применение ингибиторов kqt1-каналов для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных гельминтами и эктопаразитами

Формула изобретения

1. Применение ингибиторов lks-канала с одновременным действием в качестве ингибиторов KQTl-канала для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызываемых гельминтами и эктопаразитами, отличающееся тем, что использованы следующие соединения: N-этилсульфонил-N-метиламино-8-фторбензоциклогептан, 4-N-этилсульфонил-N-метиламино-6,7-диметокси-2,2-диметилхроман, 6-циано-4-транс-(N-этилсульфонил-М-метиламино)-3-гидрокси-2,2-диметилхроман, 7-xлop-4-N-этилcyльфaмoил-N-мeтилaминo-6-фтop-2,2-диметилхроман, 6,7-дихлор-4-[N-этилcyльфoнил-N-(4,4,4-трифторбутил)амино]-2,2-диметилхроман, 2-[этансульфонил-(6-фтор-2,2-диметил-хроман-4-ил)-амино]-N-пиридин-4-ил-ацетамид, N-(2-диметиламино-этил)-2-[этансульфонил-(6-фтор-2,2-диметил-хроман-4-ил) -амино]-ацетамид, N-[2-(бензил-метил-амино)-этил]-2-[этансульфонил-(6-фтор-2,2-диметил-хроман-4-ил)-амино]-ацетамид, (3R,4S)-(+)-N-[3-гидрокси-2,2-диметил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-хроман-4-ил]-N-метил-метансульфонамид, (3S,4R)-(-)-N-[3-гидрокси-2,2-диметил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-хроман-4-ил]-N-метил-метансульфонамид, или N-[2,2-диметил-6-(4,4,4-трифторбутокси)-2Н-хромен-4-ил]-N-метил-метансульфонамид, а также их физиологически совместимые соли.

2. Применение по п.1 ингибиторов lks-канала с одновременным действием в качестве ингибиторов KQTl-канала для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызываемых гельминтами.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению ингибиторов KQT1-каналов для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызванных гельминтами и эктопаразитами.

Паразитарные заболевания широко распространены и вызывают у людей и животных широкий спектр патологических явлений, которые простираются от незначительных физиологических нарушений до сильных, даже смертельных заболеваний. В настоящее время известны многие паразитарные заболевания, которые угрожают здоровью и жизни людей, а также домашних и полезных животных.

К тому же в мире наблюдается тенденция к ослаблению иммунной системы у миллионов людей. Этот круг людей так массивно поражается современными паразитами, что ежегодно насчитываются миллионы жертв. Во время дальних путешествий даже в странах с высокими стандартами в отношении гигиены, приходится считаться с экзотическими паразитами. Причина этого состоит в том, что продолжается все более сильная тенденция к путешествиям, в приближенных к гигиеническим условиям этих стран происходит утрата ощущения гигиенической опасности. Наряду с защитой здоровья человека требуется также защита животных и по возможности избавление животных от вызываемых паразитарными заболеваниями страданий и болей. Причины заключаются прежде всего в отношении к полезным животным, когда при неблагоприятных условиях содержания и кормления животных (например, при определенных формах массового содержания животных) особенно распространены паразитарные заболевания, которые приводят к уменьшению производительности количественного (количество мяса, число яиц, время эксплуатации) или качественного (качество мяса и шерсти) типа. Большой ущерб, который наносят паразитозы людям и животным, делает желательным контроль за ними, если не неизбежным, в интересах здоровья и хозяйства.

Применение химических веществ, известных своей активностью в отношении отдельных паразитов или больших групп паразитов и токсикологически приемлемых для хозяина (человека, животного), имеет еще большее значение.

По спектру действия различают действующие в отношении гельминтов антигельминтные вещества, действующие в отношении простейших антипротозойные вещества, действующие в отношении насекомых инсектициды, действующие в отношении клещей акарициды; две последние группы объединяют также под определением эктопаразитарные препараты. Повышение резистентности к лекарственным веществам, благоприятное при долговременном и интенсивном применении при современном массовом содержании животных или появлении иногда сильного побочного действия, в частности при длительном медикаментозном лечении человека, которое должно проводиться длительное время в тропиках или субтропиках, а также высокая стоимость профилактических/терапевтических химических средств делают необходимым поиск других классов веществ с приемлемой стоимостью, с другим механизмом действия и с лучшей переносимостью.

В рамках изобретения установлено, что ингибирование KQT1-канала представляет собой новое решение с летальным исходом в отношении гельминтов и эктопаразитов. Предлагаемое изобретение относится поэтому к применению блокаторов клеточного KQT1-канала, которые имеются в гельминтах и эктопаразитах, для получения лекарственного средства для лечения позвоночных животных и людей, пораженных гельминтами или эктопаразитами. Эти KQT1-блокаторы применимы в качестве лекарственного средства индивидуально или в комбинации с другими лекарственными средствами и терапевтическими мероприятиями.

Неожиданно было показано, что ингибиторы lks-канала могут в значительной степени блокировать KQT1-канал. Таким образом, ингибиторы lks-каналов с их блокирующей активностью в отношении KQT1-канала пригодны для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, вызываемых гельминтами и эктопаразитами.

В случае ингибиторов lks-канала речь идет о биологически активных веществах, которые впервые за последние 10 лет вызвали интерес с этой точки зрения. Между тем описаны многочисленные применения этого класса биологически активных веществ, такие как их применение в качестве лекарственного средства для лечения нарушений сердечного ритма, лечения язвы путем ингибирования секреции желудочного сока, терапии заболеваний, протекающих с поносом, лечения болезни Меньера и т.д. Особое значение для терапевтического применения lks-блокаторов имеет их антиаритмическое действие.

Антиаритмическое действие блокаторов lks-каналов основано на удлинении плоской фазы клеток сердца, особенно в условиях стимулирования симпатического отдела вегетативной нервной системы. Замедление реполяризации является признанным антиаритмическим принципом действия так называемых антиаритмических средств III класса для ликвидации злокачественного нарушения сердечного ритма.

Поскольку неожиданно было установлено, что lks-ингибиторы действуют как KQT1-блокаторы и влияют на жизнеспособность гельминтов и эктопаразитов, изобретение относится к применению описанных в нижеследующих патентах блокаторов lks-каналов в качестве ценных терапевтических средств для лечения поражений людей и позвоночных животных гельминтами и эктопаразитами и вызываемых ими заболеваний, а также к получению средства защиты растений для борьбы с патогенными для растений артроподами, моллюсками и нематодами.

Подходящими соединениями для применения согласно изобретению являются среди прочих соединения, выбранные из описанных в нижеследующих описаниях к патентам и литературных источниках.

1) ЕР 807629 (НОЕ 96/F119)

Хроманы формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, C_pF_2p+1, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфониламиногруппы и метилсульфонила;

р равно 1,2 или 3,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(9)-C_nH_2n[NR(11)]_m-;

R(9) обозначает водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(11) обозначает вместе с R(9) алкиленовую группу с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа группы С_nН_2n может быть заменена на -О-, -SO_q или -NR(10);

q - нуль, 1 или 2;

R(10) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(12)-C_rH_2r;

R(12) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, C_pF_2p+1, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

r равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20,

причем одна СН₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -SO_q- или -NR(10)-;

q - нуль, 1 или 2;

R(10) обозначает водород, метил или этил;

R(5), R(6), R(7) и R(8) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R(16)-C_sH_2s-Y- или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(13) и R(14) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(15) обозначает водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(13)R(14);

u равно 2 или 3;

R(16) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(15), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, C_tF_2f+1 или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

t равно 1,2 или 3;

Y обозначает SO_q, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -О-, -NR(10)- или -CO-NR(10),

причем, однако, R(6) не может быть -ОСF₃ или -OC₂F₅,

и их физиологически приемлемые соли;

2)ЕР 847 996 (НОЕ 96/F341)

Соединения формулы I

где Х обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(7)-, -CR(8a)R(8b)- или -СО-;

R(7) обозначает водород или - (C_aH_2a) -R (9),

причем одна СН₂-группа группы С_аН_2а может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, NR(10)- или -CONR(10)-;

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

а - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(9) обозначает водород, СF₃, С₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

или R(7) и R(1) обозначают вместе связь;

R(8a) обозначает водород, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(8b) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -OR(10), -COOR(10), CO-R(10);

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или остаток R(8a) или R(8b) обозначает вместе с R(1) связь, если Y имеет значение N;

Y обозначает N или CR(11);

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, F, Сl, метоксигруппу, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(12)-C_nH_2n-NR(13) - или R(12)-C_nH_2n-, причем СН₂-группа в группе С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(10a)-;

R(10a) обозначает водород, метил или этил;

R(12) обозначает водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, С₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(13) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(12) и R(13) обозначают вместе связь, если n не меньше 3,

или R(3) и R(4) обозначают вместе алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(10a)-;

R(10a) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(14)-C_rH_2r,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-О-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(10b)- или -CONR(10b)-;

R(10b) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(14) обозначает метил, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -ОН, -СООН, -NR(23)R(24), 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(23) и R(24) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(23) и R(24) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(5) и R(6) обозначают вместе группу

-CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-,

-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,

-CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-,

-CR(15)=N-CR(17)=N-,

-CR(15)=N-N=CR(18)-,

-N=CR(16)-CR(17)=N- или

-S-CR(15)=CR(16)-,

причем возможны оба направления присоединения;

R(15), R(16), R(17) и R(18) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇,

-N₃, -NO₂, -Z-C_sH_2s-R(22), тиенил или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Z обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(10c), -NR(10c)- или -CONR(10c)-;

R(10c) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(22) обозначает водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(19)R(20), -COOR(21), 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(19) и R(20) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(19) и R(20) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами,

причем, однако, не могут быть одновременно Y равен CR(11) и Х равен О,

а также их физиологически приемлемые соли;

3) ЕР 857724 (НОЕ 97/F 024)

Соединения формулы I

где X обозначает -[S(O)_{нуль, 1 или 2}]-, -NR(9)-, - [CR(9) R(23)]- или -СО-;

R(9) обозначает водород или -(С_nН_2n)-R(10);

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(10) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇,

причем одна СН₂-группа группы С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-О-, -[SO_{нуль, 1 или 2}]- или -NR(11)-;

R(11) обозначает водород, метил или этил

или R(10) обозначает пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

которые незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы

или R(9) обозначает вместе с R(1) связь;

R(23) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, ОН, O-алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, СООН, СОО-алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или -CO-R(24);

R(24) обозначает водород, метил или этил;

R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(12)-C_aH_2a [NR(13)]_m-;

R(12) обозначает водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

а - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(13) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(12) и R(13) обозначают

вместе алкиленовую группу с 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-групла алкиленовой группы может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(11)-;

R(11) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(14)-C_rH_2r;

r равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(14) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -СО-, NR(11)-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]- или -NR(11)-,

