водный раствор шеллака ASL 125

(содержание твердого

вещества 20%, фирма Marchand & Cie) 125

Триэтилцитрат 1,25

Вода 136,25

Результаты исследования механизма высвобождения активных веществ, проведенного по указанному выше методу, представлены в нижеследующей таблице.

Пример 3

1,25 кг трамадола гидрохлорида, 1,25 кг диклофенака натрия, 1,0 кг лактозы моногидрата, 0,75 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101, FMC) и 0,75 кг коллоидной микрокристаллической целлюлозы (Avicel RC 591, FMC) смешивали в смесителе Diosna (тип Р25) и смесь гранулировали. Процесс формирования гранул (пеллетов) осуществляли в основном аналогично примеру 1, но с некоторыми отличиями, а именно: клейкий, влажный гранулят после грануляции не экструдировали, а непосредственно расстилали на покрытых фольгой решетчатых поддонах и в течение 20 мин нагревали в сушилке при 50-70°С, избегая при этом потерь влажности; после этого гранулят повторно увлажняли и гранулировали. Экструзию осуществляли в экструдере типа Nica Тур (Е140 Extruder) с диаметром экструзионной головки 0,8 мм. Сфероидизацию экструдата осуществляли в сфероидизаторе Nica Spheroniser (тип S450). После сушки гранул в сушилке их разделяли по крупности, получая в результате 90% гранул в пределах требуемого класса крупности 0,63-1,0 мм.

Состав гранул, мг:

Трамадол гидрохлорид 75

Диклофенак натрий 75

Лактоза моногидрат 60

Микрокристаллическая целлюлоза

(Avicel РН 101, FMC) 45

Коллоидная микрокристаллическая

целлюлоза (Avicel RC 591, FMC) 45

300

Затем 5 кг гранул из водной дисперсии представленного ниже состава с помощью устройства для нанесения покрытий типа Kugelcoater при температуре приточного воздуха 40°С при массе наносимого покрытия 21 мас.% Eudragit L-55, в пересчете на общую массу гранул, покрывали оболочкой.

Состав, г:

Пленочное покрытие (оболочка) для 5 кг гранул

Eudragit L30D-55 (фирма ,

30%-ная водная дисперсия

этилакрилата и полиметакриловой

кислоты 1:1, сополимер) 3500

Eudragit NE30D (фирма ,

(30%-ная водная дисперсия

полиэтилакрилата и метилметакрилата,

сополимер) 315

Триэтилцитрат 175

Тальк микронизированный 262,5

Вода 3657,5

Состав капсул

Порции по 400 мг гранул в оболочке совместно с 46 мг гранул с начальной высвобождаемой дозой трамадола (соответствует 25 мг трамадола гидрохлорида, 10,5 мг Avicel PH 105 и 10,5 мг изопропилгидроксипропилцеллюлозы LH31) с помощью машины для сборки разъемных капсул типа Zanasi E6 с двумя дозировочными узлами расфасовывали в капсулы с твердожелатиновым покрытием размера 0.

Результаты исследования механизма высвобождения активных веществ, проведенного по указанному выше методу, представлены в нижеследующей таблице.

Пример 4

1,5 кг трамадола гидрохлорида, 1,0 кг диклофенака натрия, 1,0 кг лактозы моногидрата, 0,75 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101, FMC) и 0,75 кг коллоидной микрокристаллической целлюлозы (Avicel RC 591, FMC) смешивали в смесителе Diosna (тип Р25) и смесь гранулировали. Процесс формирования гранул (пеллетов) проводили в основном аналогично примеру 3, но с некоторыми отличиями, а именно: взаимодействие диклофенака натрия с трамадолом гидрохлоридом осуществляли непосредственно после первой грануляции в смесителе путем нагрева двойной рубашки в течение 30 мин до температуры 70°С, активируя при этом несколько раз лопасти смесителя в короткие промежутки времени; по завершении реакции смесь непосредственно, без выгрузки гранулировали во второй раз.

