производные дифенила и лекарственное средство

Классы МПК:C07C233/66 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного атомами галогена или нитро- или нитрозогруппами
A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки
A61P11/06 антиастматические средства
A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия
A61P37/08 противоаллергические средства
Автор(ы):, , , , , ,
Патентообладатель(и):Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2000-02-28
публикация патента:

Изобретение относится к новым соединениям общей формулы,

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

которые обладают свойствами антагонистов рецептора нейрокинина-1(NK-1). В общей формуле (I) R обозначает водородный атом, С17алкил, С17алкокси, атом галогена, аминогруппу, -N(R6)2 или трифторметил; R1 обозначает атом водорода, С17алкокси или атом галогена; или R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-; R2 обозначает атом галогена, С17алкил или трифторметил; R3 обозначает атом водорода или С17алкил; R4 обозначает атом водорода или насыщенный циклический третичный амин, содержащий 5-6 атомов в цикле, возможно замещенный С17алкилом; R5 обозначает атом водорода, нитро-, аминогруппу или -N(R6)2; R6 обозначает атом водорода или С17алкил; Х обозначает -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(СН2)nN(R6)-, -N(R6)С(O)- или –N(R6)(СН2)n-; n обозначает 1 или 2; и их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, за исключением N-[(4-метилфенил)метил]гидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина и N-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-N-метилгидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина. Изобретение также относится к лекарственному средству на основе заявленных соединений. 2 н. и 7 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к соединениям общей формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой R обозначает водородный атом, низший алкил, соответственно (низш.)алкил, (низш.)алкокси, атом галогена, аминогруппу, -N(R6)2 или трифторметил;

R1 обозначает атом водорода, (низш.)алкокси или атом галогена; или

R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-;

R2 обозначает атом галогена, (низш.)алкил или трифторметил;

R3 обозначает атом водорода или (низш.)алкил;

R4 обозначает атом водорода или циклический третичный амин, необязательно замещенный (низш.)алкилом;

R5 обозначает атом водорода, нитро-, аминогруппу или -N(R6)2;

R6 обозначает атом водорода или (низш.)алкил;

Х обозначает -C(O)N(R6)-, -(СН2)nО-, -(CH2)nN(R6)-, -N(R6)C(O)- или N(R6)(СН2)n-;

n обозначает 1 или 2;

и к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, за исключением следующих соединений:

N-[(4-метилфенил)метил]гидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина и

N-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-N-метилгидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина.

Соединения формулы I и их соли отличаются ценными терапевтическими свойствами. При создании изобретения неожиданно было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р). Вещество Р представляет собой встречающийся в естественных условиях ундекапептид, принадлежащий к пептидам из семейства тахикининов, которые получили свое название из-за их быстрого сократительного действия на внесосудистую ткань гладкой мускулатуры.

Рецептор вещества Р является представителем суперсемейства рецепторов, связанных с протеином G.

Нейропептидные рецепторы вещества Р (NK-1) широко распространены в нервной системе млекопитающих (прежде всего в головном мозге и спинальных ганглиях), кровеносной системе и периферических тканях (прежде всего в двенадцатиперстной кишке и тощей кишке) и участвует в регуляции многочисленных разнообразных биологических процессов.

Центральное и периферическое действие тахикинина млекопитающих, т.е. вещества Р, связывали с многочисленными воспалительными состояниями, включая мигрень, ревматоидный артрит, астму и воспалительное заболевание кишечника, а также с их ролью в качестве медиатора рвотного рефлекса и модулятора нарушений центральной нервной системы (ЦНС), таких как болезнь Паркинсона (Neurosci. Res. 7, 187-214, 1996), состояния тревоги (Can. J. Phys., 75, 612-621, 1997) и депрессии (Science, 281, 1640-1645, 1998).

Данные о возможности применения антагонистов рецептора тахикинина для лечения боли, головной боли, прежде всего мигрени, болезни Альцгеймера, рассеянного склероза, ослабления синдрома отказа от морфина, сердечно-сосудистых изменений, отека, такого как отек, вызванный тепловым повреждением, хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, астма/бронхиальная гиперреактивность и другие респираторные заболевания, включая аллергический ринит, воспалительные заболевания кишечника, включая язвенный колит и болезнь Крона, повреждения глаза и глазных воспалительных заболеваний, обобщены в статье "Tachykinin Receptor and Tachykinin Receptor Antagonists" J. Auton. Pharmacol., 13, 23-93, 1993.

Кроме того, антагонисты рецептора нейрокинина I разработаны с целью лечения многочисленных физиологических нарушений, связанных с избытком или с нарушением баланса тахикининов, в частности вещества Р. Примеры состояний, которые связаны с веществом Р, включают нарушения центральной нервной системы, такие как состояние тревоги, депрессия и психоз (WO 95/16679, WO 95/18124 и WO 95/23798).

Антагонисты рецептора нейрокинина-1, кроме того, могут применяться для лечения состояния укачивания и индуцированной лекарственным средством рвоты.

Кроме того, в журнале The New England Journal of Medicine, том 34, №3, 190-195, 1999 описано уменьшение индуцированной цисплатином рвоты с помощью избирательных антагонистов рецептора нейрокинина-1.

В патенте US 5972938 также описан способ лечения психоиммунологического или психосоматического нарушения путем введения антагониста рецептора тахикинина, такого как рецептор NK-1.

Объектами настоящего изобретения являются соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли, получение вышеуказанных соединений, лекарственные средства, содержащие эти соединения, и их изготовление, а также применение вышеуказанных соединений для лечения или профилактики болезней, прежде всего болезней и нарушений указанных ранее типов или для изготовления соответствующих лекарственных средств.