или R(3) и R(4) обозначают вместе алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(11)-;

R(5) и R(6) обозначают вместе -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-, -CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-, -CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-, -CR(15)=N-CR(17)=N-, -CR(15)=N-N=CR(18)-, -N=CR(16)-CR(17)=N- или

-S-CR(15)=CR(16)-;

R(15), R(16), R(17) и R(18) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, N₃, NO₂, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R (22)-C_sH_2s-Z- или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(19) и R(20) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(21) обозначает водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(19)R(20);

u равно 2 или 3,

причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

R(22) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅ или C₃F₇ или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z обозначает -[S(O)_{нуль, 1 или 2}]-, -CO-, -SO₂-NR(11)-, -SO₂-O-, -O-, -NR(11)- или -[CO-NR(11)]-;

R(7) обозначает водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, ацилоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, Cl, Br, F, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(8) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами,

и их физиологически приемлемые соли;

4) ЕР 860440 (НОЕ 97/F033)

Производные хромана формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(A) обозначает гидроксигруппу, алканоилоксигруппу с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или алкилсульфонилоксигруппу с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

R(B) обозначает водород

или R(А) и R(B) обозначают вместе связь;

R(3) обозначает R(9)-C_nH_2n[NR(11)]_m-;

R(9) обозначает водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(11) и R(9) обозначают вместе алкиленовую группу с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа группы C_nH_2n может быть заменена на -О-, SО_{нуль, 1 или 2}- или -NR(10);

R(10) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(12)-C_rH_2r;

R(12) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил или фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20,

причем одна CH₂-rpynna группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, SО_{нуль, 1 или 2}- или -NR(10)-;

R(5), R(6), R(7) и R(8) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с

1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R (16)-C_sH_2s-Y- или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(13) и R(14) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(15) обозначает водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(13)R(14);

u равно 2 или 3;

R(16) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(15), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅, C₃F₇ или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Y обозначает -S-, -SO-, -SO₂-, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- или -CO-NR(10),

однако при условии, что два из заместителей R(5), R(6), R(7) и R(8) не являются водородами,

и их физиологически приемлемые соли;

5) ЕР 861836 (НОЕ 97/F038)

Соединения формулы I

где X1 обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CR(1)R(2)-, -NR(6)-, -CO- или -CR(1)R(7)-;

R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил, который незамещен или замещен 1 или заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(6) обозначает водород или -C_nH_2n-R(8),

причем одна СН₂-группа группы С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(9)- или -CONR(9)-;

R(9) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(8) обозначает водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил и фенил не замещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Х2 обозначает -CR(1)R(2)- или -CR(2)R(10)-

или Х2, если Х3 и X1 означают -CR(1)R(2)-, обозначает также -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(6)-,

при этом остатки R(1), R(2) и R(6) имеют значения, указанные для X1, но независимо от значений остатков в X1;

R(10) обозначает вместе с R(7) связь;

Х3 обозначает -CR(1)R(2)-

или Х3, если Х2 и Х4 означают -CR(1)R(2)-, обозначает также -О-, -S-, -SO-, -SО₂- или -NR(6)-, при этом остатки R(1), R(2) и R(6) имеют значения, указанные для X1, но независимо от значений остатков в X1;

Х4 обозначает -CR(1)R(2)-, -NR(6)-, -NR(11)-, -CH(OR(30))- или -CR(2)R(11)-, при этом остатки R(1), R(2) и R(6) имеют значения, указанные для X1, но независимо от значений остатков в X1;

R(30) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(11) обозначает вместе с R(5) связь;

Y1, Y2, Y3 и Y4 обозначают независимо друг от друга -CR(12)- или N, причем максимум 2 группы Y1, Y2, Y3 и Y4 могут одновременно означать N;

остатки R(12) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, CF₃, С₂F₅, С₃F₇, N₃, NO₂, -Z-C_mH_2m-R(13) или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Z обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NO₂NR(14)-, -NR(14)- или -CONR(14)-;

R(14) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

m - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(13) обозначает водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(30a), фенил, тиенил или N-coдержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С- атомами,

причем фенил, тиенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(15) и R(16) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(30a) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

или Y1 и Y2 обозначают вместе атом S и каждым из Y3 и Y4 -CR(12)-;

остатки R(12) независимо друг от друга, как определены при Y1, Y2, Y3, Y4;

R(3) обозначает R(17) -C_xH_2x-NR(18) - или R(17) -C_xH_2x,

причем одна СН₂-группа в С_хН_2х-группах может быть

заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(19)-;

R(19) обозначает водород, метил или этил;

R(17) обозначает водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5,

6, 7 или 8 С-атомами, CF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

х - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(18) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С- атомами

или R(18) и R(17) обозначают вместе связь, если х не меньше 3,

или R(3) обозначает фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(3) вместе с R(4) обозначают алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO- или -SO₂-;

R(4) обозначает -C_rH_2r-R(20),

причем одна СН₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(21)- или -CONR(21)-;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(20) обозначает водород, метил, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(22)R(23), фенил, тиенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, тиенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(22) и R(23) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(22) и R(23) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, в которой одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(5) обозначает водород или вместе с R(11) связь,

во всех их стереоизомерных формах и их смесях в любых соотношениях,

а также их физиологически приемлемые соли;

6) HMR 97/L206-EP 895994

Соединения формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(10)-;

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(3) обозначает R(12)-C_aH_2a[NR(13)]_m-;

R(12) обозначает водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

а - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(13) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(12) или R(13) обозначают вместе алкиленовую группу с 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой группы может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(10)-;

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(4) обозначает R(14)-C_rH_2r;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(14) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -CO-NR(11)-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]- или -NR(11)-;

R(11) обозначает водород или -(С_аН_2а)-R(10),

причем одна СН₂-группа группы С_аН_2а может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SО₂-, NR(10)- или -CONR(10)-,

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами,

или R(3) и R(4) обозначают вместе алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(11)-;

R(11) обозначает водород или - (C_aH_2a) -R(10),

причем одна СН₂-группа группы C_aH_2a может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, NR(10)- или -CONR(10)-;

R(10) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(5) и R(6) обозначают

-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,

-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,

-CR(15)=N-CR(17)=N-,

-CR(15)=N-N=CR(17)-,

-N=CR(16)-CR(17)=N- или

-S-CR(15)=CR(16)-;

R(15), R(16) и R(17) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, N₃, NO₂, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R(22) -C_sH_2s-Z- или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(19) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(21) обозначает водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(19)R(20),

причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(20) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

u равно 2 или 3;

R(22) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), CONR(19)R(21), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅, C₃F₇ или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z обозначает -[S(O) _{нуль, 1 или 2}]-, -СО-, -SO_{(нуль, 1 или 2)}-NR(11)-, -SO₂-O-, -O-, -NR(11)- или -[CO-NR(11)]-;

R(7) обозначает водород, гидроксигруппу, алкоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, ацилоксигруппу с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, Cl, Br, F, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(8) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами,

и их физиологически приемлемые соли;

7) HMR 97/L223 EP-OS 905131

Соединения формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(10)-C_nH_2n-NR(11) - или R(10)-C_nH_2n-,

причем одна СН₂-группа в группах C_nH_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) обозначает водород, метил или этил;

R(10) обозначает водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С- атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами,

или R(10) и R(11) обозначают вместе связь, если n не меньше 3;

R(4) обозначает R(13) -C_rH_2r-Z-C_qH_2q-;

q равно 0, 1,2,3,4,5, 6, 7 или 8;

r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

Z обозначает -CO-NR(14)-,

-OCO-NR(14)-,

-O-C_xH_2x-O-,

-O-C_xH_2x-NR(14)-,

-O-C_xH_2x-CO-O,

-CO-O-C_xH_2x-O- или

-CO-O-C_xH_2x-NR(14)-,

причем в каждом случае возможны оба направления присоединения;

х равно 2,3 или 4;

R(14) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b)₂;

R(12b) обозначает водород, метил или этил;

y равно 2 или 3;

R(13) обозначает Н, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила, аминосульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) обозначают независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -С_zН_2z-фенил,

причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, NO₂, CN, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила, аминосульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(15) и R(16) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(17) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(5), R(6), R(7) и R(8) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -C₃F₇, -N₃, -NO₂, -Y-C_sH_2s-R(18) или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(10c)-, NR(10c)- или -CONR(10c)-;

R(10c) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(18) обозначает водород, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(9) обозначает водород, OR(10d) или OCOR(10d);

R(10d) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

В обозначает водород,

или R(9) и В обозначают вместе связь,

а также их физиологически приемлемые соли;

8) HMR 97/L224-EP-OS 906911

Соединения формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, С₂F₅, C₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(10)-C_nH_2n-NR(11)- или R(10)-C_nH_2n-,

причем одна СН₂-группа в группах С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) обозначает водород, метил или этил;

R(10) обозначает водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами,

или R(10) и R(11) обозначают вместе связь, если n не меньше 3,

или R(3) вместе с R(4) обозначают алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(13)-C_rH_2r,

причем одна СН₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(14)- или -CONR(14)-;

R(14) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b)₂;

R(12b) обозначает водород, метил или этил;

y равно 2 или 3;

R(13) обозначает Н, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

или R(15) и R(16) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(17) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, - C_xH_2xOR(12c);

R(12c) обозначает водород, метил или этил;

х равно 2 или 3;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

по меньшей мере один из заместителей R(5), R(6), R(7) и R(8) обозначают -Y-C_sH_2s-R(18), тиенил, фурил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем тиенил, фурил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, метиламиногруппы, диметиламиногруппы, этиламиногруппы, диэтиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -СО-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(12d)-, -NR(12d)- или -CONR(12d)-,

причем присоединение к бензольному ядру всякий раз происходит через атом, стоящий слева;

R(12d) обозначает водород, метил или этил;

s равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(18) обозначает замещенный фенил, который содержит один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из NO₂, CN, NH₂, N (метила)₂, ОН, этила, -СООН, -СООметила, - СООэтила, -CONH₂, -CON(метила)₂,

или R(18) обозначает замещенный N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который содержит один или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(18) обозначает -OR(19), -SO₂R(19), -NR(19)R(20), -CONR(19)R(20);

R(19) и R(20) обозначают независимо друг от друга C_tH_2t-R(21);

t - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(21) обозначает водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(22)R(23), -OR(24), фенил, тиенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, тиенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(22) и R(23) обозначают независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(22) и R(23) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(24) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

и любые заместители R(5), R(6), R(7) и R(8), которые еще не были указаны ранее, независимо друг от друга - водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, CF₃, NO₂, OR(12e) или NR(12e)R(12f);

R(12e) и R(12f) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(9) обозначает водород, OR(12g) или OCOR(12g);

R(12g) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

В обозначает водород

или R(9) и В обозначают вместе связь,

а также их физиологически приемлемые соли;

