Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

фенилаланиноловые производные

Классы МПК:C07C233/64 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец
C07C235/42 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец, и атомами кислорода с простыми связями, присоединенными к одному и тому же углеродному скелету
A61K31/165  имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид
A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)
Автор(ы):,
Патентообладатель(и):Ф.ХОФФМАНН-ЛЯ РОШ АГ (CH)
Приоритеты:
подача заявки:
2000-02-12
публикация патента:

Изобретение относится к органической химии, в частности к производным фенилаланинола формулы (I)

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где Х обозначает группу формулы Х-1, а Y обозначает группу формулы Y-1

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

в которых R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил; R16 обозначает водород, галоген, нитро, (низш.)алкил; R22 и R23 независимо обозначают водород, (низш.)алкил, галоген или перфтор(низш.)алкил и по крайней мере один из радикалов R22 и R23 не обозначает водород, R24 обозначает водород; или Y обозначает группу Y-3, которая представляет собой 3-7-членное кольцо формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R25 обозначает группу формулы R26-(CH2)e-; R26 обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.) алкилсульфинил; Q обозначает группу -(СН2)f-; е обозначает целое число от 0 до 4; f обозначает целое число от 1 до 3. Также описана фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, содержащая соединения, описанные выше. 2 н. и 10 з. п. ф-лы.

wФактор адгезии 1 клеток сосудов (VCAM-1), являющийся представителем семейства супергенов иммуноглобулина (Ig), экспрессируется на активированном, но не экспрессируется на покоящемся эндотелии. Интегрин VLA-4 (фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 4фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 1), который экспрессируется на поверхности многих типов клеток, включая находящиеся в кровотоке лимфоциты, эозинофилы, базофилы и моноциты, но не экспрессируется на нейтрофилах, является основным рецептором VCAM-1. Антитела к VCAM-1 или VLA-4 могут in vitro блокировать адгезию этих мононуклеарных лейкоцитов, а также клеток меланомы, с активированным эндотелием. На нескольких созданных с использованием животных моделях воспаления было установлено, что антитела к любому протеину обладают эффективностью в отношении ингибирования инфильтрации лейкоцитов и предупреждения повреждения ткани. Было установлено, что моноклональные антитела (МАт) к VLA-4 блокируют Т-клеточную эмиграцию при индуцированном адъювантом артрите, препятствуют накоплению эозинофилов и бронхостенозу при моделировании астмы и уменьшают паралич и ингибируют инфильтрацию моноцитов и лимфоцитов при экспериментальном аутоиммунном энцефалите (ЭАЭ). Было установлено, что моноклональные антитела к VCAM-1 пролонгируют время выживания сердечных аллотрансплантатов. В современных исследованиях продемонстрировано, что МАт к VLA-4 могут предупреждать инсульт и диабет у мышей-диабетиков, не страдающих ожирением, и существенно уменьшать воспаление при моделировании колита с использованием тамарина, внесенного с помощью ватного тампона.

Таким образом, соединения, ингибирующие взаимодействие между содержащими фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 4 интегринами, такими как VLA-4, и VCAM-1, могут применяться в качестве терапевтических агентов для лечения хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит (РА), рассеянный склероз (PC), астма и воспалительное заболевание кишечника (ВЗК).

Одним из объектов настоящего изобретения являются спирты формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где Х обозначает группу формулы Х-1

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкилсульфонил, пиано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, карбокси, (низш.)алкиламино-сульфонил, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, гидрокси(низш.)алкил, алкокси(низш.)алкил, алкилтио(низш.)алкил, алкилсульфинил(низш.)алкил, алкилсульфонил(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алканоил, ароил, арил, арилокси;

R16 обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, ОН, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилтио;

или Х обозначает группу формулы Х-2

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где Het обозначает 5- или 6-членное гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из N, О и S, или

Het обозначает 9- или 10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранных из О, S и N;

R15 и R16 имеют значения, указанные выше для Х-1, и

R30 обозначает водород или (низш.)алкил,

p обозначает целое число от 0 до 1;

или Х обозначает группу формулы Х-3

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R18 обозначает арил, гетероарил,

R19 обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алкил, арил, гетероарил, арилалкил, гетероарилалкил и

R20 обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алканоил или ароил;

Y обозначает группу формулы Y-1

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R22 и R23 независимо друг от друга обозначают водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, (низш.)циклоалкил, арил, арилалкил, нитро, циано, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алканоил, галоген или перфтор(низш.)алкил и по крайней мере один из радикалов R22 и R23 не обозначает водород, и

R24 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, арил, нитро, циано, (низш.)алкилсульфонил или галоген,

или Y обозначает группу Y-2, где 5-или 6-членное гетероароматическое кольцо связано через атом углерода с карбониламидом, причем это кольцо содержит 1, 2 или 3 гетероатома, выбранных из ряда, включающего N, О или S, и 1 или 2 атома этого кольца независимо друг от друга замещены (низш.)алкилом, циклоалкилом, галогеном, цианогруппой, перфторалкилом или арилом и по меньшей мере один из замещенных атомов является соседним по отношению к атому углерода, связанному с карбониламидом; или Y обозначает группу Y-3, которая представляет собой 3-7-членное кольцо формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R25 обозначает (низш.)алкил, незамещенный или замещенный фтором (низш.)алкенил, или группу формулы R26 - (CH2)e-,

R26 обозначает арил, гетероарил, азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор (низш.)алканоил, нитро или

R26 обозначает группу формулы -NR28R29; где R28 обозначает Н или (низш.)алкил; R29 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, ароил, перфтор(низш.)алканоиламино, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, или

R28 и R29 вместе образуют 4-, 5- или 6-членное насыщенное карбоциклическое кольцо, необязательно включающее 1 гетероатом, выбранный из О, S и N; причем атомы углерода в кольце могут быть незамещены или замещены (низш.)алкилом или галогеном;

Q обозначает -(СН2)fO-, -(CH2)fS-, -(CH2)N(R27), -(CH2)f- или связь;

R27 обозначает h, (низш.)алкил, арил, (низш.)алканоил, ароил или (низш.)алкоксикарбонил;

е обозначает целое число от 0 до 4;

f обозначает целое число от 1 до 3;

и связь, обозначенная пунктирной линией, необязательно может быть гидрирована.