Состав гранул, мг:

Трамадол гидрохлорид 75

Диклофенак натрий 50

Лактоза моногидрат 50

Микрокристаллическая целлюлоза

(Avicel PH 101, FMC) 37,5

Коллоидная микрокристаллическая

целлюлоза (Avicel RC 591, FMC) 37.5

250

Затем 5 кг гранул из водной дисперсии представленного ниже состава с помощью устройства для нанесения покрытий типа Kugelcoater при температуре приточного воздуха 40°С при массе наносимого покрытия 22 мас.% Eudragit L-55, в пересчете на общую массу гранул, покрывали оболочкой. Пленочное покрытие (оболочка) для 5 кг гранул

Eudragit L30D-55 (фирма ,

30%-ная водная дисперсия

полиметакриловой кислоты и

этилакрилата 1:1, сополимер) 3667

Триэтилцитрат 220

Тальк микронизированный 550

Вода 4913,5

Состав капсул

Порции по 348 мг гранул в оболочке совместно с 46 мг гранул с начальной высвобождаемой дозой трамадола (соответствует 25 мг трамадола гидрохлорида, 10,5 мг Avicel PH 105 и 10,5 мг изопропилгидроксипропилцеллюлозы LH31) с помощью машины для сборки разъемных капсул типа Zanasi E6 с двумя дозировочными узлами расфасовывали в капсулы с твердожелатиновым покрытием размера 0.

Результаты исследования механизма высвобождения активных веществ, проведенного по указанному выше методу, представлены в нижеследующей таблице.

Пример 5

100 г трамадола гидрохлорида, 69 г сахарина натрия и 169 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101, FMC) смешивали в течение 10 мин в смесителе типа Kenwood Chef Mixer до образования гомогенной смеси, которую затем перерабатывали аналогично примеру 1, получая в результате требуемые гранулы (пеллеты).

Состав гранул, мг:

Трамадол гидрохлорид 100

Сахарин натрий 69

Микрокристаллическая целлюлоза

(Avicel PH 101, FMC) 169

338 мг

Результаты исследования механизма высвобождения активного вещества, проведенного по указанному выше методу, представлены в нижеследующей таблице.

Пример 6

100 г трамадола гидрохлорида, 84 г напроксена натрия и 184 г микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101, FMC) смешивали в течение 10 мин в смесителе типа Kenwood Chef Mixer до образования гомогенной смеси, которую затем перерабатывали аналогично примеру 1, получая в результате требуемые гранулы (пеллеты).

Состав гранул, мг:

Трамадол гидрохлорид 100

Напроксен натрий 84

Микрокристаллическая целлюлоза

(Avicel PH 101, FMC) 184

368

Исследование механизма высвобождения активных веществ, которое проводили по указанному выше методу, дало следующие результаты.

Пример 7

1,5 кг трамадола гидрохлорида, 1,0 кг диклофенака натрия, 1,0 кг лактозы моногидрата, 0,75 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel PH 101, FMC) и 0,75 кг коллоидной микрокристаллической целлюлозы (Avicel RC 591, FMC) смешивали в смесителе Diosna (тип Р25) до образования гомогенной смеси, которую затем перерабатывали аналогично примеру 3 с получением в результате требуемых гранул (пеллетов)

Состав гранул, мг:

Трамадол гидрохлорид 75

Диклофенак натрий 50

Лактоза моногидрат 50

Микрокристаллическая целлюлоза

(Avicel PH 101, FMC) 37,5

Коллоидная микрокристаллическая

целлюлоза (Avicel RC 591, FMC) 37,5

250

Затем 5 кг гранул из водной дисперсии представленного ниже состава с помощью устройства для нанесения покрытий типа Kugelcoater при температуре приточного воздуха 40°С при массе наносимого покрытия 21 мас.% Eudragit L-55, в пересчете на общую массу гранул, покрывали оболочкой.

Состав, г:

Пленочное покрытие (оболочка) для 5 кг гранул

Eudragit L30D-55 (фирма ,

30%-ная водная дисперсия

этилакрилата и полиметакриловой

кислоты 1:1, сополимер) 3500

Eudragit FS 30D (фирма ,

30%-ная водная дисперсия

полиметакриловой кислоты,

метилакрилата и метилметакрилата,

сополимер) 350

Триэтилцитрат 210

Моностеарат глицерина

(фирма Cutina GMS, Henkel) 92,4

Вода 3134,6

Затем порции гранул по 322,5 мг каждая, что соответствует дозе трамадола гидрохлорида 75 мг и диклофенака натрия 50 мг, смешивали сначала с 22,5 мг сшитого поливинилпирролидона (Kollidon CL, фирма BASF), а затем с 205,6 мг клеточной лактозы (фирмы Meggle), 25 мг трамадола гидрохлорида и 1,4 мг стеарата магния и из полученной смеси прессовали продолговатые таблетки размером 7×14 мм с насечкой и массой 577 мг. В водной среде эти таблетки снова распадаются на отдельные гранулы.

Исследование механизма высвобождения активных веществ, которое проводили с помощью указанного выше метода, дало следующие результаты.