9) HMR 97/L232-EP 913396

Соединения формулы I

где R(5) находится в одном из указанных 5, 6, 7 и 8 положений и где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(10) -C_nH_2n-NR (11) - или R(10) -C_nH_2n-,

причем одна СН₂-группа в гуппах C_nH_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) обозначает водород, метил или этил;

R(10) обозначает водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(10) и R(11) обозначают вместе связь, если n не меньше 3,

или R(3) вместе с R(4) обозначают алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна CH₂-группа алкиленовой цепи может быть

заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(13)-C_rH_2r,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(14)-;

R(14) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(13) обозначает СН₃, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(15)R(16), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(метил)- или-N(бензил)-;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(5) обозначает -Y-C_sH_2s-R(18) или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -S- или -NR(10c)-;

R(10c) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(18) обозначает водород, СF₃, С₂F₅, С₃Н₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), NR(15a)R(16a), незамещенный N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, фенил или тиенил,

причем фенил и тиенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15a) и R(16a) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(метил)- или -N(бензил)-;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(6) обозначает OR(10d) или OCOR(10d);

R(10d) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

В обозначает водород

или R(6) и В обозначают вместе связь,

а также их физиологически приемлемые соли;

10) HMR 97/L235-EP 915087

Соединения формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(2) и R(9) обозначают вместе связь,

или R(2) обозначает -OR(10a), если Х означает -CR(22)R(23);

R(10a) обозначает водород, ацетил или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(3) обозначает R(10b)-C_nH_2n-NR(11) - или R(10b) -C_nH_2n-,

причем одна СН₂-группа в группах С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) обозначает водород, метил или этил;

R(10b) обозначает метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(11) обозначает водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(10b) и R(11) обозначают вместе связь, если n больше 2,

или R(3) вместе с R(4) обозначает алкиленовую цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна CH₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) обозначает водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(13)-C_rH_2r,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(14)- или -CONR(14)-;

R(14) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_yH_2y-OR(12b), C_yH_2y-NR(12b) 2;

R(12b) обозначает водород, метил или этил;

у равно 2 или 3;

R(13) обозначает СН₃, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), фенил или N-coдержащий гетероцикл c 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(15) и R(16) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(17) обозначает водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_zH_2zOR(12c);

R(12c) обозначает водород, метил или этил;

z равно 2 или 3;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(5), R(6), R(7) и R(8) обозначают независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -С₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -Y-C_sH_2s-R(18), фенил, тиенил, фурил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, тиенил, фурил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -O-SO₂-, -SO₂NR(10c)- или -CONR(10c)-,

причем присоединение к основному скелету каждый раз происходит через атом, стоящий слева;

R(10c) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(18) обозначает водород, метил, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -OR(21), -COOR(21), -NR(15a)R(16a), -CONR(15a)R(16a), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15a) и R(16a) обозначают независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(15a) и R(16a) обозначают вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из

которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-,

-S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(21) обозначает водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(9) обозначает водород или вместе с R(2) связь;

Х обозначает -CR(22)R(23)-, -О-, -NR(24)-, -S-, -SO-, -SO₂-;

R(22) и R(23) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

R(24) обозначает водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

а также их физиологически приемлемые соли;

11) WО 96 05827, WO 96 40146, WO 96 05839, WO 95 14671, WO 97 49690, WO 95 14676, WO 95 14695, WO 95 14471, WO 98 00406, WO 97 48686, US 5633251, WO 96 40653.

Соединения формулы

где А обозначает тиенил, пиридил, фенил, незамещенные или

замещенные;

Х обозначает О, S,=N-NH₂,=N-OH, H₂;

У обозначает O, NCN, Н₂;

Z обозначает линейный или разветвленный алкил, алкенил, незамещенный или замещенный фенилом, циклоалкилом,

причем одна или более CH₂-групп может быть заменена на О, S, NH или связь;

R1 обозначает фенил, незамещенный или замещенный, алкил или циклоалкил, моно- или бициклический гетероцикл, инданил;

R2 обозначает фенил, незамещенный или замещенный алкил, циклоалкил, 2- или 3-фурил, N-моно- или бис-алкил;

R3 обозначает Н, алкил, незамещенный или замещенный N(СН₃)₂, ОН или фторалкил;

R4 обозначает Н, алкил, который может прерываться одним или двумя атомами кислорода;

или их фармацевтически приемлемые соли;

12) WO 95 14694, WO 95 14472

Соединения формулы

где А обозначает 2- или 3-членную цепь, которая состоит из С-атомов, но в которой могут присутствовать один или более членов из атомов азота или кислорода, причем цепь незамещена или замещена алкилом;

Z обозначает линейный или разветвленный алкил или алкенил, которые незамещены или замещены фенилом, циклоалкилом и в которых одна или более СН₂-групп может быть заменена на О, S, NH или связь, или N-алкил или N-фенил;

R1 обозначает фенил, незамещенный или замещенный, алкил или циклоалкил, моно- или бициклический гетероцикл;

R2 обозначает фенил, незамещенный или замещенный;

или R2 обозначает алкил, циклоалкил, 2- или 3-фурил, N-моно- или бис-алкил,

или их фармацевтически приемлемая соль;

13) WO 95 14473

Соединения формулы

где R1 обозначает фенил, незамещенный или замещенный,

или R1 обозначает алкил или циклоалкил, моно- или бициклический гетероцикл, инданил;

R2 и R3 обозначают независимо друг от друга алкил, который незамещен или

замещен фенилом,

или R2 и R3 обозначают циклоалкил,

или R2 и R3 обозначают вместе азацикл;

R4 обозначает алкил, незамещенный или замещенный фенилом,

или R4 обозначает фенил или фторалкил;

R5 обозначает Н или алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли;

14) WO 96 40655, WO 96 40656, WO 96 40653, WO 96 40654

Соединения формулы

где X обозначает О или H₂;

R1 обозначает алкил, циклоалкил, фторалкил или оксозамещенный алкил;

Z обозначает алкил, незамещенный или замещенный,

или Z обозначает алкенил, циклоалкил, циклоалкенил или связь;

R2 обозначает фенил, незамещенный или замещенный,

или R2 обозначает циклоалкил, незамещенный или замещенный;

R3 обозначает алкил, циклоалкил, фторалкил или оксозамещенный алкил,

или их фармацевтически приемлемые соли;

15) WO 93 04061

Соединения формулы

где Х обозначает насыщенный или ненасыщенный 5-, 6- или 7-ченный гетероцикл или карбоцикл;

R - связь, гетероатом, карбонил, гетероциклическое кольцо, карбоциклическое кольцо, алкил, алкенил, алкоксигруппа, алкиламиногруппа, арилалкил, арилоксигруппа, ацил, ацилоксигруппа или ациламиногруппа;

Y - замещенное или незамещенное, насыщенное или ненасыщенное 5-, 6, 7-членное гетероциклическое или карбоциклическое кольцо или связь;

R1, R2 и R3 - независимо друг от друга Cl, F, Br, NH₂, СF₃, ОН, SО₃Н, CH₃SO₂NH, СООН, алкоксигруппа, алкил, алкоксикарбонил, гидроксиалкил, карбоксиалкил, аминоалкил, ациламиногруппа или ацилоксигруппа;

L означает алкиламиногруппу, алкениламиногруппу, алкилиминогруппу, алкенилиминогруппу или ациламиногруппу,

в которых азот связан с азотом в положении 1 4-оксоциклического мочевинного структурного звена;

R4 - алкил, алкенил, алкинил, алкилацил или гетероалкил;

А - замещенные или незамещенные, насыщенные или ненасыщенные алкил или гетероалкил или замещенный или незамещенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл;

R5 - алкил;

или их фармацевтически приемлемые соли;

16) WO 9837068

Соединения формулы

где Х обозначает О, S, NH, NR, C-CN, N-OR, N-NO₂;

Y - связь, -С=С- или NH;

R1 - алкил, алкенил, алкинил, арил, циклоалкил, гетероцикл или (гетероцикл)алкил;

R2 - арил или гетероцикл;

или их фармацевтически приемлемые соли;

17) WO 9514695

Соединения формулы

где R1 обозначает галоген, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, (арил)алкенил, алкоксигруппу, O-алкенил, O-арил, O-алкил(гетероцикл), СОО-алкил, алканоил, СО-аминогруппу, СО-замещенную аминогруппу, алкил-СО-аминогруппу, алкилзамещенную аминогруппу, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCO-алкил(гетероцикл), N(алкил)СО-алкил, N(алкил)СО-арил, N(алкил)СО-гетероцикл, N-(алкил)СО-алкил(гетероцикл);

R2 - водород, алкил, галоген, арил, алкоксигруппа, аминогруппа, замещенная аминогруппа;

R3 означает оксогруппу, гидроксигруппу, алкоксигруппу, O-СО-алкил, O-СО-арил, O-СО-гетероцикл, NOH, NO-алкил, N-аминогруппу, N-замещенную аминогруппу, N-NHCONH-алкил, N-NHSO₂-алкил, N-NHSO₂-арил, аминогруппу, замещенную аминогруппу, NHCO-алкил, NHCO-арил, NHCO-гетероцикл, спирогетероцикл;

R4 - водород, алкил, алкил(СО-алкил), алкил(СОО-алкил)

или R3 и R4 - вместе с атомом, с которым они связаны, от 5- до 7-членного кольца, которое может содержать до трех гетероатомов О, N или S;

R5 - водород, алкил, алкенил, алкил(гетероцикл), алкил-NHCO(алкил), алкил-NHCO(арил), алкил-NHCO(алкилгетероцикл);

n равно 0, 1 или 2,

или их фармацевтически приемлемые соли.

Предпочтительны соединения, описанные в следующих публикациях.