Эти соединения могут применяться в качестве противовоспалительных агентов при лечении воспалительных заболеваний. Указанные спирты формулы I являются более эффективными ингибиторами связи VCAM-VLA-4 и противовоспалительными агентами in vivo, чем соответствующие кислоты или сложные эфиры, из которых они образованы. Они обладают большей биологической доступностью, чем указанные соответствующие кислоты или сложные эфиры, из которых они образованы. Было установлено, что соединения по изобретению более легко адсорбируются при пероральном пути введения, чем кислоты или сложные эфиры, из которых они образованы.

Спирты формулы 1 получают из соответствующих кислот и сложных эфиров

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где Х и Y имеют указанные выше значения и Z обозначает (низш.)алкил или водород.

Получение соединений формулы 2 описано в WO 99/10313 и WO 99/10312. Соединения формулы 2, в которых Y обозначает Y-1 и Y-2, а также способ их получения описаны в WO 99/10312. Соединения формулы 2, в которых Y обозначает Y-3, а также способ их получения описаны в WO 99/10313. Эти спирты формулы 1 и сложные эфиры формулы 2 могут применяться для лечения воспалительных заболеваний, включая воспаление, вызываемое связыванием VLA-4 с VCAM, такое как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, легочный артрит, астма и воспалительное заболевание кишечника. Спирты формулы I трудно абсорбируются и обладают большей биологической доступностью, чем соответствующая карбоновая кислота.

В контексте настоящего описания понятие "(низш.)алкил", индивидуально или в сочетании, обозначает алкильную группу с прямой цепью или с разветвленной цепью, содержащую максимум 6 атомов углерода, такую как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и т.п. (Низш.)алкильные группы могут быть незамещены или могут быть замещены одной или несколькими группами, независимо друг от друга выбранными из ряда, включающего циклоалкил, нитро, арилокси, арил, гидрокси, галоген, циано, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил и замещенную аминогруппу. Примеры замещенных (низш.)алкильных групп включают 2-гидроксиэтил, 3-оксобутил, цианметил и 2-нитропропил.

Понятие "циклоалкил" обозначает незамещенное или замещенное 3-7-членное карбациклическое кольцо. Заместителями, пригодными согласно настоящему изобретению, являются гидрокси, галоген, циано, (низш.)алкокси, (низш.)алканоил, (низш.)алкил, ароил, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, арил, гетероарил и замещенная аминогруппа.

Понятие "(низш.)алкокси" обозначает алкоксигруппу с прямой цепью или с разветвленной цепью, содержащую максимум 6 атомов углерода, такую как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, трет-бутокси и т.п.

Понятие "(низш.)алкилтио" обозначает (низш.)алкильную группу, связанную с двухвалентным атомом серы, например метилмеркапто- или изопропилмеркаптогруппу.

Понятие "арил" обозначает моно- или бициклическую ароматическую группу, такую как фенил или нафтил, которая является незамещенной или может быть замещена обычными заместителями. Предпочтительными заместителями являются (низш.)алкил, (низш.)алкокси, гидрокси (низш.)алкил, гидрокси, гидроксиалкокси, галоген, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилсульфонил, циано, нитро, перфторалкил, алканоил, ароил, арил, алкинил, (низш.)алкинил и (низш.)алканоиламино. Примерами арильных групп, которые могут использоваться согласно изобретению, являются фенил, пара-толил, пара-метоксифенил, пара-хлорфенил, мета-метилтиофенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,6-дихлорфенил, 1-нафтил и т.п.

Понятие "арилалкил" обозначает (низш.)алкильную группу, как она определена выше, в которой один или несколько атомов водорода замещен(ы) арильной или гетероарильной группой, как они определены выше. Согласно данному изобретению может быть использован любой пригодный арилалкил, такой как бензил и т.п.

Понятие "гетероарил" обозначает незамещенное или замещенное 5- или 6-членное моноциклическое гетероароматическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1, 2, 3 или 4 гетероатома, которые независимо друг от друга могут представлять собой N, S или О. Примерами гетероарильных колец являются пиридин, бензимидазол, индол, имидазол, тиофен, изохинолин, хинзолин и т.п. Заместители гетероарила включают заместители, указанные выше для "арила".

Понятие "(низш.)алкоксикарбонил" обозначает (низш.)алкоксигруппу, связанную с карбонильной группой. Примерами алкоксикарбонильных групп являются этоксикарбонил и т.п.

Понятие "(низш.)алкилкарбонилокси" обозначает (низш.)алкилкарбонил-оксигруппы, связанные с атомом кислорода, например ацетоксигруппу.

Понятие "(низш.)алканоил" обозначает (низш.)алкильные группы, связанные с карбонильной группой, и включает в контексте вышеуказанных определений такие группы, как ацетил, пропионил и т.п.

Понятие "(низш.)алкилкарбониламино" обозначает (низш.)алкилкарбонильные группы, связанные с атомом азота, такие как ацетиламиногруппа.

Понятие "ароил" обозначает моно- или бициклическую арильную или гетероарильную группу, связанную с карбонильной группой. Примерами ароильных групп являются бензоил, 3-цианбензоил, 2-нафтил и т.п.

Согласно одному из вариантов осуществления соединений формулы 1 предпочтительными заместителями в Y-1 являются следующие: R22 и R23 обозначают (низш.)алкил, трифторметил или галоген и R24 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген, в частности предпочтительно, когда R22 и R23 обозначают (низш.)алкил или галоген и R24 предпочтительно обозначает водород.