Наиболее предпочтительными показаниями согласно настоящему изобретению являются показания, которые включают заболевания центральной нервной системы, например, лечение или профилактика определенных депрессивных нарушений или рвоты путем введения антагонистов рецептора NK-1. Установлено, что основной приступ депрессии продолжается в течение по меньшей мере двух недель, во время которых в течение большей части дня и практически каждый день наблюдается подавленное настроение или потеря интереса ко всему или удовольствия от всего, или практически полная потеря активности.

Представленные ниже общие понятия в настоящем описании использованы в приведенных ниже значениях независимо от того, встречаются ли они индивидуально или в сочетаниях.

Понятием "(низш.)алкил" в настоящем описании обозначена прямоцепочечная или разветвленная алкильная группа, содержащая от 1 до 7 углеродных атомов, например метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.

Предпочтительными (низш.)алкильными группами являются группы, содержащие от 1 до 4 углеродных атомов.

Понятием "(низш.)алкокси" обозначена группа, в которой алкильный остаток является остатком, который описан выше и который присоединен посредством кислородного атома.

Понятием "галоген" обозначен атом хлора, иода, фтора или брома.

Понятием "циклоалкил" обозначена насыщенная карбоциклическая группа, включающая от 3 до 6 углеродных атомов.

Понятие "циклический третичный амин" обозначает, например, пиррол-1-ил, имидазол-1-ил, пиперидин-1-ил, пиперазин-1-ил, морфолин-4-ил, тиоморфолин-4-ил, 1-оксотиоморфолин-4-ил или 1,1-диоксотиоморфолин-4-ил. Предпочтительна пиперазиновая группа.

Понятие "фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли" охватывает соли с минеральными и органическими кислотами, такими как соляная кислота, азотная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, винная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфокислота и т.п.

Предпочтительными примерами являются соединения, у которых Х обозначает -C(O)N(R6)-, где R6 обозначает метил, в частности следующие соединения:

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты,

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты и

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты.

Более предпочтительны соединения, у которых Х обозначает -N(R6)C(O)-, где R6 обозначает метил.

Примерами таких соединений являются:

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил) изобутирамид,

N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-метиламиноди-фенил-2-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)изо-бутирамид и

N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизо-бутирамид.

Предлагаемые соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены по методам, которые в данной области техники известны, например по методам, изложенным ниже, которые включают

а) реакцию соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с соединением формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с получением соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой R1-R6, R и n имеют значения, указанные выше, или

б) реакцию соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с соединением формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с получением соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой R1-R6 R и n имеют значения, указанные выше, или

в) восстановление соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

до соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

г) реакцию соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с соединением формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с получением соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

д) реакцию соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с соединением формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с получением соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

е) восстановление соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

до соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

ж) реакцию соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с соединением формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с получением соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

з) метилирование соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

до соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

и) реакцию соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с соединением формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

с получением соединения формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой заместители имеют значения, указанные выше, или

к) модификацию одного или нескольких заместителей R1-R6 и R в пределах их приведенных выше значений и, если необходимо, превращение полученного соединения в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

В соответствии с технологическим вариантом а) в охлажденный раствор соединения формулы II, например 2’-метил-4-нитродифенил-2-амина, и ДИПЭА (N-этилдиизопропиламин) вводят раствор соединения формулы III, например 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорид, в дихлорметане и смесь перемешивают при температуре в пределах от 35 до 40производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 С. После очистки с хорошим выходом продукта получают целевое соединение формулы I-1.

Технологический вариант б) включает реакцию соединения формулы IV с соединением формулы V с получением соединения формулы I-2. Реакцию проводят обычным путем, например в растворителе, таком как толуол, в присутствии триэтиламина. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение примерно 1 ч.

В соответствии с технологическим вариантом в) соединение формулы I-2 восстанавливают до соединения формулы I-4. Эту реакцию проводят с восстановителем, таким как LiAlH4 или ВН3производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 ТГФ, обычным путем.

Технологический вариант г) включает реакцию соединения формулы VI с соединением формулы VII с получением соединения формулы I-2. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VI гексаметилдисилазидом калия (ГМДСК) и последующим присоединием соединения формулы VII. Приемлемым растворителем является тетрагидрофуран. Реакцию проводят при комнатной температуре.

В соответствии с технологическим вариантом д) получают соединение формулы I-5. Эту реакцию проводят депротонированием соединения формулы VIII с NaH и последующим присоединением соединения формулы VII. Такую реакцию проводят обычным путем.

Технологический вариант е) составляет другой метод получения соединения формулы I. Соединение формулы I-1 восстанавливают до соединения формулы I-3 обычным путем, например LiАlН4 или ВН3производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 ТГФ.

В соответствии с технологическим вариантом ж) проводят реакцию соединения формулы XII с соединением формулы XIII с получением соединения формулы I-5. Эту реакцию ведут обычным путем с NaH в среде растворителя, такого как ДМФ.

В технологическом варианте з) проводят метилирование соединения формулы I-41 формалином и NaBH4 до соединения формулы I-42.

Технологический вариант и) включает процесс получения соединения формулы I-1, в ходе проведения которого соединение формулы XIII активируют КДИ и в результате последующего присоединения соединения формулы II получают соединение формулы I-1.