1) ЕР 807629 (НОЕ 96/F119)

Хроманы формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, C_pF_2p+1, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфониламиногруппы и метилсульфонила;

р равно 1, 2 или 3,

или R(1) и R(2) обозначают вместе алкиленовую цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(9)-C_nH_2n[NR(11)]_m-;

R(9) - водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(11) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(11) вместе с R(9) - алкиленовая группа с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна CH₂-группа группы C_nH_2n может быть заменена на -О-, -SO_q или -NR(10);

q - нуль, 1 или 2;

R(10) - водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(12)-C_rH_2r;

R(12) обозначает водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, C_pF_2p+1, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

r равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20,

причем одна СН₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -SO_q- или -NR(10)-;

q - нуль, 1 или 2;

R(10) - водород, метил или этил;

R(5), R(6), R(7) и R(8) - независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -CF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), - COOR(15), R(16)-C_sH_2s-Y- или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(13) и R(14) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(15) - водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(13)R(14);

u равно 2 или 3;

R(16) - водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, - COOR(15), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппа, N-метилпиперазиногруппа, C_tF_2t+1 или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

t = 1, 2 или 3;

Y обозначает SOq, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- или -CO-NR(10),

причем, однако, R(6) не может быть -ОСF₃ или -OC₂F₅,

и их физиологически приемлемые соли;

2)ЕР 847996 (НОЕ 96/F341)

Соединения формулы I

где Х обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, NR(7)-, -CR(8a)R(8b)- или -СО-;

R(7) - водород или -(C_aH_2a)-R(9),

причем одна СН₂-группа группы С_аН_2а может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, NR(10)- или CONR(10)-;

R(10) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

а - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(9) - водород, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, диметиламиногруппа, диэтиламиногруппа, 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(7) и R(1) - вместе связь;

R(8a) - водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(8b) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -OR(10), -COOR(10), CO-R(10);

R(10) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или остаток R(8a) или R(8b) вместе с R(1) - связь, если Y имеет значение N;

Y - N или CR(11);

R(11) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(1) и R(2) - независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, F, Cl, метоксигруппа, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или

фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) - вместе алкиленовая цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(12)-C_nH_2n-NR(13) - или R(12)-C_nH_2n-,

причем CH₂-группа в группах C_nH_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(10a)-;

R(10a) - водород, метил или этил;

R(12) - водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(13) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(12) и R(13) - вместе связь, если n не меньше 3,

или R(3) и R(4) - вместе алкиленовая цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, причем одна CH₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(10a)-;

R(10a) - водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(14)-C_rH_2r,

причем одна СН₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(10b)- или -CONR(10b)-;

R(10b) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(14) - метил, CF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -ОН, -СООН, -NR(23)R(24), 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(23) и R(24) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(23) и R(24) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(5) и R(6) - вместе группа

-CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-,

-CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,

-CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-,

-CR(15)=N-CR(17)=N-,

-CR(15)=N-N=CR(18)-,

-N=CR(16)-CR(17)=N- или

-S-CR(15)=CR(16)-,

причем возможны оба направления присоединения;

R(15), R(16), R(17) и R(18) - независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -Z-C_sH_2s-R(22), тиенил или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Z - -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(10c), -NR(10c)- или -CONR(10c)-;

R(10c) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(22) - водород, CF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(19)R(20), -COOR(21), 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(19) и R(20) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(19) и R(20) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(21) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами,

причем, однако, не могут быть одновременно Y равен CR(11) и Х равен О,

а также их физиологически приемлемые соли;

3) ЕР 857724 (НОЕ 97/F 024)

Соединения формулы I

где X обозначает -[S(O)_{нуль, 1 или 2}]-, NR(9)-, - [CR (9) R(23)]- или -СО-;

R(9) - водород или - (C_nH_2n)-R(10);

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(10) - водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇,

причем одна СН₂-группа группы C_nH_2n может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]- или -NR(11)-;

R(11) - водород, метил или этил,

или R(10) - пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

которые незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(9) вместе с R(1) - связь;

R(23) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, ОН, O-алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, СООН, СОО-алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или -CO-R(24);

R(24) - водород, метил или этил;

R(1) и R(2) - независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила,

или R(1) и R(2) - вместе алкиленовая цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(12)-C_aH_2a[NR(13)]_m-;

R(12) - водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

а - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(13) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(12) и R(13) - вместе алкиленовая группа с 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой группы может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или - NR(11)-;

R(11) - водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(14)-C_rH_2r;

r равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(14) - водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппа, N-метилпиперазиногруппа, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

причем одна СН₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-,

-CO-NR(11)-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]- или -NR(11)-,

или R(3) и R(4) - вместе алкиленовая цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(11)-;

R(5) и R(6) - вместе -CR(15)=CR(16)-CR(17)=CR(18)-, -CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-, -CR(15)=CR(16)-N=CR(18)-, -CR(15)=N-CR(17)=N-, -CR(15)=N-N=CR(18)-, -N=CR(16)-CR(17)=N- или -S-CR(15)=CR(16)-;

R(15), R(16), R(17) и R(18) - независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, N₃, NO₂, -CONR(19)R(20), -COOR(21), R (22)-C_sH_2s-Z- или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(19) и R(20) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(21) - водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(19)R(20);

u равно 2 или 3;

причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

R(22) - водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппа, N-метилпиперазиногруппа, CF₃, C₂F₅, С₃F₇ или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила или метилсульфамоила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z обозначает -[S(O) _{нуль, 1 или 2}]-, -CO-, -SO₂-NR(11)-, -SO₂-O-, -O-, -NR(11)- или -[CO-NR(11)]-;

R(7) - водород, гидроксигруппа, алкоксигруппа с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, ацилоксигруппа с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, Сl, Br, F, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(8) водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами,

и их физиологически приемлемые соли;

4) ЕР 860440 (НОЕ 97/F033)

Производные хромана формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила,

или R(1) и R(2) - вместе алкиленовая цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(A) - гидроксигруппа, алканоилоксигруппа с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или алкилсульфонилоксигруппа с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

R(B) - водород или R(A) и R(B) - вместе связь;

R(3) обозначает R(9)-C_nH_2n[NR(11)]_m-;

R(9) - водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(11) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(11) и R(9) - вместе алкиленовая группа с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа группы С_nН_2n может быть заменена на -О-, SО_{нуль, 1 или 2}- или -NR(10);

R(10) - водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(12)-С_rН_2r;

R(12) - водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппу, N-метилпиперазиногруппу, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил или фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -SО_{нуль, 1 или 2}- или -NR(10)-;

R(5), R(6), R(7) и R(8) - независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -CONR(13)R(14), -COOR(15), R (16) -C_sH_2s-Y- или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(13) и R(14) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2

или 3 С-атомами;

R(15) - водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(13)R(14);

u равно 2 или 3;

R(16) - водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(15), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппа, N-метилпиперазиногруппа, СF₃, C₂F₅, С₃F₇ или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Y обозначает -S-, -SO-, -SO₂, -CO-, -SO₂-NR(10)-, -O-, -NR(10)- или -CO-NR(10),

однако с условием, что два из заместителей R(5), R(6), R(7) и R(8) не являются водородами,

и их физиологически приемлемые соли;

5) ЕР 861836 (НОЕ 97/F038)

Соединения формулы I

где X1 обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂-, -CR(1)R(2)-, -NR(6)-, -CO- или - CR(1)R(7)-;

R(1) и R(2) - независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) - вместе алкиленовая цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(6) водород или -C_nH_2n-R(8),

причем одна СН₂-группа группы С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(9)- или -CONR(9)-;

R(9) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(8) - водород, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, диметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Х2 обозначает -CR(1)R(2)- или -CR(2)R(10)-

или Х2, если Х3 и X1 означают -CR(1)R(2), также обозначает -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(6)-,

при этом остатки R(1), R(2) и R(6) имеют значения, указанные для X1, но независимо от значений остатков в X1;

R(10) вместе с R(7) - связь;

Х3 обозначает -CR(1)R(2)-

или Х3, если Х2 и Х4 означают -CR(1) R(2), также -О-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(6)-,

при этом остатки R(1), R(2) и R(6) имеют значения, указанные для X1, но независимо от значений остатков в X1;

Х4 обозначает -CR(1)R(2)-, -NR(6)-, -NR(ll)-, -CH(OR(30))- или - CR(2)R(11)-,

при этом остатки R(1), R(2) и R(6) имеют значения, указанные для X1, но независимо от значений остатков в X1;

R(30) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(11) вместе с R(5) - связь;

Y1, Y2, Y3 и Y4 - независимо друг от друга -CR(12)- или N,

причем максимум 2 группы Y1, Y2, Y3 и Y4 могут одновременно означать N;

остатки R(12) - независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, CF₃, C₂F₅, С₃F₇, N₃, NO₂, -Z-C_mH_2m- R(13) или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Z обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂NR(14)-, -NR(14)- или -CONR(14)-;

R(14) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

m - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(13) - водород, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(30a), фенил, тиенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, тиенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(15) и R(16) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(30a) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами или ацил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами,

или Y1 и Y2 - вместе атом S и каждый из Y3 и Y4 -CR(12)-;

остатки R(12) - независимо друг от друга, как определены при Y1, Y2, Y3, Y4;

R(3) обозначает R(17) -C_xH_2x-NR(18) - или R(17)-C_xH_2x-,

причем одна СН₂-группа в С_хН_2х-группах может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(19)-;

R(19) - водород, метил или этил;

R(17) - водород, метил, этил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

х - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(18) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами

или R(18) и R(17) - вместе связь, если х не меньше 3,

или R(3) - фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(3) вместе с R(4) - алкиленовая цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO- или -SO₂-;

R(4) обозначает -С_rН_2r-R(20),

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(21)- или -CONR(21)-;

R(21) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(20) - водород, метил, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(22)R(23), фенил, тиенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, тиенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(22) и R(23) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(22) и R(23) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп,

в которой одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(5) - водород или вместе с R(11) связь,

во всех их стереоизомерных формах и их смесях в любых соотношениях, а также их физиологически приемлемые соли;

6) HMR 97/L206-EP 895994

Соединения формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила,

или R(1) и R(2) - вместе алкиленовая цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(10)-;

R(10) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(3) обозначает R(12)-C_aH_2a [NR(13)]_m-;

R(12) - водород или циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

а - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

m - нуль или 1;

R(13) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(12) и R(13) - вместе алкиленовая группа с 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой группы может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]-, -СО- или -NR(10)-;

R(10) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(4) обозначает R(14)-C_rH_2r;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(14) - водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппа, N-метилпиперазиногруппа, СF₃, С₂F₅, C₃F₇, пиридил, тиенил, имидазолил или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -CO-NR(11)-, -[SО_{нуль, 1 или 2}]- или -NR(11)-;

R(11) - водород или -(C_aH_2a)-R(10),

причем одна СН₂-группа группы С_аН_2а может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, NR(10)- или -CONR(10)-;

R(10) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами,

или R(3) и R(4) - вместе алкиленовая цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -[SО_{нуль,1 или 2}]-, -СО- или -NR(11)-;

R(11) - водород или -(С_аН_2а)-R(10),

причем одна СH₂-группа группы С_аН_2а может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, NR(10)- или -CONR(10)-;

R(10) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(5) и R(6) - -CR(15)=CR(16)-CR(17)=N-,

-CR(15)=CR(16)-N=CR(17)-,

-CR(15)=N-CR(17)=N-,

-CR(15)=N-N=CR(17)-,

-N=CR(16)-CR(17)=N- или

-S-CR(15)=CR(16)-;

R(15), R(16) и R(17) - независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, N₃, NO₂, -CONR(19)R(21), -COOR(21), R (22)-C_sH_2s-Z- или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(19) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(21) - водород, метил, этил, фенил или -C_uH_2u-NR(19)R(20),

причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(20) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С- атомами;

u - 2 или 3;