В группах Y-1, когда R23 обозначает (низш.)алкил или галоген, то Y-1 предпочтительно обозначает

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

Когда Y обозначает группу Y-2, то "Het" предпочтительно обозначает 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, предпочтительно гетероатом представляет собой N; более предпочтительно Y-2 обозначает

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265фенилаланиноловые производные, патент № 2238265или фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

Когда Y обозначает группу Y-3, то Q предпочтительно обозначает -(CH2)fO-, -(CH2)fS-, -(СН2)fN(R27) или -(СН2)f-, более предпочтительно -(CH2)f-; более предпочтительно Y-3 обозначает 4-6-членное кольцо, предпочтительно циклоалкильное кольцо, и R25 обозначает R26 -(CH2)e-; e обозначает 0-4, предпочтительно 2-4, и R26 обозначает азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсуль-фонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро, (низш.)алкилтио, фенил или фенил, замещенный алкоксигруппой или галогеном, предпочтительно азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро, (низш.)алкилтио, или R26 обозначает группу формулы -NHR29; где R29 обозначает (низш.)алканоил, предпочтительно ацетил, или (низш.)алкиламинокарбонил; Q обозначает (СН2)f и f обозначает целое число от 1 до 3; и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; более предпочтительно Y-3 обозначает 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где Q обозначает -(CH2)f и f обозначает 2 или 3; R25 обозначает -R26(СН2)e-, e обозначает целое число от 0 до 4; предпочтительно от 2 до 4, и R26 обозначает (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио или (низш.)алкил-сульфонил, и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; наиболее предпочтительно Y-3 обозначает

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

Когда X обозначает Х-1, то R15 предпочтительно обозначает галоген, нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, алкилсульфинил(низш.)алкил, алкилсульфонил(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алканоил или ароил и R16 обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилтио.

В группе Х-1 R15 предпочтительно обозначает (низш.)алкил, нитро, галоген (особенно хлор или фтор), перфторметил или циано и R16 обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, галоген (особенно хлор или фтор), перфторметил или циано.

Особенно предпочтительно R15 и R16 независимо друг от друга обозначают хлор или фтор.

Особенно предпочтительными группами Х-1 являются группы формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

В группе Х-2 Het предпочтительно обозначает 5- или 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота или атом азота и серы, или атом азота и кислорода. Когда Het обозначает бициклическое гетероароматическое кольцо, то оно предпочтительно содержит в качестве гетероатомов 1-3 атома азота. Когда Х обозначает Х-2, то R15 предпочтительно обозначает нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, (низш.)алканоил или арил (предпочтительно незамещенный фенил); R16 предпочтительно обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил; и R30, если присутствует, предпочтительно обозначает галоген или (низш.)алкил.

Особенно предпочтительными группами Х-2 являются группы формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

В группе Х-3 R19 предпочтительно обозначает фенил. R19 предпочтительно обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом. R20 предпочтительно обозначает (низш.)алканоил.

В еще одном варианте осуществления Х-3, R18 обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен галогеном или (низш.)алкоксигруппой; R19 обозначает фенил(низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен (низш.)алкоксигруппой, пиридил(низш.)алкилом или (низш.)алкилом; и R20 обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алканоил.

Особенно предпочтительными группами Х-3 являются группы формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

Y предпочтительно обозначает группу Y-1, т.е. изобретение включает соединение формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где X, R22, R23 и R24 имеют указанные выше значения.

В группе Y-1 R22 и R23 предпочтительно обозначают (низш.)алкил или галоген и R24 предпочтительно обозначает водород.

Более предпочтительной группой Х является группа Х-1.

Когда Х обозначает Х-1, то R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкилсульфонил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, алкилсульфинил(низш.)алкил, алкилсульфонил(низш.)алкил, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алканоил или ароил и 16 обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил или (низш.)алкилтио.

Наиболее предпочтительными являются структуры формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

Соединения по изобретению могут существовать в форме стереоизомеров и диастереоизомеров, при этом все они подпадают под объем настоящего изобретения.

В приведенных ниже вариантах осуществления представлены конкретные варианты соединений формулы 1 или соединений по изобретению.

1.1. Согласно одному из вариантов осуществления Х обозначает группу формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

и R15 и R16 имеют указанные выше значения, в частности предпочтительно 15 обозначает (низш.)алкил, нитро, галоген, перфторметил или циано и R16 обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, галоген, перфторметил или циано; особенно предпочтительно R15 и R16 независимо друг от друга обозначают хлор или фтор.

Особенно предпочтительно Х-1 выбирают из группы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

1.2. Другим вариантом осуществления является соединение формулы 1, где Х обозначает группу формулы Х-2

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

р и R15, R16, и R30 имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно Het обозначает 5- или 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1, 2 или 3 атома азота или атом азота и серы, или атом азота и кислорода, или Het обозначает бициклическое гетероароматическое кольцо, содержащее 1-3 атома азота, наиболее предпочтительно Het обозначает 6-членное моноциклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 атома азота, или Het обозначает 10-членное бициклическое гетеароматическое кольцо, содержащее 1 атом азота, R15 обозначает (низш.)алкил или перфторалкил и R16 обозначает водород, (низш.)алкил или перфторалкил и R30 отсутствует.

В группе Х-2 R15 предпочтительно обозначает нитро, (низш.)алкилсульфо-нил, циано, (низш.)алкил, (низш.)алкокси, перфтор(низш.)алкил, (низш.)алкилтио, (низш.)алканоил или арил (предпочтительно незамещенный фенил), особенно предпочтительно R15 обозначает незамещенный фенил. В группе Х-2 R16 предпочтительно обозначает водород, галоген, нитро, циано, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил и R30 обозначает водород или (низш.)алкил.