Процесс получения соли проводят при комнатной температуре в соответствии с методами, которые общеизвестны и которые знакомы любому специалисту в данной области техники. Имеются в виду не только соли с минеральными кислотами, но также соли с органическими кислотами. Примерами таких солей служат гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, нитраты, цитраты, ацетаты, малеаты, сукцинаты, метансульфонаты, п-толуолсульфонаты и т.п.

Способы получения соединений формулы I более подробно иллюстрируют следующие схемы с 1 по 5. Исходные материалы формул II, III, IX, X, XI, XII, XIII, XIV и XV являются соединениями, которые известны или могут быть получены в соответствии с методами, известными в данной области техники.

На этих схемах использованы следующие аббревиатуры.

ДИ-Сl гидрохлорид N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида

ГОБТ 1-гидроксибензотриазол

ДМФ диметилформамид

КДИ 1,1’-карбонилдиимидазолтетрагидрофуран

ТМЭДА N,N,N’,N’-тетраметилендиамин

ГМДСК гексаметилдисилазид калия

NaBH4 боргидрид натрия

NaCNBH4 цианоборгидрид натрия

ТФК трифторуксусная кислота

ДИЭА N,N-диизопропилэтиламин

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

Как сказано выше, соединения формулы I и их приемлемые для использования с фармацевтическими целями аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Было установлено, что соединения по настоящему изобретению являются антагонистами рецептора нейрокинина 1 (NK-1, вещество Р).

Соединения изучали с помощью приведенных ниже тестов.

Сродство тестируемых соединений к NK1-рецептору оценивали с использованием человеческих NK1-рецепторов в СНО-клетках, зараженных человеческим NK1-рецептором (с использованием экспрессионной системы вируса Semliki), и в присутствии радиоактивномеченного с помощью [3Н] вещества Р (конечная концентрация 0,6 нМ). Опыты по связыванию проводили в HEPES-буфере (50 мМ, рН 7,4), содержащим БСА (бычий сывороточный альбумин) (0,04%), леупептин (8 мкг/мл), МnСl2 (3 мМ) и фосфорамидон (2 мкМ). В опытах по связыванию использовали 250 мкл суспензии мембран (1,25производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 105 клеток/пробирку для анализа), 0,125 мкл буфера, включающего замещающий агент, и 125 мкл меченного с помощью 3Н] вещества Р. Для получения кривых замещения использовали по меньшей мере семь концентраций соединения. Пробирки для анализа инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре, после чего содержимое пробирки быстро фильтровали под вакуумом через фильтры типа GF/C, которые предварительно в течение 60 мин пропитывали PEI (0,3%) с 2 промывками, для каждой из которых использовали по 2 мл HEPES-буфера (50 мМ, рН 7,4). Радиоактивность, сохранившуюся на фильтрах, оценивали с помощью сцинцилляционного счетчика. Все опыты проводили в трех повторностях по меньшей мере в 2 отдельных экспериментах.

Сродство к рецептору NK-1, выраженное в виде pKi, для предпочтительных соединений составляет 7,50-9,00. Примерами таких соединений являются

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

Соединения формулы I, а также их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут применяться в качестве лекарственных средств, например, в форме фармацевтических композиций. Фармацевтические композиции могут вводиться перорально, например, в форме таблеток, филмтаблеток, драже, желатиновых капсул с мягким или твердым покрытием, растворов, эмульсий или суспензий. Однако введение также может быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев или парентерально, например, в форме инъецируемых растворов.

Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли могут быть подвергнуты обработке вместе с фармацевтически инертными неорганическими или органическими эксципиентами для приготовления таблеток, филмтаблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием. В качестве таких эксципиентов для приготовления, например, таблеток, драже и желатиновых капсул с твердым покрытием могут использоваться лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления желатиновых капсул с мягким покрытием являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для приготовления растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для инъецируемых растворов являются, например, вода, спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.д.

Приемлемыми эксципиентами для суппозиториев являются, например, природные или гидрогенизированные масла, воски, жиры, полутвердые или жидкие полиолы.

Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подслащивающие вещества, красители, корригенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически ценные вещества.

Доза может варьироваться в широких пределах и, естественно, должна быть подобрана в зависимости от индивидуальных требований в каждом конкретном случае. В целом, в случае перорального введения суточная доза может составлять приблизительно 10-1000 мг соединения общей формулы I на пациента, однако при необходимости верхний предел может быть превышен.

Ниже изобретение проиллюстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Температура во всех случаях указана в градусах Цельсия.

Пример 1

(3.5-бистрифторметилбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты

а) 3,5-бистрифторметилбензиламид дифенил-2-карбоновой кислоты

В раствор 0,79 г (4 ммоля) дифенил-2-карбоновой кислоты в 30 мл CH2Cl2 вводили 1,12 мл (8 ммолей) триэтиламина, 0,60 г (4 ммоля) 1-гидроксибензотриазола, 0,76 г (4 ммоля) гидрохлорида N-(3-диметиламинопропил)-N’-этилкарбодиимида и 1,167 г (4 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензиламина. Реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли 20 мл CH2Cl2, промывали 50 мл 0,5н. НСl и 50 мл Н2О. Водные слои подвергали обратной экстракции 50 мл СН2Сl2. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH в соотношении 40:1) с получением в виде бесцветного твердого вещества 0,93 г (выход: 73%) 3,5-бистрифторметилбензиламида дифенил-2-карбоновой кислоты, tпл:86-87производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 .

б) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты

В раствор 0,63 г (1,50 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензиламида дифенил-2-карбоновой кислоты в 10 мл N,N-диметилформамида вводили 0,08 г (1,98 ммоля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления при 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 0,15 мл (2,4 ммоля) метилиодида реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при КТ. Реакционную смесь распределяли между 50 мл Н2О, 50 мл рассола и 50 мл CH2Cl2. Фазы разделяли и водный слой дважды промывали 50 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, этилацетат/СН2Сl2 в соотношении 15:1) с получением в виде бесцветного твердого вещества 0,50 г (выход: 76%) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты tпл:97-98производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 .

Пример 2

(3,5-дихлорбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из дифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламинодифенил-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества получали 3,5-дихлорбензиламид с tпл 152-153производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 , который метилировали так, как изложено в примере 1 б), получая в виде бесцветного твердого вещества (3,5-дихлорбензил)метиламид дифенил-2-карбоновой кислоты с пл 126-128производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 .

Пример 3

Метил-(3-метил-5-трифторметилбензил)амид дифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из дифенил-2-карбоновой кислоты и 3-метил-5-трифторметилбензиламина в виде бесцветного твердого вещества получали 3-метил-5-трифторметилбензиламид дифенил-2-карбоновой кислоты с tпл 126,7-127,1производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 , который метилировали так, как изложено в примере 1 б), получая в виде бесцветного масла метил-(3-метил-5-трифторметилбензил)амиддифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 383 (М+).

Пример 4

3,5-бистрифторметилбензиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-бистрифторметилбензиламина в виде бесцветного твердого вещества получали 3,5-бистрифторметилбензиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (ЕI):502 (М+).

Пример 5

3,5-дихлорбензиламид 2’-бpoмдифeнил-2-кapбoнoвoй кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты и 3,5-дихлорбензиламина в виде бесцветного твердого вещества получали 3,5-дихлорбензиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты, tпл: 122,5-123,2производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 .

Пример 6

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина в виде бесцветного твердого вещества получали (3,5-бистрифторметилбензил) метиламид 2’-бромдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 514 (М-Н+).

Пример 7

N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-2-нафталин-1-илбензами

Аналогично примеру 1 а) из 2-нафталин-1-илбензойной кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина в виде бесцветного твердого вещества получали N-(3,5-бистрифторметилбензил)-N-метил-2-нафталин-1-илбензамид, МС (EI): 514 (М-Н+).

Пример 8

(3,5-бистрифторметилбензил) метиламид 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил) метиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты, МС (ISP): 468,2 (М+Н)+.

Пример 9

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 3’-метоксидифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил)метиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 3’ метоксидифенил 2 карбоновой кислоты, МС (ISP): 468,1 (М+Н)+.

Пример 10

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1 а) из 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметилбензил) метиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 450 (М+Н)+.

Пример 11

2-(3,5-бистрифторметилбензилоксиметил)дифенил

В раствор 1,53 г (6,26 ммоля) (3,5-бистрифторметилфенил) метанола в 15 мл N,N-диметилформамида вводили 0,30 г (7,52 моля) гидрида натрия (60%-ная дисперсия в минеральном масле) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления при 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 1,27 г (6,26 ммоля) 2-хлорметилдифенила в 5 мл N,N-диметилформамида реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 3 ч. Реакционную смесь распределяли между 50 мл Н2О, 50 мл рассола и 50 мл СН2Сl2. Фазы разделяли, водный слой дважды промывали 50 мл СН2Сl2. Объединенные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 40:1) с получением в виде бесцветного масла 1,25 г (выход: 47%) 2-(3,5-бистрифторметилбензилоксиметил)дифенила, МС (EI): 410 (М+).

Пример 12

(3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил)ами

В раствор 0,55 г (2,3 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензальдегида в 15 мл метанола вводили 0,50 г (2,34 ммоля) (2’-метоксидифенил-2-ил)метиламина и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. После добавления 0,13 г (3,45 ммоля) NaBH4 реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем выливали в смесь воды со льдом. Водную фазу три раза экстрагировали 60 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, CH2Cl2) с получением в виде бесцветного масла 0,82 г (выход: 81%) (3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил)амина, МС (ISP): 440,3 (М+Н)+.

Пример 13

(3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил) метиламин

В раствор 0,40 г (0,91 ммоля) 3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил)амина в 5 мл ацетонитрила и 0,35 мл (4,55 ммоля) формалина (36%-ный в воде) небольшими порциями вводили 0,091 г (1,46 ммоля) цианборгидрида натрия. Реакционную смесь перемешивали в течение 45 мин, а затем выливали в воду. Водную фазу три раза экстрагировали 60 мл СН2Сl2. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, СН2Сl2) с получением в виде бесцветного масла 0,33 г (выход: 80%) (3,5-бистрифторметилбензил)-(2’-метоксидифенил-2-илметил) метиламина, МС (ISP): 454,4 (М+Н)+.

Пример 14

N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилацетамид

В раствор 272 мг (1,0 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)фенилуксусной кислоты в 1 мл тетрагидрофурана при 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 одной порцией вводили 162 мг (1,0 ммоля) 1,1’-карбонилдиимидазола. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляли 147 мг (0,8 ммоля) дифенил-2-илметиламина. При комнатной температуре перемешивание продолжали в течение 3 дней. Реакционную смесь выпаривали и остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 3:1) с получением в виде белых кристаллов 160 мг (выход: 46%) N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистри-фторметилфенил)-N-метилацетамида, МС (ISP): 438,2 (М+Н)+.