R(22) - водород, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), CONR(19)R(21), тиенил, имидазолил, пиридил, хинолил, изохинолил, пиперидил, 1-пирролидинил, N-морфолиногруппа, N-метилпиперазиногруппа, СF₃, C₂F₅, C₃F₇ или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

Z обозначает -[S(О)_{нуль, 1 или 2}]-, -CO-, -SO_{(нуль, 1 или 2)}-NR(11)-, -SO₂-O-, -O-, -NR(11)- или -[CO-NR(11)]-;

R(7) - водород, гидроксигруппа, алкоксигруппа с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, ацилоксигруппа с 1, 2, 3 или 4 С-атомами, Cl, Br, F, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(8) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами,

и их физиологически приемлемые соли;

7) HMR 97/L223 EP-OS 905131

Соединения формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) - вместе алкиленовая цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(10)-C_nH_2n-NR(11) - или R(10) -С_nН_2n-,

причем одна СН₂-группа в группах С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) - водород, метил или этил;

R(10) - водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(11) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(10) и R(11) - вместе связь, если n не меньше 3;

R(4) обозначает R(13) -C_rH_2r-Z-C_qH_2q-;

q равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

r равно 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

Z обозначает -CO-NR(14)-,

-OCO-NR(14)-,

-O-C_xH_2x-O-,

-O-C_xH_2x-NR(14)-,

-О-С_хН_2х-СО-О,

-CO-O-C_xH_2x-O- или

-CO-O-C_xH_2x-NR(14)-,

причем в каждом случае возможны оба направления присоединения;

х равно 2, 3 или 4;

R(14) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b);

R(12b) - водород, метил или этил;

у равно 2 или 3;

R(13) Н, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -C(=NR(17))NR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила, аминосульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) - независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами или -С_zН_2z-фенил,

причем фенил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, СF₃, NO₂, CN, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила, аминосульфонила и метилсульфониламиногруппы

или R(15) и R(16) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(17) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(5), R(6), R(7) и R(8) - независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -Y-C_sH_2s-R(18) или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(10c)-, -NR(10c)- или -CONR(10c)-;

R(10c) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(18) - водород, СF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), 1-пиперидил, 1-пирролидинил, 4-морфолинил, 4-метилпиперазин-1-ил, пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил или фенил,

причем пиридил, тиенил, имидазолил, хинолил, изохинолил и фенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(21) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(9) - водород, OR(10d) или OCOR(10d);

R(10d) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

В - водород

или R(9) и В - вместе связь,

а также их физиологически приемлемые соли;

8) HMR 97/L224-EP-OS 906911

Соединения формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) - вместе алкиленовая цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(10)-C_nH_2n-NR(11)- или R(10) -C_nH_2n-,

причем одна СН₂-группа в группах С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) - водород, метил или этил;

R(10) - водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8

С-атомами, СF₃, C₂F₅ или C₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(11) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(10) и R(11) - вместе связь, если n не меньше 3,

или R(3) вместе с R(4) - алкиленовая цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) - водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(13)-C_rH_2r,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂, -NR(14)- или -CONR(14)-;

R(14) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b)₂;

R(12b) - водород, метил или этил;

y равен 2 или 3;

R(13) - Н, СF₃, С₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(15) и R(16) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(17) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_xH_2xOR(12c);

R(12c) - водород, метил или этил;

х равно 2 или 3;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

по меньшей мере один из заместителей R(5), R(6), R(7) и R(8) обозначает

-Y-C_sH_2s-R(18), тиенил, фурил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем тиенил, фурил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, метиламиногруппы, диметиламиногруппы, этиламиногруппы, диэтиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -СО-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -SO₂-O-, -SO₂NR(12d)-, -NR(12d)- или -CONR(12d)-,

причем присоединение к бензольному ядру всякий раз происходит через атом, стоящий слева;

R(12d) - водород, метил или этил;

s равно 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(18) - замещенный фенил, который содержит один или два заместителя, выбранных из группы, состоящей из NO₂, CN, NH₂, N(метила)₂, ОН, этила, -СООН, -СОО-метила, -СОО-этила, -CONH₂, -CON(метила)₂,

или R(18) - замещенный N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, который содержит 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(18) обозначает -OR(19), -SO₂R(19), -NR(19)R(20), -CONR(19)R(20);

R(19) и R(20) - независимо друг от друга C_tH_2t-R(21);

t - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(21) - водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(22)R(23), -OR(24), фенил, тиенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, тиенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(22) и R(23) - независимо друг от друга водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами

или R(22) и R(23) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(24) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами,

и любые заместители R(5), R(6), R(7) и R(8), которые еще не подпали под ранее данные определения, независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, CN, СF₃, NO₂, OR(12e) или NR(12e)R(12f);

R(12e) и R(12f) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами;

R(9) - водород, OR(12g) или OCOR(12g);

R(12g) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

В - водород

или R(9) и В - вместе связь,

а также их физиологически приемлемые соли;

9) HMR 97/L232-EP 913396

Соединения формулы I

где R(5) находится в одном из указанных 5, 6, 7 и 8 положений и

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

или R(1) и R(2) - вместе алкиленовая цепь с 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10 С-атомами;

R(3) обозначает R(10)-C_nH_2n-NR(11) - или R(10)-C_nH_2n-,

причем одна CH₂-группа в гуппах С_nН_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) - водород, метил или этил;

R(10) - водород, метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, C₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(11) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(10) и R(11) - вместе связь, если n не меньше 3,

или R(3) вместе с R(4) - алкиленовая цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) - водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(13)-C_rH_2r,

причем одна CH₂-группа группы C_rH_2r может быть заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(14)-;

R(14) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(13) - СН₃, CF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, NR(15)R(16), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, CF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(метил)- или N(бензил)-;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(5) обозначает -Y-C_sH_2s-R(18) или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Y обозначает -О-, -S- или -NR(10c)-;

R(10c) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s равно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8;

R(18) - водород, CF₃, C₂F₅, C₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -COOR(21), NR(15a)R(16a), незамещенный N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами, фенил или тиенил,

причем фенил и тиенил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, метила, метоксигруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15a) и R(16a) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(метил)- или N(бензил)-;

R(21) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(6) обозначает OR(10d) или OCOR(10d);

R(10d) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

В - водород;

или R(6) и В - вместе связь,

а также их физиологически приемлемые соли, или

10. HMR 97/L235-EP 915087

Соединения формулы I

где R(1) и R(2) обозначают независимо друг от друга водород, СF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(2) и R(9) - вместе связь,

или R(2) - -OR(10a), если X означает -CR(22)R(23);

R(10a) - водород, ацетил или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(3) обозначает R(10b) -C_nH_2n-NR(11)- или R(10b)-С_nН_2n-,

причем одна СН₂-группа в группах C_nH_2n может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) - водород, метил или этил;

R(10b) - метил, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, СF₃, С₂F₅ или С₃F₇;

n - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;

R(11) - водород или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами

или R(10b) и R(11) - вместе связь, если n больше 2,

или R(3) вместе с R(4) - алкиленовая цепь с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами,

причем одна СН₂-группа алкиленовой цепи может быть заменена на -О-, -СО-, -S-, -SO-, -SO₂- или -NR(12a)-;

R(12a) - водород, метил или этил;

R(4) обозначает R(13)-C_rH_2r,

причем одна СН₂-группа группы С_rН_2r может быть

заменена на -О-, -СН=СН-, -СС-, -СО-, -СО-O-,

-O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, -NR(14)- или-CONR (14)-;

R(14) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_yH_2y-OR(12b), -C_yH_2y-NR(12b)₂;

R(12b) - водород, метил или этил;

у равно 2 или 3;

R(13) - СН₃, СF₃, С₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -NR(15)R(16), -CONR(15)R(16), -OR(17), -COOR(17), фенил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) и R(16) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(15) и R(16) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -O-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(17) - водород, алкил с 1, 2 или 3 С-атомами, -C_zH_2zOR(12c);

R(12c) - водород, метил или этил;

z равно 2 или 3;

r - нуль, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20;

R(5), R(6), R(7) и R(8) - независимо друг от друга водород, F, Cl, Вr, I, алкил с 1, 2, 3, 4 или 5 С-атомами, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -CN, -СF₃, -C₂F₅, -С₃F₇, -N₃, -NO₂, -Y-C_sH_2s-R(18), фенил, тиенил, фурил или N-содержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил, тиенил, фурил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

Y - -О-, -СО-, -СО-O-, -O-СО-, -S-, -SO-, -SO₂-, O-SO₂-, -SO₂NR(10c)- или -CONR(10c)-,

причем присоединение к основному скелету каждый раз происходит через атом, стоящий слева;

R(10c) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

s - нуль, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R(18) - водород, метил, СF₃, C₂F₅, С₃F₇, циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомами, -OR(21), -COOR(21), -NR(15a)R(16a), -CONR(15a)R(16a), фенил или N-coдержащий гетероцикл с 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 С-атомами,

причем фенил и N-содержащий гетероцикл незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Cl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15a) и R(16a) - независимо друг от друга водород или алкил с 1, 2, 3 или 4 С-атомами

или R(15a) и R(16a) - вместе цепь из 4 или 5 метиленовых групп, из которых одна СН₂-группа может быть заменена на -О-, -S-, -NH-, -N(СН₃)- или -N(бензил)-;

R(21) - водород или алкил с 1, 2 или 3 С-атомами;

R(9) - водород или вместе с R(2) связь;

Х обозначает -CR(22)R(23)-, -О-, -NR(24)-, -S-, -SO-, -SO₂-;

R(22) и R(23) - независимо друг от друга водород, СF₃, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами;

R(24) водород, алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 С-атомами или фенил,

который незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбранными из группы, состоящей из F, Сl, Вr, I, СF₃, NO₂, CN, NH₂, ОН, метила, этила, метоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы,

а также их физиологически приемлемые соли.

Если не указано иное алкил и алкенил обозначают линейный или разветвленный (C₁-C₄)-алкил или -алкенил; алкоксигруппа обозначает (C₁-C₄)-алкоксигруппу; циклоалкил обозначает (С₃-С₈)-циклоалкил; арил обозначает (C₆-C₁₂) -арил; гетероарил обозначает фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазалил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил и циннолинил; ацил обозначает (C₁-C₄)-CO или (C₆-C₁₂)-арил-СО, или гетероарил-СО; галогеногруппа или галоген обозначает F, Cl, Вr; гетероциклогруппа имеет значения, указанные для гетероарила, но также частично или полностью гидрирована.