Особенно предпочтительно Х-2 выбирают из группы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

1.3. Следующим вариантом осуществления является соединение формулы I, где Х обозначает

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R18, R19 и R20 имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно R18 обозначает фенил и особенно предпочтительно R19 обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом, и особенно предпочтительно R20 обозначает незамещенный или замещенный (низш.)алканоил.

Особенно предпочтительной является группа X-3, в которой R18 обозначает фенил, R19 обозначает (низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен пиридилом или фенилом, и R20 обозначает (низш.)алканоил; или в которой R18 обозначает фенил, который может быть незамещен или замещен галогеном или (низш.)алкоксигруппой, R19 обозначает фенил(низш.)алкил, который может быть незамещен или замещен (низш.)алкоксигруппой, пиридил(низш.)алкилом или (низш.)алкилом, и R20 обозначает замещенный или незамещенный (низш.)алканоил; особенно предпочтительно, когда Х выбирают из группы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

1.4. Еще одним вариантом осуществления является соединение формулы I

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R22, R23 и R24 имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно R22 и R23 обозначают (низш.)алкил, трифторметил или галоген и R24 обозначает водород, (низш.)алкил, (низш.)алкокси или галоген, особенно предпочтительно Y-1 выбирают из группы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

1.5. Следующим вариантом осуществления является соединение формулы 1, где Y обозначает

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где р и Het, R30 и R31 имеют указанные выше значения, особенно предпочтительно Het обозначает 6-членное гетероароматическое кольцо, особенно предпочтительно в котором гетероатом представляет собой N, еще более предпочтительно Y-2 выбирают из группы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265,фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 и фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

1.6. Следующим вариантом осуществления является соединение формулы 1, где Y обозначает группу формулы Y-3

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R25 и Q имеют указанные выше значения; е обозначает целое число от 0 до 4; f обозначает целое число от 1 до 3; и связь, обозначенная пунктирной линией, необязательно может быть гидрирована, особенно предпочтительно Y выбирают из группы формул

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

Кроме того, ясно, что в соединениях формулы 1, как это было указано ранее, группа Х может обозначать группу Х-1 и Y может обозначать группу формул Y-1, Y-2 или Y-3; или Х может обозначать Х-2 и Y может обозначать группу формул Y-1, Y-2 или Y-3; или Х может обозначать Х-3 и Y может обозначать группу формул Y-1, Y-2 или Y-3, где Х-1, Х-2, Х-3, Y-1, Y-2 и Y-3 имеют значения, указанные в любом из перечисленных выше вариантов осуществления.

Более конкретно предпочтительными являются следующие комбинации Х и Y.

Согласно одному из вариантов осуществления Х обозначает Х-1 и Y обозначает Y-3, более предпочтительно один из R15 и R16 обозначает галоген, перфтор(низш.)алкил, нитро, (низш.)алкил, а другой обозначает водород, галоген, перфтор(низш.)алкил, нитро, (низш.)алкил, и Y обозначает 5- или 6-членное циклоалкильное кольцо формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где Q обозначает -(CH2)f и f обозначает 2 и 3; R25 обозначает R26-(CH2)e,-; e обозначает целое число от 0 до 4, и R26 обозначает (низш.)алкил, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио или (низш.)алкилсульфонил и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; причем особенно предпочтительными являются соединения

4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфо-нил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2-трифторметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилтио)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((3-метилсульфонил)пропил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил] карбонил]-L-фенилаланиновый спирт или

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-[(4-метилсульфонил) бутил]циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт.

В другой предпочтительной комбинации Х обозначает

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

R16 обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкил и R15 обозначает (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил и

Y обозначает группу формулы Y-1

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R22 обозначает водород, галоген, трифторалкил или (низш.)алкил и R23 обозначает галоген, трифторалкил или (низш.)алкил и R24 обозначает водород или

Y обозначает группу формулы Y-3

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

которая представляет собой 4-6-членное циклоалкильное кольцо, R25 обозначает R26-(CH2)е-; e обозначает 2-4 и R26 обозначает азидо, циано, гидрокси, (низш.)алкокси, (низш.)алкоксикарбонил, (низш.)алканоил, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, перфтор(низш.)алканоил, нитро или (низш.)алкилтио или R25 обозначает NHR29, где R29 обозначает (низш.)алканоил или (низш.)алкиламинокарбонил; Q обозначает -(CH2)f и f обозначает целое число от 1 до 3; и связь, обозначенная пунктирной линией, гидрирована; особенно предпочтительно Х обозначает группу формулы Х-1

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

R16 обозначает водород, (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилтио, перфтор(низш.)алкил и R15 обозначает (низш.)алкил, нитро, циано, галоген, (низш.)алкилсульфонил, перфтор(низш.)алкил и Y обозначает

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R22 обозначает водород, галоген или (низш.)алкил и R23 обозначает галоген или (низш.)алкил, R24 обозначает водород, особенно предпочтительно в группе Х-1 R15 обозначает водород и R16 обозначает водород или галоген; R22 обозначает водород, галоген, этил или метил и R23 обозначает галоген, этил или метил.

Соединения по изобретению и их метаболиты ингибируют связывание VCAM-1 и фибронектина с VLA-4 на поверхности находящихся в кровотоке, лимфоцитов, эозинофилов, базофилов и моноцитов ("экспрессирующие VLA-4 клетки"). Известно, что связывание VCAM-1 и фибронектина с VLA-4 на таких клетках обусловливает определенные болезненные состояния, такие как ревматоидный артрит, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника и, в частности, приводит к связыванию эозинофилов с эндотелием легких, что вызывает легочное воспаление, происходящее при астме. Таким образом, согласно еще одному объекту изобретения соединения по настоящему изобретению могут применяться для лечения ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника и особенно астмы.