Пример 15

(R,S)-N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилпропи-онамид

а) N-дифенил-2-ил-2(3,5-бистрисфторметилфенил)ацетамид

Аналогично примеру 14 из 2-аминодифенила и 3,5-бис(трифторметил)фенилуксусной кислоты в виде белых кристаллов получали N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)ацетамид, МС (ISP): 424,2 (М+Н)+.

б) (R,S)-N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилпропионамид

В раствор 288 мг (0,68 ммоля) N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметил-фенил)ацетамида в 0,5 мл N,N-диметилформамида в аргоновой атмосфере при 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 вводили 204 мг (1,02 ммоля) гексаметилдисилазида калия. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 . При этой температуре добавляли 160 мг (1,07 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 4:1) с получением в виде белых кристаллов 200 мг (выход: 65%) N-дифенил-2-ил-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-пропонамида, МС (ISP): 452,2 (М+Н)+.

Пример 16

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изо-бутирамид

а) 2’-метил-4-нитродифенил-2-иламин

Смесь 1,0 г (4,6 ммоля) 2-бром-5-нитроанилина, 20 мл бензола, 10 мл 2 н. раствора карбоната натрия, 159 мг (0,14 ммоля) тетракис(трифенилфосфин)пал-ладия(0) и 725 мг (5,07 ммоля) о-толилбороновой кислоты выдерживали в аргоновой атмосфере при 60производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 в течение 20 ч. После охлаждения до комнатной температуры водную фазу отделяли и дважды промывали толуолом.

Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили (Na2SO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, СН2Сl2/гексан в соотношении 2:1) с получением в виде бледно-желтого масла 950 мг (выход: 91%) 2’-метил-4-нитродифенил-2-иламина, МС (EI): 228 (М+).

б) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамид

Раствор 925 мг (4,05 ммоля) 2’-метил-4-нитродифенил-2-иламина и 1,03 мл (6,08 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 9 мл CH2Cl2 охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 1,42 г (4,46 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 1 мл CH2Cl2. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 2 ч. После добавления СН2Сl2 органический слой промывали 1 н. раствором NaOH и 1 н. раствором НСl, сушили (MgSO4) и выпаривали с получением в виде желтых кристаллов 1,84 г (выход: 89%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида, МС (ISP): 511,3 (М+Н)+.

Пример 17

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамид

В раствор 1,75 г (3,43 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида в 11 мл N,N-диметилформамида в аргоновой атмосфере при 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 по каплям вводили 4,1 мл (4,1 ммоля) 1 М раствора гексаметилдисилазида калия в тетрагидрофуране. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 . При этой температуре добавляли 0,32 мл (5,14 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, этилацетат/гексан в соотношении 1:1) с получением в виде желтых кристаллов 1,0 г (выход: 56%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида, МС (EI): 524 (М+).

Пример 18

N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид

В раствор 950 мг (1,81 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамида в 12 мл тетрагидрофурана и 3 мл воды вводили 608 мг (10,87 ммоля) железного порошка и 3 капли трифторуксусной кислоты. После выдержки при 85производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 в течение 3 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 1:4) с получением в виде бледно-желтых кристаллов 890 мг (выход: 99%) N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 495,2 (М+Н)+.

Пример 19

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(4-диметиламино-2’-метилдифенил-2-ил)-N-метилизобутирамид

В раствор 300 мг (0,61 ммоля) N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида в 3 мл ацетона вводили 420 мг (3,03 ммоля) К2СО3 и 0,057 мл (0,91 ммоля) метилиодида. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 1:4) с получением в виде бледно-желтого масла 96 мг (выход: 30%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(4-диметиламино-2’-метилдифенил-2-ил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 532,2 (М+Н)+.

Пример 20

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-метиламиноди-фенил-2-ил)изобутирамид

Указанное в заглавии соединение выделяли в виде желтого масла, МС (ISP): 509,1 (М+Н)+, (44 мг, выход: 14%) во время очистки 2-(3,5-бистриф-торметилфенил)-N-(4-диметиламино-2’метилдифенил-2-ил)-N-метилизобутирамида.

Пример 21

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метоксидифенил-2-ил)-N-метил-изобутирамид

Раствор 53 мг (0,25 ммоля) (2’-метоксидифенил-2-ил)метиламина и 0,064 мл (0,375 ммоля) N-этилдиизопропиламина в 4 мл CH2Cl2 охлаждали на ледяной бане и по каплям вводили раствор 88 мг (0,275 ммоля) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в 1 мл CH2Cl2. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли этилацетата и органический слой промывали насыщенным раствором Na2CO3, 1 н. раствором НСl, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, гексан/этилацетат в соотношении 4:1) с получением в виде оранжевых кристаллов 107 мг (выход: 87%) 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-метоксидифенил-2-ил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 496,1 (М+Н)+.

Пример 22

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)-изобутирамид

Аналогично примеру 21 из (2’-метилдифенил-2-ил)метиламина и 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в виде белых кристаллов получали 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)изобутирамид, МС (ISP): 480,2 (М+Н)+.