Предлагаемое изобретение описывает применение нового класса биологически активных веществ - блокаторов lks-каналов - в качестве терапевтических средств в отношении патогенных для человека и животных эндо- и эктопаразитов. Действие этих блокаторов основано на противоглистных и эктопаразитарных принципах нового типа; блокаторы lks-каналов блокируют медленно активируемые калиевые каналы и таким образом приводят к потере функции глоточных мускулов, которые незаменимы при приеме пищи; этот механизм действия приводит, наконец, к голодной смерти паразитов. Блокаторы lks-каналов активны в отношении патогенных для человека и животных трематод (Fasciola hepatica, Fasciolopsis buski, Fasciola gigantica, Fascioioides magna, Dicrocoelium dendriticum, Opisthorchis felineus, Clonorchis sinensis, Paragonimus westermanni, Paragonimus kellikotti, Schistosoma haematobium, Schistosoma japonicum, Schistosoma mansoni) и патогенных для человека и животных нематод, которые относятся к семействам Trichuridae, Trichinelidae, Strongyloididae, Ancylostomatidae, Strongylidae, Trichostrongylidae, Metastrongylidae, Oesophagostomatidae, Dictyocaulidae, Protostrongylidae, Angiostrongylidae, Oxyuridae, Ascaridae, Toxocaridae, Dracunculidae, Habronematidae и Filariidae; к тому же спектр действия блокаторов lks-каналов охватывает также патогенные для человека и животных эктопаразиты, которые относятся к классу паукообразных (семейства: Argasidae, Ixodidae, Dermanyssidae, Demodicidae, Sarcoptidae, Psoroptidae, Varroidae) и к классу насекомых, охватывающему роды вшей (Anoplura, Mallophaga), двукрылых и блох.

Активные вещества применимы при условиях хорошей переносимости растениями и низкой токсичности для теплокровных для борьбы с патогенными для растений животными-вредителями, в частности с насекомыми, паукообразными, нематодами и моллюсками, особенно предпочтительны для борьбы с насекомыми и паукообразными, которые встречаются в сельском хозяйстве, при защите животных, в лесах, при защите устройств и материалов, а также в области санитарии. Они активны в отношении нормально чувствительных и резистентных видов, а также всех или отдельных стадий развития. К упомянутым вредителям относятся следующие.

Из отряда клещей, например, Acarus siro, Argas spp., Eriophyes ribis, Phyllocoptruta oleivora, Tarsonemus spp., Bryobia praetiosa, Panonychus spp., Tetranychus spp., Eotetranychus spp., Oligonychus spp., Eutetranychus spp.

Из рода равноногих, например, Oniscus asselus, Armadium vulgare, Porcellio scaber.

Из отряда двупарноногих, например, Blaniulus guttulatus.

Из отряда губоногих, например, Geopnilus carpophagus, Scutigera spp.

Из отряда симфил, например, Scutigerella immaculata.

Из отряда щетинохвосток, например, Lepisma saccharina. Из отряда ногохвосток, например, Onychiurus armatus.

Из отряда прямокрылых, например, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea madeirae, Blatella germanica, Acheta domesticus, Gryllotalpa spp., Locusta migratoria migratorioides, Melanoplus differentialis, Schistocerca gregaria.

Из отряда термитов, например, Reticulitermes spp.

Из отряда вшей, например, Phylloera vastatrix. Pemphigus spp., Pediculus humanus corporis, Haematopinus spp., Linognathus spp.

Из отряда пухоедов, например, Trichodectess pp., Damalinea spp.

Из отряда пузыреногих, например, Hercinothrips femoralis, Thrips tabaci, Frankliniella spp.

Из отряда полужесткокрылых, например, Eurygaster spp., Dysdercus intermedius, Piesma quadrata, Cimex lectularius, Rhodnius prolixus, Triatoma spp.

Из отряда равнокрылых, например, Aleurodes brassicae, Bemisia tabaci, Trialeurodes vaporariorum, Aphis spp., Brevicoryne brassicae, Cryptomyzus ribis, Doralis fabae, Doralis pomi, Eriosoma lanigerum, Hyalopterus arundinis, Macrosiphum avenae, Myzus spp., Phorodon humuli, Rhopalosiphum padi, Empoasca spp., Euscelus bilobatus, Nephotettix cincticeps, Lecanium corni, Saissetia oleae, Laodelphax striatellus, Nilaparvata lugens, Aonidiella aurantii, Aspidiotus hederae, Pseudococcus spp., Psylla spp.

Из отряда чешуекрылых, например, Pectinophora gossypiella, Bupalus piniarius, Cheimatobia brumata, Lithocolletis blancardella, Hyponomeuta padella, Plutella maculipennis, Malacosoma neustria, Euproctis chrysorrhoea, Lymantria spp., Bucculatrix thurberiella, Phyllocnistis citrella, Agrotis spp., Euxoa spp., Feltia spp., Earias insulana, Heliothis spp., Laphygma exigua, Mamestra brassicae, Panolis flammea, Prodenia litura, Spodoptera spp., Trichoplusia ni, Caprocapsa pomonella, Pieris spp., Chilo spp., Pyrausta nubilalis, Ephestia kuehniella, Galleria mellonella, Cacoecia podana, Capua reticulana, Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Homona magnanima, Tortrix viridana.

Из отряда жесткокрылых, например, Anobium punctatum, Rhizopertha dominica, Bruchidius obtectus, Acanthoscelides obtectus, Hylotrupes bajulus, Agelastica alni, Leptinotarsa decemlineata, Phaedon cochleariae, Diabrotica spp., Psylloides chrysocephala, Epilachna varivestis, Atomaria spp., Oryzaephilus surinamensis, Anthonumus spp., Sitophilus spp., Otiorrhynchus sulcatus, Cosmopolites sordidus, Ceuthorrynchus assimilis, Hypera postica, Dermestes spp., Trogoderma, Anthrenus spp., Attagenus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Ptinus spp., Niptus hololeucus, Gibbium psylloides, Tribolium spp., Tenebrio molitor, Agriotes spp., Conoderus spp., Melolontha melolontha, Amphimallon solstitialis, Costelytra zealandica, Lissorhoptus spp.

Из отряда перепончатокрылых, например, Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis, Vespa spp.

Из отряда двукрылых, например, Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Drosophila melanogaster, Musca spp., Fannia spp., Calliphora erythrocephala, Cuterebra spp., Hypobosca spp., Stomoxys spp., Oestrus spp., Tabanus spp., Tannia spp., Bibio hortulanus, Oscinella frit, Phorbia spp., Pegomyia hyoscyami, Ceratitis capitata, Dacus oleae, Tipula paludosa.

Из отряда блох, например, Xenopsylla cheopsis, Ceratophyllus spp.

Из отряда паукообразных, например, Scorpio maurus, Latrodectus mactans.

Из класса брюхоногих, например, Deroceras spp., Arion spp., Lymnaea spp., Galba spp., Succinea spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Oncomelania spp.

Из класса раковинных моллюсков, например, Dreissena spp.

К паразитирующим на растениях нематодам, с которыми согласно изобретению можно бороться, относятся, например, паразитирующие на корнях почвенные нематоды, такие как рода Meloidogyne (Wurzelgallennematoden, как Meloidogyne incognita, Meloidogyne hapla и Meloidogyne javanica), Heterodera и Globodera (цистобразующие нематоды, как Globodera rostochiensis, Globodera pallida, Heterodera trifolii), а также родов Radopholus (как Rhadopholus similis), Pratylenchus (как Pratylenchus neglectus, Pratylenchus penetrans и Pratylenchus curvitatus), Tylenchulus (как Tylenchulus semipenetrans), Tylenchorhynchus (как Tylenchorhynchus dubius и Tylenchorhynchus claytoni), Rotylenchus (как Rotylenchus robustus), Heliocotylenchus (как Haliocotylenchus multicinctus), Belonoaimus (как Belonoaimus longicaudatus), Longidorus (как Longidorus elongatus), Trichodorus (как Trichodorus primitivus) и Xiphinema (как Xiphinema index).

Далее с помощью предлагаемых соединений удается бороться с родами нематод Ditylenchus (стеблевые паразиты, такие как Ditylenchus dipsaci и Ditylenchus destructor), Aphelenchoides (листовые нематоды, такие как Aphelenchoides ritzemabosi) и Anguina (цветочные нематоды, такие как Anguina tritici).

Изобретение относится также к средствам, в частности к инсектицидным и акарицидным средствам, которые содержат соединения формулы (I) наряду с обычными вспомогательными веществами.

Средства согласно изобретению содержат активные вещества формулы (I) обычно от 1 до 95 мас.%.

Они могут быть сформированы различным образом, после того как оговорены их биологические и/или физико-химические параметры.

В качестве возможных готовых препаративных форм речь прежде всего идет о порошках для распыления (РП), эмульгируемых концентратах (ЭК), водных растворах (ВР), эмульсиях, разбрызгиваемых растворах, дисперсиях на масляной или водной основе (Д), суспоэмульсиях (СЭ), пылевидных средствах (ПС), морилках, гранулятах в форме микро-, распыленных, всасываемых и адсорбционных гранулированных материалов, диспергируемых в воде гранулятов (ВГ), ULV-составов, микрокапсул, восков или приманок.

Эти отдельные типы композиций в принципе известны и описаны, например, в "Chemische Technologie", том 7, С. Hauser издательство Мюнхен, 4. Aufl. 1986; van Falkenberg, "Pesticides Formulations", Marcel Dekker N.Y., 2-е изд, 1972-1973; К. Martens, "Spray Drying Handbook", 3-е изд. 1979, G. Goodwin Ltd. Лондон.

Необходимые вспомогательные средства для готовых препаративных форм, такие как инертные материалы, поверхностно-активные вещества, растворители и другие добавки, также известны и описаны, например, в Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers" 2-y изд., Darland Books, Caldwell N.J.; H. v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry", 2-е изд., J.Wiley & Sons, N. Y.; Marsden, "Solvents Guide", 2-е изд., Interscience, N.Y. 1950; McCutcheon"s, "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; " ", Wiss. Verlagsgesell., Штуттгарт 1967; Winnacker-, "Chemische Technologie", том 7, С. Hausen Verlag, Мюнхен, 4. Aufl. 1986.

На основе этих составов удается также получать комбинации с другими пестицидными веществами, удобрениями и/или регуляторами роста растений, например, в форме готовых препаратов или в виде наливной смеси. Распыляемые порошки являются равномерно диспергируемыми препаратами, которые наряду с активным веществом содержат кроме разбавителя или инертного вещества также связующее, например полиоксиэтилированный алкилфенол, полиоксиэтилированный жирный спирт, алкил- или алкифенолсульфонат, и диспергатор, например натриевую соль лигнинсульфоновой кислоты, натриевую соль 2,2"-динафтилметан-6,6"-дисульфоновой кислоты.