Поскольку соединения по изобретению обладают способностью ингибировать связывание VCAM-1 и фибронектина с VLA-4 на находящихся в кровотоке лимфоцитах, эозинофилах, базофилах и моноцитах, то соединения по изобретению и их метаболиты могут применяться в качестве лекарственных средств для лечения болезней, в отношении которых известно, что они опосредуются таким связыванием. Примерами таких болезней являются ревматоидный артрит, рассеянный склероз, астма и воспалительное заболевание кишечника. Соединения по изобретению предпочтительно используют для лечения болезней, которые сопровождаются легочным воспалением, таких как астма. Легочное воспаление, возникающее при астме, связано с инфильтрацией эозинофилов в легкие, при этом эозинофилы связываются с эндотелием, который был активирован определенными вызывающими астму условиями или веществом.

Кроме того, ацилфенилаланиновые производные, получаемые в результате метаболических процессов из соединений по изобретению, также ингибируют связывание VCAM-1 и MAdCAM с клеточным рецептором фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 4-фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 7 (также известным как LPAM), который экспрессируется на поверхности лимфоцитов, эозинофилов и Т-клеток. Хотя точная роль взаимодействия фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 4-фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 7 с различными лигандами при воспалительных состояниях, таких как астма, не полностью выявлена, соединения по изобретению, которые ингибируют связывание как фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 4-фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 7-, так и фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 4-фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 7- рецепторов, оказываются особенно эффективными в отношении астмы при ее моделировании на животных. Кроме того, исследования, проведенные с моноклональными антителами к фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 4-фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 7, позволили установить, что соединения, которые ингибируют связывание фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 4-фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 7 с MAdCAM или VCAM, могут применяться для лечения воспалительного заболевания кишечника. Они также могут применяться для лечения других болезней, при которых такое связывание является причиной болезненного нарушения или симптомов болезни.

Соединения по изобретению могут вводиться перорально, ректально или парентерально, например внутривенно, внутримышечно, подкожно, подоболочечно или трансдермально; или подъязычно, или в виде офтальмологических препаратов, или в виде аэрозоля для лечения легочного воспаления. Примерами форм, предназначенных для введения, являются капсулы, таблетки, суспензии или растворы для перорального введения, суппозитории, растворы для инъекций, глазные капли, мази или распыляемые растворы.

Предпочтительными формами введения являются внутривенное, внутримышечное, пероральное введение или введение путем ингаляции. Дозы, в которых следует вводить соединения по изобретению для обеспечения их эффективных количеств, зависят от природы конкретного действующего вещества, возраста и индивидуальных особенностей пациента и от пути введения. Дозы могут быть определены любыми общепринятыми способами, например с помощью клинических испытаний по определению предельной дозы. Таким образом, под объем изобретения подпадает способ лечения хозяина, страдающего от болезни, при которой связывание VCAM-1 или фибронектина с клетками, экспрессирующими VLA-4, является фактором, обусловливающим появление симптомов болезни или нарушений, связанных с болезнью, путем введения количества соединения по изобретению, достаточного для ингибирования связывания VCAM-1 или фибронектина с клетками, экспрессирующими VLA-4, в такой степени, чтобы уменьшились эти симптомы или эти нарушения. В целом предпочтительными являются дозы, составляющие приблизительно 0,1-100 мг/кг веса тела в день, при этом дозы, составляющие 1-25 мг/кг веса тела в день, являются особенно предпочтительными, а дозы, составляющие 1-10 мг/кг веса тела в день, являются наиболее предпочтительными.

Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям или лекарственным средствам, которые содержат фармацевтически эффективное количество соединения по изобретению и фармацевтически приемлемый носитель. Такие композиции могут быть приготовлены любыми общепринятыми методами. В этой связи настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, прежде всего к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики ревматоидного артрита, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника и астмы, которая содержит любое соединение по изобретению или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир в сочетании с совместимым фармацевтическим носителем. Таблетки или гранулы могут содержать ряд связующих веществ, наполнителей, носителей или разбавителей. Жидкие композиции могут находиться, например, в форме стерильного смешивающегося с водой раствора. Капсулы в дополнение к действующему веществу могут содержать наполнитель или загуститель. Кроме того, также могут присутствовать добавки, улучшающие вкус, а также вещества, обычно применяемые в качестве консервантов, стабилизаторов, удерживающих влагу агентов и эмульгаторов, а также соли для изменения осмотического давления, буферы и другие добавки.

Указанные выше носители и разбавители могут представлять собой любые общепринятые фармацевтически приемлемые органические или неорганические вещества, например воду, желатин, лактозу, крахмал, стеарат магния, тальк, гуммиарабик, полиалкиленгликоли и т.п.

Стандартные дозируемые формы, предназначенные для перорального введения, такие как таблетки и капсулы, предпочтительно содержат от 25 мг до 1000 мг соединения по изобретению.

Другим объектом изобретения является способ получения соединений формулы 1. Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любыми общепринятыми методами. Согласно реакционной схеме 1 соединение формулы 2, в котором Z обозначает (низш.)алкил и которое представляет собой известное соединение, полученное согласно методу, описанному в WO 99/10313 и WO 99/10312, обрабатывают восстановителем, который обладает способностью избирательно восстанавливать эфиры карбоновых кислот. Например, обработка соединения формулы 2 борогидридом щелочного металла, таким как борогидрид натрия, в спиртовом растворе примерно при комнатной температуре легко позволяет осуществить восстановление с получением соединения формулы 1.

Схема 1

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где X и Y имеют указанные выше значения.