Пример 23

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-хлордифенил-2-ил)-N-метилизо-бутирамид

Аналогично примеру 21 из (2’-хлордифенил-2-ил)метиламина и 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в виде белых кристаллов получали 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-хлордифенил-2-ил)-N-метил-изобутирамид, МС (ISP): 502,2 (М+Н)+

Пример 24

N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)изобутирамид

Аналогично примеру 16 из 2,2’-диаминодифенила и 2-(3,5-бистрифторметилфенил)-2-метилпропионилхлорида в виде белых кристаллов получали N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)изобутирамид, МС (ISP): 467,2 (М+Н)+

Пример 25

N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-изобутирамид

В раствор 151 мг (0,32 ммоля) N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бис-трифторметилфенил)изобутирамида в 1 мл N,N-диметилформамида в аргоновой атмосфере при 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 вводили 130 мг (0,65 ммоля) гексаметилдисилазида калия. Перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение 1 ч и реакционную смесь вновь охлаждали до 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 . При этой температуре добавляли 115 мг (0,81 ммоля) метилиодида. После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре добавляли этилацетата и органический слой промывали рассолом, сушили (MgSO4) и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, этилацетат/СН2Cl2 в соотношении 1:1) с получением в виде бесцветного масла 56 мг (выход: 36%) N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида, МС (ISP): 481,1 (М+Н)+.

Пример 26

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-(2’-диметиламинодифенил-2-ил)изо-бутирамид

Указанное в заглавии соединение выделяли в виде белых кристаллов, МС (ISP): 495,2 (М+Н)+, (14 мг, выход: 9%) во время очистки N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамида.

Пример 27

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты

а) 2-хлор-4-фтор-N-метилбензамид

К 1,00 г (5,73 ммоля) 2-хлор-4-фторбензойной кислоты при 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 добавляли 4,16 мл (57,3 ммоля) тионилхлорида и 3 капли ДМФ. После кипячения смеси с обратным холодильником в течение ночи перегонкой удаляли избыток тионилхлорида. Маслянистый коричневый остаток растворяли в 5 мл СН2Сl2. Раствор при 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 обрабатывали газообразным метиламином до тех пор, пока не отмечали прекращение экзотермической реакции. Образовавшуюся суспензию разбавляли 20 мл CH2Cl2/H2O. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 3 10-миллилитровыми порциями СН2Сl2. В результате сушки органического слоя (Na2SO4) и выпаривания в виде светло-желтого твердого вещества получали 1,07 г (выход: 99,6%) 2-хлор-4-фтор-N-метилбензамида, МС (EI): 187 (М+).

б) 2-хлор-N-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамид

Смесь 316 мг (1,68 ммоля) 2-хлор-4-фтор-N-метилбензамида и 0,94 мл (8,4 ммоля) 1-метилпиперазина выдерживали при 140производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 в течение 7 ч в запаянной стеклянной трубке. После охлаждения до комнатной температуры перегонкой при 50производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 /0,5 мбара удаляли избыток 1-метилпиперазина. Остаток разделяли между 25 мл СН2Сl2/2 н. раствора NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 3 15-миллилитровыми порциями дихлорметана. Объединенные органические экстракты сушили (Na2SO4) и выпаривали. В результате хроматографии (SiO2, СН2Сl2/метанол в соотношении 19:1) в виде светло-желтого твердого вещества получали 236 мг (выход: 52%) 2-хлор-N-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида, МС (EI): 267 (М+).

в) Метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты

В раствор 125 мг (0,467 ммоля) 2-хлор-N-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)бензамида и 0,22 мл (1,5 ммоля) N,N,N’,N’тетраметилэтилендиамина в 2 мл ТГФ при -78производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 по каплям вводили раствор о-толиллития, приготовленный добавлением при -78производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 2,5 мл (3,8 ммоля) 1,5 М раствора трет-бутиллития в пентане в раствор 0,23 мл (1,9 ммоля) 2-бромтолуола в 2 мл диэтилового эфира. Реакционной смеси давали нагреться в течение 2 ч до -25производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 С. После гашения реакции 1 мл воды при -25производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 смесь нагревали до комнатной температуры с последующими разбавлением 10 мл этилацетата и промывкой 10 мл 1 н. раствора NaOH. Слои разделяли и водный слой экстрагировали 2 10-миллилитровыми порциями этилацетата. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4) и выпаривали. В результате хроматографии (SiO2, СН2Сl2/метанол в соотношении 19:1) в виде бесцветного масла получали 55 мг (выход: 36%) метиламида 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 324 (М+).

г) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид-2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты

В раствор 50 мг (0,15 ммоля) метиламида 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты в 2 мл ТГФ при 0производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 вводили 0,2 мл 1 М раствора (0,2 ммоля) гексаметилдисилазида калия в ТГФ. По прошествии 20 мин в образовавшуюся суспензию по каплям добавляли 0,028 мл (0,15 ммоля) 3,5-бис(трифторметил)бензилбромида. По прошествии 1,5 ч реакцию гасили водой. Смесь разбавляли 5 мл 2 н. раствора NaOH и экстрагировали 3 5-миллилитровыми порциями этилацетата. Объединенные органические экстракты сушили (Nа2SO4) и выпаривали. В результате хроматографии (SiO2, CH2Cl2/метанол в соотношении 19:1) получали 25 мг (выход: 29%) (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 2’-метил-5-(4 метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты, МС (ISP): 550,5 (М+Н)+.

Пример 28

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-xлop-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты [МС 570 (М+Н)+] получали аналогично методу получения (3,5-бистрифторметилбензил)метиламида 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты (пример 27) с использованием на стадии в) 2-бромхлорбензола вместо о-бромтолуола.

Пример 29

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты

Аналогично примеру 1а) из 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты и (3,5-бистрифторметил)метилбензиламина в виде бесцветного масла получали (3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты, МС (EI): 468 (М-Н)+.

Использованную в качестве исходного материала 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновую кислоту получали следующим образом.