Эмульгируемые концентраты получены растворением биологически активного вещества в органическом растворителе, например бутаноле, циклогексаноне, диметилформамиде, ксилоле или высококипящем ароматическом соединении или углеводороде, с добавлением одного или более эмульгаторов. В качестве эмульгаторов могут быть, например, использованы кальциевая соль алкиларилсульфоновой кислоты, такая как додецилбензолсульфонат кальция или неионные эмульгаторы, такие как полигликолевые эфиры жирных кислот, простые алкиларилполигликолевые эфиры, простые полигликолевые эфиры жирных спиртов, продукты конденсации пропиленоксида и этиленоксида, простые алкиловые полиэфиры, эфиры жирных кислот с сорбитом, эфиры жирных кислот с полиоксиэтиленсорбитом или сложные эфиры полиоксиэтиленсорбита.

Пылевидные средства получают путем размалывания активного вещества с тонко измельченными твердыми веществами, например тальком, природной глиной, как каолин, бентонит, пирофилит или диатомовая земля. Грануляты могут быть получены либо распылением активного вещества на способный к адсорбции гранулированный инертный материал, либо нанесением концентрата активного вещества с помощью клеящего средства, например поливинилового спирта, полиакрилата натрия или также минерального масла, на поверхность носителя, такого как песок, каолинит или гранулированный инертный материал. Подходящее активное вещество может также быть гранулировано способом, обычным для получения гранулированных удобрений, при желании в смеси с удобрениями.

В распыляемых порошках концентрация активного вещества составляет обычно примерно от 10 до 90 мас.%, остаток до 100% состоит из обычных компонентов готовой препаративной формы. В эмульгируемых концентратах концентрация активного вещества обычно может составлять примерно от 5 до 80 мас.%. Пылевидная готовая препаративная форма содержит обычно от 5 до 20 мас.% активного вещества, разбрызгиваемые растворы примерно от 2 до 20 мас.%. В случае гранулятов содержание активного вещества зависит отчасти от того, является активное соединение жидким или твердым и какие использованы вспомогательные вещества для гранулирования, наполнители и т.д.

Кроме того, названные композиции активных веществ в случае необходимости содержат обычные средства, улучшающие адгезию, смачивающие агенты, диспергаторы, эмульгаторы, средства, улучшающие проницание, растворители, наполнители или носители.

Для применения представленные в стандартной форме концентраты в случае необходимости разбавляют обычным способом, например, в случае распыляемых порошков, эмульгируемых концентратов, дисперсий и частично также микрогранул, водой. Пылевидные и гранулированные композиции, а также разбрызгиваемые растворы перед применением обычно больше не разбавляют другими инертными веществами.

В зависимости от внешних условий, таких как температура, влажность и т.д., варьируются требуемые нормы расхода. Они могут колебаться в пределах, например, между 0,0005 и 10,0 кг/га или более активного вещества, однако предпочтительно они находятся между 0,001 и 5 кг/га.

Биологически активные вещества согласно изобретению могут быть представлены в их стандартных составах, а также в приготовленных из этих составов готовых формах в смесях с другими активными веществами, такими как инсектициды, аттрактанты, стерилизаторы, акарициды, нематициды, фунгициды, регуляторы роста растений или гербициды.

К средствам борьбы с вредителями относятся, например, эфиры фосфорной кислоты, карбаматы, эфиры карбоновых кислот, формамидины, соединения олова, вещества, продуцируемые микроорганизмами и другие. Предпочтительными компонентами смесей являются следующие:

1) из группы фосфорных соединений

ацефат, азаметифос, азинфос-этил, азинфосметил, бромофос, бромофос-этил, кадусафос (F-67825), хлорэтоксифос, хлорфенвинфос, хлормефос, хлорпирифос, хлорпирифос-метил, деметон, деметон-S-метил, деметон-S-метилсульфон, диалифос, диазинон, дихлорвос, дикротофос, диметоат, дисульфотон, EPN, этион, этопрофос, этримфос, фамфур, фенамифос, фенитриотион, фенсульфотион, фентион, фонофос, формотион, фостиазат (ASC-66824), гептенофос, изозофос, изотиоат, изоксатион, малатион, метакрифос, метамидофос, метидатион, салитион, мевинфос, монокротофос, налед, ометоат, оксидеметон-метил, паратион, паратион-метил, фентоат, форат, фосалон, фосфолан, фосфокарб (BAS-301), фосмет, фосфамидон, фоксим, пиримифос, пиримифос-этил, пиримифос-метил, профенофос, пропафос, проэтамфос, протиофос, пираклофос, пиридапентион, квиналфос, сульпрофос, темефос, тербуфос, тебупиримфос, тетрахлорвинфос, тиометон, триазофос, трихлорфон, вамидотион;

2) из группы карбаматов

аланилкарб (ОК-135), алдикарб, 2-втор-бутилфенилметилкарбамат (ВРМС), карбарил, карбофуран, карбосульфан, клоэтокарб, бенфуракарб, этиофенкарб, фуратиокарб, HCN-801, изопрокарб, метомил, 5-метил-мета-куменилбутирил(метил)карбамат, оксамил, пиримикарб, пропоксур, тиодикарб, тиофанокс, 1-метилтио(этилендиамино)-N-метил-N-(морфолинотио)карбамат (UC 51717), триазамат;

3) из группы эфиров карбоновых кислот

акринатрин, аллетрин, альфаметрин, бета-циперметрин, 5-бензил-3-фурилметил-(Е),(1R)-цис-2,2-диметил-3-(2-оксотиолан-3-илиденметил)циклопропанкарбоксилат, бета-цифлутрин, бета-циперметрин, биоаллетрин, биоаллетрин(S)-циклопентилизомер, биоресметрин, бифенат, (RS)-1-циано-1-(6-фенокси-2-пиридил)метил-(1RS)-транс-3-(4-трет-бутилфенил)-2,2-диметилцикло-пропанкарбоксилат (NCI 85193), циклопротрин, цифлутрин, цигалотрин, цититрин, циперметрин, цифенотрин, дельтаметрин, эмпентрин, эсфенвалерат, фенфлутрин, фенпропатрин, фенвалерат, флуцитринат, флуметрин, флувалинат (D-изомер), имипротрин (S-41311), ламбда-цигалотрин, перметрин, феотрин ((R-изомер), праллетрин, пиретрин (природный продукт), ресметрин, тефлутрин, тетраметрин, тета-циперметрин (TD-2344), тралометрин, трансфлутрин, зета-циперметрин (F-56701);

4) из группы амидинов

амитраз, хлордимеформ;

5) из группы соединений олова

цигексатин, фенбутатиноксид;

6) прочие

абамектин, ABG-9008; ацетамипирид, Anagrapha falcitera, AKD-1022, AKD-3059, ANS-118, Bacillus thuringiensis, Beauveria bassianea, бенсультап, бифеназат (D-2341), бинапакрил, BJL-932, бромопропилат, BTG-504, BTG-505, бупрофезин, камфехлор, картап, хлоробензилат, хлорфенапир, хлорфлуазурон, 2-(4-хлорфенил)-4,5-дифенилтиофен (UBI-T 930), хлорфентезин, хромафенозид (ANS-118), CG-216, CG-217, CG-234, А-184699, (2-нафтилметилметиловый) эфир циклопропанкарбоновой кислоты (Rol2-0470), циромазин, диаклоден (тиаметоксам), диафентиурон, этиловый эфир N-(3,5-дихлор-4-(1,1,2,3,3,3-гексафтор-1-пропилокси)фенил)карбамоил)-2-хлорбензкарбоксимидной кислоты, ДДТ, дикофол, дифлуобензурон, N-(2,3-дигидро-3-метил-1,3-тиазол-2-илиден)-2,4-илиден)-2,4-ксилиден, динобутон, динокап, диофенолан, DPX-062, эмамектинбензоат (МК-244), эндосульфан, этипрол (сульфетипрол), этофенпрокс, этоксазол (YI-5301), феназаквин, феноксикарб, фипронил, флумит (флуфензин, SZI-121), простой 2-фтор-5-(4-(4-этоксифенил)-4-метил-1-пентил)дифениловый эфир (MTI 800), гранулозо- и полиэдровирусы ядер (клеток), фенпроксимат, фентиокарб, флубензимин, флуциклоксурон, флуфеноксурон, флуфенпрокс (ICI-A5683), флупроксифен, гамма-НСН, галофенозид (RH-0345), галофенпрокс (MTI-732), гексафлумурон (DE-473), гекситиазокс, HOI-9004, гидраметилнон (АС 217300), луфенурон, имидаклоприд, индоксакарб (DPX-MP062), канемит (AKD-2023), M-020, MTI-446, ивермектин, M-020, метоксифенозид (интрепид, RH-2485), мильбемектин, NC-196, неемгард, нитенпирам (TI-304), 2-нитрометил-4,5-дигидро-6Н-тиазин (DS 52618), 2-нитрометил-3,4-дигидротиазол (SD 35651), 2-нитрометилен-1,2-тиазинан-3-илкарбамальдегид (WL 108477), пирипроксифен (S-71639), NC-196, NC-111, NNI-9768, новалурон MCW-275), ОК-9701, ОК-9601, ОК-9602, пропаргит, пиметрозин, пиридабен, пиримидифен (SU-8801), RH-0345, RH-2485, RYI-210, S-1283, S-1833, SB7242, SI-8601, силафлуофен, силамадин (CG-177), спиносад, SU-9118, тебуфенозид, тебуфенпирад (МК-239), тефлубензурон, тефуранитозин (MTI-446), тетрадифон, тетрасул, тиаклоприд, тиоциклам, TI-435, толфенпирад (OMI-88), тиазамат (RH-7988), трифумурон, вербутин, верталек, (микотал), YI-5301.

Содержание биологически активного вещества готовых форм применения, приготовленных из коммерчески доступных стандартных составов, может составлять от 0,00000001 до 95 мас.% активного вещества, предпочтительно между 0,00001 и 1 мас.%.

Применение осуществляют согласно обычным способам в зависимости от формы применения.

Предложенные активные вещества формулы (I) применимы также для борьбы с эндо- и эктопаразитами в области ветеринарии или области содержания животных.

Применение предлагаемых активных веществ происходит известным образом, как путем перорального применения в форме, например, таблеток, капсул, напитков, гранулятов, путем дермального применения в форме, например, погружения (окунания), распыления (спреев), наливания (pour-on and spot-on) и припудривания, а также путем парентерального применения в форме, например, инъекций.

Соответственно этому предлагаемые согласно изобретению использованные соединения особенно целесообразно применять при содержании скота (например, крупного рогатого скота, овец, свиней и птицы, такой как куры, гуси и т.д.). В предпочтительной форме воплощения изобретения новые соединения вводят животным в случае необходимости в подходящих композициях (ср. выше) и в случае необходимости с питьевой водой или кормом. Поскольку выделение происходит активным образом с калом, удается этим способом очень просто затруднять развитие насекомых в кале животных. Подходящие дозировки и композиции, в частности, зависят от вида и стадии развития полезного животного и также от степени поражения и могут быть легко определены и установлены обычными способами. Новые соединения могут вводиться крупному рогатому скоту, например, в дозах от 0,01 до 100 мг/кг веса тела.