Общие примечания

Температуры плавления определяли с помощью прибора Thomas-Hoover, и они являются нескорректированными. Оптические вращения определяли с помощью поляриметра, модель 241 фирмы Perkin-Elmer. 1Н-ЯМР-спектры регистрировали с помощью спектрометров типа Varian XL-200 и Unityplus 400 МГц с использованием тетраметилсилана (ТМС) в качестве внутреннего стандарта. Масс-спектры с использованием электронного удара (ЭУ, 70 эВ) и бомбардировки ускоренными атомами (БУА) получали с помощью масс-спектрометров типа VG Autospec или VG 70E-HF. Используемый для хроматографии на колонках силикагель представлял собой силикагель для экспресс-хроматографии типа Mallinkrodt SiliCar с размером частиц 230-400 меш; погоны на колонках проводили при избыточном давлении азота 0-5 фунтов/кв. дюйм для улучшения потока. Тонкослойные хроматограммы получали на стеклянных пластинах для тонкослойной хроматографии, покрытих силикагелем, поставляемым Е.Merck (E.Merck №1.05719), и визуализировали в УФ-свете с длиной волны 254 нм в камере для визуализации путем выдерживания в атмосфере паров I2 или путем опрыскивания либо фосфомолибденовой кислотой (ФМК) в водном растворе этанола, либо 4,4"-тетраметилдиаминдифенилметановым реагентом после обработки Сl2 согласно методу, описанному Е. Von Arx, M. Faupel и М. Brugger в J. Chromatography, 1976, 120, 224-228.

Жидкостную хроматографию высокого давления с обращенной фазой (ОФ-ЖХВД) осуществляли либо с помощью хроматографа типа Waters Delta Prep 4000, снабженного С-18-колонкой 3фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 30 см с сорбентом типа Waters Delta Pak, 15 мкМ, при скорости потока 40 мл/мин с использованием градиента ацетонитрил:вода (каждый компонент содержал 0,75% ТФК), как правило, с повышением концентрации ацетонитрила с 5 до 95% в течение 35-40 мин, либо с помощью хроматографа типа Rainin HPLC, снабженного С-18-колонкой 41,4фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 300 мм с сорбентом типа Dynamaxфенилаланиноловые производные, патент № 2238265 , 8 мкМ, при скорости потока 49 мл/мин с использованием такого же градиента ацетонитрил:вода, что и указанный выше.

Дихлорметан (СН2Сl2), 2-пропанол, ДМФ, ТГФ, толуол, гексан, диэтиловый эфир и метанол имели чистоту, соответствующую необходимой для реактивов чистоте по Фишеру, и их, если не указано иное, использовали без дополнительной очистки, ацетонитрил имел чистоту, соответствующую чистоте по Фишеру, необходимой ЖХВД, и применялся без дополнительной очистки.

Обозначения:

ТГФ обозначает тетрагидрофуран,

ДМФ обозначает N,N-диметилформамид,

ГОБТ обозначает 1-гидроксибензотриазол,

БОФ обозначает гексафторфосфат [(бензотриазол-1-ил)окси]трис-(диметиламино)фосфония,

ГАТУ обозначает гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония,

ГБТУ обозначает гексафторфосфат O-бeнзотриазол-N,N,N",N"-тетраметилурония,

ДИПЭА обозначает диизопропилэтиламин,

ДМАП обозначает 4-(N,N-диметиламино)пиридин,

ДФФА обозначает азид дифенилфосфорила,

ДБУ обозначает 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ен,

NaH обозначает гидрид натрия,

соляной раствор обозначает насыщенный водный раствор хлорида натрия,

ТСХ обозначает тонкослойную хроматографию,

ЛДА обозначает диизопропиламид лития,

БОФ-Сl обозначает бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинхлорид,

NMП обозначает N-метилпирролидинон.

Примеры

Пример 1. Синтез 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-L-фенилаланинола

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

К раствору метилового эфира 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-L-фенилаланина (9,9 ммоля, 5,14 г) в метаноле (55 мл) добавляли при комнатной температуре в течение 8 ч избыток борогидрида натрия (198 ммолей, 7,49 г) в виде 6 порций. Медленное добавление борогидрида натрия имеет решающее значение для контроля экзотермической реакции и выделения газа с образованием пены. После завершения добавления образовавшийся раствор перемешивали в течение 2 дней при комнатной температуре, в этот момент времени ТСХ-анализ смеси показал отсутствие исходного продукта. Избыток гидрида разлагали медленным добавлением воды (20 мл). Метанол удаляли под вакуумом и образовавшееся твердое вещество растворяли в смеси, содержащей воду (30 мл), насыщенный раствор хлорида аммония (80 мл) и этилацетат (150 мл). Два слоя разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (70 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя фильтрат концентрировали под вакуумом, получая 5,3 г неочищенного соединения, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом и гексаном (3:1), получая 4,5 г (92%) 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-L-фенилаланинового спирта в виде твердого вещества белого цвета: tпл 198-200фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 С. HR-MC: обнаруженная масса 491,0699. Рассчитанная масса 491,0696 (М+Н).

Пример 2. Синтез 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланинового спирта

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

К суспензии метилового эфира 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил] амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланина (3,34 ммоля, 2,0 г) в метаноле (40 мл) добавляли при 30-35фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 С в течение 6 ч избыток борогидрида натрия (10 ммолей, 378 мг) в виде 4 порций. Прозрачный раствор перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре, в этот момент времени ТСХ-анализ смеси показал присутствие исходного продукта. После этого добавляли еще определенное количество борогидрида натрия (16,9 ммоля, 640 мг) в виде 4 порций в течение 6 ч и раствор перемешивали в течение еще 3 дней. Избыток гидрида разлагали медленным добавлением воды (10 мл). Метанол удаляли под вакуумом и образовавшееся твердое вещество растворяли при подогреве в смеси, содержащей воду (30 мл), насыщенный раствор хлорида аммония (80 мл), этилацетат (100 мл) и тетрагидрофуран (50 мл). Объединенные экстракты промывали соляным раствором (100 мл) и сушили над безводным сульфатом магния. После фильтрации осушителя фильтрат концентрировали под вакуумом и неочищенный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, получая 0,89 г (47%) 4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланинового спирта в виде аморфного твердого вещества белого цвета. HR-MC: обнаруженная масса 569,1645. Рассчитанная масса 569,1643 (М+Н).