а) (4’-фтор-2’-метилдифенил-2-илметилен)изопропиламин

Раствор 14,57 г (81 ммоль) N-(2-метоксибензилиден)изопропиламина в 50 мл ТГФ по каплям добавляли к реактиву Гриньяра, полученному из 18,01 г (90 ммолей) 2-бром-5-фтортолуола и 2,19 г (90 ммолей) магниевой стружки в 50 мл ТГФ. Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. При интенсивном перемешивании эту смесь выливали в 25%-ный водный раствор NH4Cl и перемешивали в течение 1 ч. В результате экстракции CH2Cl2, сушки (Na2SO4) и выпаривания в виде бледно-желтого масла получали 20,83 г (выход: 98%) (4’-фтор-2’метилдифенил-2-илметилен)изопропиламина.

б) 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбальдегид

Раствор 20,36 г (79,8 ммоля) (4’-фтор-2’-метилдифенил-2-илметилен)изопропиламина в 110 мл 4 н. H2SO4 кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. После охлаждения до КТ раствор дважды экстрагировали 150 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, СН2Сl2/гексан в соотношении 1:1) с получением 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбальдегида в виде бледно-желтого масла.

в) 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновая кислота

В раствор 2,70 г (12,6 ммоля) 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбальдегида в 75 мл ацетона и 25 мл Н2О вводили 3,38 г (21,4 ммоля) КMnО4 и смесь перемешивали в течение 20 ч. Раствор выпаривали, остаток обрабатывали 100 мл Н2О и 100 мл СН2Сl2 и концентрированной H2SO4 pH водной фазы доводили до 1. После фильтрования с помощью продукта Hyflo фазы разделяли и водную фазу дважды промывали 100 мл CH2Cl2. Объединенные органические слои сушили (Na2SO4), фильтровали и выпаривали. Остаток очищали хроматографией (SiO2, CH2Cl2/MeOH в соотношении 19:1) с получением 4’-фтор-2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества, МС (EI): 230 (М+).

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают вначале в смесителе, а затем в измельчительной установке. Смесь возвращают в смеситель, добавляют в нее тальк и тщательно смешивают. Механическим путем смесью наполняют твердые желатиновые капсулы.

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

Основу для изготовления суппозиториев плавят в сосуде из стекла или нержавеющей стали, тщательно перемешивают и охлаждают до 45производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266 С. После этого в нее добавляют тонкоизмельченное порошкообразное действующее вещество и перемешивают до его полного диспергирования. Смесь выливают в формы соответствующего размера для суппозиториев, оставляют остывать, а затем суппозитории извлекают из форм и упаковывают в индивидуальные упаковки из вощеной бумаги или металлической фольги.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединения общей формулы

производные дифенила и лекарственное средство, патент № 2238266

в которой R обозначает водородный атом, С17алкил, С17алкокси, атом галогена, аминогруппу, -N(R6)2 или трифторметил;

R1 обозначает атом водорода, С17алкокси или атом галогена;

R и R1 могут совместно образовывать -СН=СН-СН=СН-;

R2 обозначает атом галогена, С17алкил или трифторметил;

R3 обозначает атом водорода или С17алкил;

R4 обозначает атом водорода или насыщенный циклический третичный амин, содержащий 5-6 атомов в цикле, возможно замещенный С17алкилом;

R5 обозначает атом водорода, нитро-, аминогруппу или -N(R6)2;

R6 обозначает атом водорода или С17алкил;

Х обозначает -C(O)N(R6)-, -(CH2)nO-, -(СН2)nN(R6)-, -N(R6)С(O)- или –N(R6)(СН2)n-;

n = 1 или 2,

и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли за исключением следующих соединений: N-[(4-метилфенил)метил]гидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина и N-{[4-(1,1-диметилэтил)фенил]метил}-N-метилгидрохлорид (1,1’-дифенил)-2-метанамина.

2. Соединение по п.1, где Х обозначает -C(O)N(R6)-, а R6 обозначает метил.

3. Соединение по п.2, которое представляет собой

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метилдифенил-2-карбоновой кислоты,

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-метил-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты или

(3,5-бистрифторметилбензил)метиламид 2’-хлор-5-(4-метилпиперазин-1-ил)дифенил-2-карбоновой кислоты.

4. Соединение по п.1, где Х обозначает -N(R6)С(O)-, a R6 обозначает метил.

5. Соединение по п.4, которое представляет собой

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-нитродифенил-2-ил)изобутирамид,

N-(4-амино-2’-метилдифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метил-4-метиламинодифенил-2-ил)изобутирамид,

2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метил-N-(2’-метилдифенил-2-ил)изобутирамид или

N-(2’-аминодифенил-2-ил)-2-(3,5-бистрифторметилфенил)-N-метилизобутирамид.

6. Лекарственное средство, обладающее сродством к рецептору нейрокинина I (NK-1), включающее одно или несколько соединений по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемые наполнители.

7. Лекарственное средство по п.6 для лечения болезней, связанных с антагонистами рецептора NK-1.

8. Соединения формулы I по любому из пп.1-5 для лечения заболеваний, аппосредствованных рецептором NK-1.

9. Соединения формулы I по любому из пп.1-5 для приготовления лекарственных средств, включающих по одному или несколько соединений формулы I, при лечении заболеваний, связанных с рецептором NK-1.


Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C233/66 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода углеводородного радикала, замещенного атомами галогена или нитро- или нитрозогруппами

Патенты РФ в классе C07C233/66:
антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения -  патент 2505527 (27.01.2014)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
анальгетическое средство -  патент 2447059 (10.04.2012)
производные бензамидов и гетероаренов -  патент 2397976 (27.08.2010)
способ получения производных (3-оксо-2,3-дигидро-1н-изоиндол-1-ил)-ацетилгуанидина -  патент 2397159 (20.08.2010)
способ получения 2', 4, 4'-тринитробензанилида -  патент 2394810 (20.07.2010)
антигельминтное средство на основе n-(3-хлор-4-метилфенил)-3,5-дибромсалициламида -  патент 2370484 (20.10.2009)
4-нитро-2-трифторметил-гептадекафторнонаноиланилид (алпаксин), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2224743 (27.02.2004)
4-нитро-3-трифторметил-перфторнонаноиланилид (флустат), способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе -  патент 2186057 (27.07.2002)

Класс A61K31/166  имеющие атом углерода карбоксамидной группы, непосредственно связанный с ароматическим кольцом, например прокаинамид, прокарбазин, метоклопрамид, лабеталол

Патенты РФ в классе A61K31/166:
тиолсодержащие соединения для удаления элементов из загрязненной окружающей среды и способы их применения -  патент 2528396 (20.09.2014)
новые циклические углеводородные соединения для лечения заболеваний -  патент 2524949 (10.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
кристаллические формы соединения 3-карбоксипропил-аминотетралина -  патент 2512390 (10.04.2014)
кристаллические формы динатриевой соли n-(5-хлорсалицилоил)-8-аминокаприловой кислоты -  патент 2507196 (20.02.2014)
антагонисты рецептора сфингозин-1-фосфата (s1p) и способы их применения -  патент 2505527 (27.01.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
замещенные n-[2-(1-адамантиламино)-2-оксоэтил]-n-(аминоалкил)амиды нитробензойных кислот -  патент 2500666 (10.12.2013)
хиральные диацилгидразиновые лиганды для модуляции экспрессии экзогенных генов с помощью экдизон-рецепторного комплекса -  патент 2490253 (20.08.2013)
способ лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы -  патент 2489093 (10.08.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Класс A61P1/04 для лечения язв, гастритов или рефлюкс-эзофагита, например антациды,ингибиторы кислотной секреции, средства защита слизистой оболочки

Патенты РФ в классе A61P1/04:
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот -  патент 2528106 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой стрессом -  патент 2527683 (10.09.2014)
способ профилактики и лечения язвенной болезни желудка, вызываемой приемом этанолсодержащих жидкостей -  патент 2527334 (27.08.2014)
композиции для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (гэрб) -  патент 2524639 (27.07.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)
композиции, включающие липофильный экстракт zingiber officinale и экстракт cynara scolymus, которые используются для профилактики и лечения гастроэзофагеального рефлюкса и синдрома воспаленной кишки -  патент 2521250 (27.06.2014)
способ эндоскопической биопластики гастродуоденальных язв комплексным биопластическим материалом -  патент 2520599 (27.06.2014)
способ лечения гастрита -  патент 2519766 (20.06.2014)
гранулы оксида магния -  патент 2519222 (10.06.2014)
композиции и способы лечения колита -  патент 2518416 (10.06.2014)

Класс A61P11/06 антиастматические средства

Патенты РФ в классе A61P11/06:
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
производные фенилпиримидона, фармацевтические композиции, способы их получения и применения -  патент 2522578 (20.07.2014)
фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения -  патент 2522213 (10.07.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
применение глюкокортикоидной композиции для лечения тяжелой и неконтролируемой астмы -  патент 2519344 (10.06.2014)
пирролидинилалкиламидные производные, их получение и терапевтическое применение в качестве лигандов рецептора ccr3 -  патент 2514824 (10.05.2014)
способ лечения бронхиальной астмы (ба) у детей с перситенцией цитомегаловируса (цмв) -  патент 2514106 (27.04.2014)
антиаллергенные комбинации солей кальция и лантана -  патент 2513948 (20.04.2014)

Класс A61P25/28 для лечения нейродегенеративных заболеваний центральной нервной системы, например ноотропные агенты, агенты для усиления умственных способностей, для лечения болезни Альцгеймера или других форм слабоумия

Патенты РФ в классе A61P25/28:
внутрижелудочковая доставка ферментов при лизосомных болезнях накопления -  патент 2529830 (27.09.2014)
улучшение памяти у пациентов с оценкой 24-26 баллов по краткой шкале оценки психического статуса -  патент 2529815 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
применение программы противоположной дифференцировки клеток (ппдк) для лечения дегенерировавших органов в патологическом состоянии -  патент 2528084 (10.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью -  патент 2527342 (27.08.2014)
четырехзамещенные бензолы -  патент 2527177 (27.08.2014)
способ лечения болезни альцгеймера -  патент 2526155 (20.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
терапевтические агенты 713 -  патент 2526055 (20.08.2014)

Класс A61P37/08 противоаллергические средства

Патенты РФ в классе A61P37/08:
гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
профилактика и лечение аллергической диареи -  патент 2522240 (10.07.2014)
лечение дерматологических аллергических состояний -  патент 2521357 (27.06.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
терапевтическое средство для лечения ринита -  патент 2502519 (27.12.2013)
способ предотвращения использования кортикостероидов -  патент 2500408 (10.12.2013)
производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение -  патент 2497809 (10.11.2013)
биологически активный комплекс, обладающий противоаллергическим действием -  патент 2493861 (27.09.2013)
соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение -  патент 2493150 (20.09.2013)
2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2 -  патент 2491279 (27.08.2013)


Наверх