Пример 3. Используя процесс, описанный в примере 1, могут быть получены следующие соединения:

4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил) бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2-трифторметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилтио)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((3-метилсульфонил)пропил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-метил-6-этилфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-трифторметилфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт.

Пример 4. Острое воспаление дыхательных путей у атопических приматов.

Воспаление дыхательных путей у обезьяны определяли, используя модификацию протокола, описанного у Turner с соавторами (Turner и др., 1994). Для этих исследований использовали взрослых самцов обезьян-cynomolgus (Масаса fascicularis (яванский макак) Hazelton Labs, Денвер, штат Пенсильвания) весом 3,6-5,8 кг. Все животные давали положительную кожную реакцию и реакцию дыхательных путей на антиген Ascaris suum и у них обнаружено по меньшей мере 3-кратное повышение чувствительности к метахолину (MCh) в ответ на аэрозольную обработку экстрактами аскарид.

В день проведения каждого эксперимента животных подвергали анестезии гидрохлоридом кетамина (12 мг/кг) и ксилазина (0,5 мг/кг), интубировали с помощью интубационной трубки с надувной манжеткой (3 мм, Mallinckrodt Medical, Сент-Луис, штат Миссури), затем помещали в вертикальном положении на специально сконструированный плексигласовый стул (Plas-Labs, Лансинг, штат Мичиган). Интубационную трубку соединяли с нагретым пневмотахографом типа Fleisch. Скорость потока воздуха оценивали с помощью дифференциального датчика давления типа Validyn (DP 45-24), который присоединяли к пневмотахографу. Транслегочное давление оценивали с помощью второго датчика Validyn (DP 45-24), который помещали между боковым плечом трахеометрической канголи и внутритрахеальной иглой 18 размера, введенной во внутриреберное пространство, расположенное ниже левого соска. Регистрацию давления и параметров потока и расчет RL осуществляли с помощью системы сбора и обработки данных Modular Instruments, как описано выше. Базовый уровень RL оценивали для всех животных в день каждого эксперимента, и его среднее значение составляло примерно 0,04 см Н2О/мл/с.

Протокол

Воспаление дыхательных путей индуцировали аэрозольной обработкой животного экстрактом аскарид A. suum в течение 60 с. Аэрозоль вводили с помощью распылителя (De Vilbiss, модель 5000, Healt Inc., Сомерсет, штат Пенсильвания), который присоединяли к интубационной трубке. Для каждого животного предварительно определяли концентрацию экстракта (от 500 до 50000 единиц белкового азота (PNU)), которая должна вызывать по меньшей мере двукратное повышение устойчивости дыхательных путей. Через 24 ч после контрольного заражения антигеном животных подвергали анестезии, как описано выше, и помещали на стол из нержавеющей стали. Воспаление дыхательных. путей оценивали путем введения педиатрического бронхоскопа в полость дыхательных путей на глубину примерно до 4 или 5 уровня бронхов и осторожно промывали аликвотами по 3фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 2 мл стерильного сбалансированного солевого раствора Хэнкса. Полученную лаважную жидкость затем анализировали в отношении общего количества клеток и количества дифференцированных клеток с помощью стандартных гематологических процедур.

Обработка лекарственным средством

Животным вводили лекарственное средство или носитель перорально за 2 ч до контрольного заражения антигеном. Соединение из примера 1 вызывало значительное снижение количества и процента воспалительных клеток, присутствующих в лаважной жидкости, по сравнению с контрольными животными, обработанными носителем.

Типичные примеры фармацевтических композиций

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

Методика приготовления:

1. Смешивают вещества под номерами 1, 2, 3 в подходящем смесителе в течение 15 минут.

2. Гранулируют порошкообразную смесь со стадии 1 с раствором 20% PVP К 30.

3. Сушат гранулят со стадии 2 при 50фенилаланиноловые производные, патент № 2238265 С.

4. Пропускают гранулят со стадии 3 через подходящее размалывающее оборудование.

5. Добавляют вещество 5 к размолотому грануляту со стадии 4 и перемешивают в течение 3-х минут.

6. Прессуют гранулят со стадии 5 на подходящем прессе.

Состав для аэрозольного введения

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

В зависимости от активности соединения

Методика:

1. Растворяют лекарственную субстанцию в буфере.

2. Фильтруют раствор через фильтр 0,22 мк.

Размеры частиц после распыления вышеприведенного раствора находятся в пределах от 1 до 6 микрон (измерено с использованием измерителя частиц Malvern Mastersizer X).

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Производные фенилаланинола формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где Х обозначает группу формулы Х-1

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R15 обозначает галоген, нитро, (низш.)алкил, перфтор(низш.)алкил, R16 обозначает водород, галоген, нитро, (низш.)алкил;

Y обозначает группу формулы Y-1

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R22 и R23 независимо обозначают водород, (низш.)алкил, галоген или перфтор(низш.)алкил и по крайней мере один из радикалов R22 и R23 не обозначает водород;

R24 обозначает водород;

или Y обозначает группу Y-3, которая представляет собой 3-7-членное кольцо формулы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

где R25 обозначает группу формулы R26-(CH2)e-;

R26 обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилтио, (низш.)алкилсульфонил, (низш.) алкилсульфинил;

Q обозначает группу -(СН2)f-;

е обозначает целое число от 0 до 4;

f обозначает целое число от 1 до 3.

2. Соединение по п.1, в котором R15 и R16 независимо друг от друга обозначают хлор или фтор.

3. Соединение по п.1, в котором Х выбирают из группы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

4. Соединение по п.1, в котором Y обозначает

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

и R22, R23 и R24 имеют значения, указанные в п.1.

5. Соединение по п.4, в котором R22 и R23 обозначают (низш.)алкил, трифторметил или галоген и R24 обозначает водород.

6. Соединение по п.5, в котором Y-1 выбирают из группы

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

7. Соединение по п.1, в котором Y обозначает группу формулы Y-3

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

и R25 и Q имеют значения, указанные в п.1; е обозначает целое число от 0 до 4; f обозначает целое число от 1 до 3.

8. Соединение по п.7, в котором Y-3 обозначает 4-6-членное кольцо, R25 обозначает R26-(CH2)e-; е = 0-4 и R26 обозначает (низш.)алкокси, (низш.)алкилсульфонил, (низш.)алкилсульфинил, (низш.)алкилтио; Q обозначает группу (CH2)f и f обозначает целое число от 1 до 3.

9. Соединение по п.8, в котором Y выбирают из группы формул

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

фенилаланиноловые производные, патент № 2238265

10. Соединение по п.1, выбранное из группы

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-хлор-6-метилфенил)карбонил]-L-фенилаланинол,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2-трифторметилфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилсульфонил)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2-метил-5-нитрофенил)карбонил]амино]-N-[[1-((4-метилтио)бутил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-((3-метилсульфонил)пропил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-(2-метоксиэтил)циклопентил]карбонил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[[(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[[1-[(4-метилсульфонил)бутил]циклопентил]-L-фенилаланиновый спирт,

4-[1(2,6-дихлорфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт или

4-[[(2,6-диметилфенил)карбонил]амино]-N-[(2-бромфенил)карбонил]-L-фенилаланиновый спирт.

11. Соединение по любому из пп.1-10, предназначенное для применения в качестве лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.

12. Фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительной активностью, включающая фармацевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и его фармацевтически приемлемый носитель.


Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07C233/64 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец

Патенты РФ в классе C07C233/64:
применение производных 4-бифенилкарбоновой кислоты в качестве органического механолюминесцентного материала и механолюминесцентная композиция -  патент 2484117 (10.06.2013)
(r)-арилалкиламинопроизводные и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2458051 (10.08.2012)
способ выявления соединений, снижающих функциональную активность протеазы вируса иммунодефицита человека, и способ ингибирования димеризации субъединиц протеазы вич -  патент 2399612 (20.09.2010)
ацилированные инданиламины и их использование в качестве фармацевтических средств -  патент 2339614 (27.11.2008)
производные адамантана, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способ ее получения, способы лечения ревматоидного артрита и хронического обструктивного заболевания легких -  патент 2272025 (20.03.2006)
производные адамантана, способ их получения, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения -  патент 2254333 (20.06.2005)
замещенные фенильные производные, их получение и применение -  патент 2218328 (10.12.2003)
бифенильные производные и фармацевтическая и косметическая композиции, содержащие их -  патент 2193552 (27.11.2002)
амиды, фармацевтическая композиция, способы снижения секреции аполипопротеина в, соединение -  патент 2141478 (20.11.1999)
конденсированное производное бензазепина, промежуточное соединение для его получения, фармацевтическая композиция -  патент 2129123 (20.04.1999)

Класс C07C235/42 с атомами углерода карбоксамидных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец, и атомами кислорода с простыми связями, присоединенными к одному и тому же углеродному скелету

Патенты РФ в классе C07C235/42:
диаминоалкановые ингибиторы аспарагиновой протеазы -  патент 2440993 (27.01.2012)
новые полициклические соединения -  патент 2434006 (20.11.2011)
новое циклогексановое производное, его пролекарство и его соль и содержащее их терапевтическое средство от диабета -  патент 2394015 (10.07.2010)
замещенные феноксиуксусные кислоты, обладающие модулирующей активностью в отношении рецепторов crth2 -  патент 2372330 (10.11.2009)
замещенные амиды бензойной кислоты и их содержащий фармацевтический препарат -  патент 2353618 (27.04.2009)
нитрооксипроизводные и их соли, фармацевтическая композиция на их основе и их применение в качестве лекарственных средств для лечения хронической боли -  патент 2340598 (10.12.2008)
соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение -  патент 2335490 (10.10.2008)
производные амидокарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе и способ снижения глюкозы в крови -  патент 2176999 (20.12.2001)
способ получения производных фенола или их фармакологически приемлемых кислотно-аддитивных солей -  патент 2022961 (15.11.1994)

Класс A61K31/165  имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид

Патенты РФ в классе A61K31/165:
способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж -  патент 2529412 (27.09.2014)
способ повышения эффективности и безопасности проведения ультрабыстрой опиоидной детоксикации -  патент 2524421 (27.07.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества -  патент 2520070 (20.06.2014)
способ лечения поликистозных заболеваний почек с помощью производных церамида -  патент 2517345 (27.05.2014)
препарат для профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней новорожденных телят, протекающих с признаками диареи -  патент 2516969 (20.05.2014)
производные аминоалканолов, способ получения аминоалканолов и их применение -  патент 2515213 (10.05.2014)
способ получения комбинированного антибактериального препарата для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2513204 (20.04.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)
комбинированный антибактериальный препарат для лечения острых кишечных инфекций -  патент 2503451 (10.01.2014)
способ получения левомицетиновой мази с глутаровым альдегидом и этонием -  патент 2495659 (20.10.2013)

Класс A61P29/00 Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

Патенты РФ в классе A61P29/00:
ациламино-замещенные производные конденсированных циклопентанкарбоновых кислот и их применение в качестве фармацевтических средств -  патент 2529484 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
способ повышения адаптационных возможностей предстательной железы крыс при действии низких сезонных температур -  патент 2528906 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
соединения и способы лечения боли и других заболеваний -  патент 2528333 (10.09.2014)
средство пептидной структуры, обладающее анальгетическим, противовоспалительным действием, и лекарственные формы на его основе -  патент 2528094 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
1-(4-этилфенил)-2-[3-(4-этилфенил)-2-(1н)-хиноксалинилиден]-1-этанон, обладающий анальгетической активностью -  патент 2525397 (10.08.2014)
средство для лечения ревматоидного артрита -  патент 2524152 (27.07.2014)

Наверх