Применяемые согласно изобретению соединения проявляют также широкое фунгицидное действие. Уже в растительной ткани удается с успехом бороться с проникающими грибковыми возбудителями болезней. Это особенно важно и ценно при таких грибковых заболеваниях, с которыми после проникшей инфекции не удается эффективно бороться обычными фунгицидами. Спектр действия активных соединений охватывает различные хозяйственно значимые фитопатогенные грибы, такие как Plasmopara viticola, Phytophthora infestans, Erysiphe graminis, Piricularia oryzae, Pyrenophora teres, Leptosphaerea nodorum, Pellikularia sasakii и Puccinia recondita.

Соединения согласно изобретению применимы также для использования в технических областях, например, в качестве средств для защиты древесины, в качестве консервантов в красителях, в охлаждающих смазках для обработки металла или в качестве консервантов в маслах для сверловых и режущих работ.

Предлагаемые активные вещества могут применяться в коммерчески доступных готовых формах либо индивидуально, либо в комбинациях с другими известными из литературы фунгицидами.

В качестве известных из литературы фунгицидов, которые предлагается комбинировать с соединениями формулы I, должны быть названы следующие продукты: альдиморф, андоприм, анилазин, азоксистробин, азаконазол, ВАЗ 450F, беналаксил, беноданил, беномил, бетоксазин, бинапакрил, бион (CGA-245704), битертанол, бромоконазол, бутиобат, каптафол, каптан, карбендазим, карбоксин, карпропамид, CGA 173506, цимоксанил, ципроконазол, ципродинил, ципрофурам, дифлуметорим, дихлорфлуанид, дихлормезин, диклобутразол, диклоцимет (S-2900), дикломезин, диэтофенкарб, дифенконазол (CGA 169374), дифлуконазол, диметиримол, диметоморф, диниконазол, динокап, дитианон, додеморф, додин, эдифенфос, эпоксидконазол, этиримол, этридиазол, фамоксадон, (DPX-JE874), фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенгексамид, фенпиклонил, фенпропидин, фенпроморф, фентинацетат, фентигидроксид, феримзон (TF 164), флуазинам, флуобензимин, флудиоксонил, флуметовер (RPA-403397), флуквинконазол, фторимид, флусилазол, флусульфамид, флутоланил, флутриафол, фолпет, фозетилалюминий, фуберидазол, фуралаксил, фурконазол, фураметпир (S-82658), фурмециклокс, гуазатин, гексаконазол, имазалил, имибенконазол, ипконазол, ипробенфос, ипродион, изопротиолан, KNF 317, крезоксим-метил (BAS-490F), соединения меди, такие как оксихлорид Сu, Сu-оксин, оксид Сu, манкозеб, манеб, мепапанипирим (KIFD 3535), мепронил, металаксил, металаксил-М (CGA-329351), метконазол, метасульфокарб, метфуроксам, метоминофен (SSF-126), метоминостробин (феноминостробин, SSF-126), MON 24000, MON-6550, MON-41100, миклобутанил, набам, нитроталидопропил, нуаримол, офурац, ОК-9601, ОК-9603, оксадиксил, оксикарбоксин, пенконазол, пенцикурон, РР 969, полиоксины, пробеназол, пропинеб, прохлораз, процимидон, пропамокарб, пропиконазол, протиокарб, пиракарболид, пиразофос, пирифенокс, пириметанил, пироквилон, квиноксифен (DE-795), рабензазол, RH-7592, RH-7281, сера, спироксамин, SSF-109, тебуконазол, тетраконазол, TTF 167, тиабендазол, тициофен, тифлузамид (RH-130753), тиофанатеметил, тирам, ТМ-402, толклофосметил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, Триходерма харзианум (DHF-471), трициклазол, тридеморф, трифлумизол, трифорин, трифлумизол (UCC-A815), тритиконазол, валидамицин, винхлозолин, XRD 563, цинеб, додецилсульфонат натрия, додецилсульфат натрия, С13/С15-спиртоэфиросульфонат натрия, цетостеарилфосфат натрия, сульфосукцинат диоктилнатрия, изопропилнафталинсульфонат натрия, метиленбиснафталинсульфонат натрия, хлорид цетилтриметиламмония, соли длинноцепочечных первичных, вторичных или третичных аминов, алкилпропиленамины, лаурилпиридиний бромид, этоксилированные четвертичные жирные амины, хлорид алкилдиметилбензиламмония и 1-гидроксиэтил-2-алкилимидазолин.

Вышеназванные компоненты комбинаций представляют собой известные биологически активные вещества, которые большей частью описаны в The Pesticide Manual (издатель Clive Tomlin), 11 издание (1997), Crop Protection Publications/ISBN 1-901396-11-8 795.

Содержание активного вещества в готовых формах применения, изготовленных из коммерчески доступных составов, может варьироваться в широких пределах, концентрация активного вещества в формах применения может составлять от 0,0001 до 95 мас.% активного вещества, предпочтительно между 1 и 50 мас.%. Применение происходит обычным для формы применения образом.

А. Примеры композиций.

a) Пылевидное средство получают перемешиванием 10 мас. частей активного вещества и 90 мас. частей талька в качестве инертного вещества и размельчением в ударной мельнице.

b) Легко диспергируемый в воде смачиваемый порошок получают перемешиванием 25 мас. частей активного вещества, 65 мас. частей каолинсодержащего кварца в качестве инертного вещества, 10 мас. частей калиевой соли лигнинсульфоновой кислоты и 1 мас. части натриевой соли олеоилметилтауриновой кислоты в качестве смечивающего и диспергиркющего средства и размалыванием в штифтовой мельнице.

c) Легко диспергируемый в воде дисперсный концентрат получают перемешиванием 40 мас. частей активного вещества с 7 мас. частями полуэфира сульфоянтарной кислоты, 2 мас. частями натриевой соли лигнинсульфоновой кислоты и 51 мас. частью воды и размалыванием в шаровой мельнице до дисперсности менее 5 микрон.

а) Эмульгируемый концентрат удается получить из 15 маc. частей активного вещества, 75 мас. частей циклогексана в качестве растворителя и 10 мас. частей оксэтилированного нонилфенола (10 ЕО) в качестве эмульгатора.

е) Гранулят удается получить из 2-15 мас. частей активного вещества и инертного носителя, такого как аттапульгит, гранулированная пемза и/или кварцевый песок. Целесообразно применять суспензию распыляемого порошка из примера b) с долей твердого вещества 30% и напылять его на поверхность гранул аттапульгита, сушить и тщательно перемешивать. Причем весовая доля распыляемого порошка составляет примерно 5% и инертного носителя около 95% готового гранулята.

Для проверки активности блокатора lks-канала на KQT1-канал было проведено электрофизиологические изучение на яйцеклетках лягушки, которые экспрессируют KQT1-канал (специфический lks-канал нематоды Caenorhabditis elegans). Взрослую самку лягушки (Xenopus laevis) умещвляли и отбирали из яичников яйцеклетки всех стадий зрелости. Яйцеклетки стадий V и VI отсортировывали; с помощью нанолитрового инжектора, вставленного в микроманипулятор, в каждую яйцеклетку вводили 10 нг мРНК, специфической к KQT1. Через 1-4 дня обогащенные KQT1-каналы экспрессировали, так что смогли быть измерены соответствующие потоки. Для измерения медленно активируемого калиевого потока при постоянных внутриклеточных условиях был использован метод напряжения на клеммах двух микроэлектродов (Voltage Clamp-Methode). Он основан на том, что работают с 2 внутриклеточными микроэлектродами; первый электрод измеряет мембранный потенциал по отношению к электроду сравнения, которым служит второй электрод. Чтобы инициировать поток, необходимо поддерживать желаемый потенциал. Во время измерения устанавливали постоянный потенциал -80 мВ, который соответствует потенциалу покоя мембраны.

Место для электрофизиологического измерения состоит из затухающе колеблющегося стола для экспериментального животного, на котором закреплены специально подготовленная измерительная камера, 2 микроманипулятора, каждый с предварительным усилителем и держателем микроэлектродов, а также стереомикроскоп.

Все место измерения окружено клеткой Фарадея, чтобы минимизировать электрические помехи во время измерения. Яйцеклетки во время измерения омывают ND-96-буферным раствором. Для активизирования зависимых от напряжения lks-каналов мембраны яйцеклеток деполяризуют скачком напряжения постоянного потенциала (-80 мВ) до 0 мВ и поддерживанием такого состояния в течение 10 секунд, прежде чем восстановится постоянный потенциал. Временной вывод протокола измерений повторяется все 45 с. Во время фазы деполяризации измеряли медленно активированный калиевый канал. Блокирующий канал эффект различных lks-блокаторов испытывали в концентрациях 100, 10, 1 и 0,1 мкМ; измеренная амплитуда потока без влияния препарата по сравнению с амплитудами потока под влиянием препарата служила мерой активности блокатора lks-канала и выражалась в процентах ингибирования или IC₅₀. В зависимости от структуры блокатора lks-канала при 10 мкМ концентрациях были определены значения ингибирования 90% или значения IC₅₀ <2 мкМ.

С помощью генного функционального анализа, который проводился путем направленной мутации для инактивирования KQT1-генов, могла быть выяснена физиологическая роль lks-каналов во время глоточного насосного механизма. После получения KQT1-негативных мутаций С. elegans наблюдали, что они были нежизнеспособными и умершими с голоду.

Для проверки действия блокаторов lks-каналов на гельминты проводили пробу in vitro (пробу развития личинок) с личинками Ascaridia galli. Оплодотворенные яйца A.galli стерилизовали с поверхности путем обработки 5%-ным раствором гипохлорита натрия и после удаления этого раствора механически открывали при помощи вращающихся стеклянных гранул (5 мм). Проскользнувшие L2-личинки обогащали по способу обогащения личинок, вносили в специальную питательную среду (KW-2 среда) и инкубировали при 41С и 10% CO₂. Личинки инкубировали (41С, 10% СО₂) 48 часов после проскальзывания в планшет для микротитрования (96 лунок) 5 дней с медикаментозной средой (200 мкл) в концентрациях (200, 100, 50....0,1 мг/мл). Во время 5-дневного периода времени инкубирования ежедневно контролировали с помощью микроскопа и наблюдали подвижность, морфологию и жизнеспособность. После медикаментозной обработки культуру личинок инкубировали 48 часов с нейтральным красным в концентрации 0,16%; после удаления нейтрального красного по изменению среды оценивали обогащение витальных веществ в кишечнике личинок как показатель активного усвоения пищи и таким образом как показатель жизнеспособности. Медикаментозная обработка личинок блокаторами lks-каналов в концентрациях 200, 100, 50 и 25 мг/мл ведет к 100% смертности.

Действие блокаторов lks-каналов в отношении эктопаразитов испытывали в пробах на личинках блох (кошачьих блох, Ctenocephalides felis). 5 мг вещества растворяли в 0,5 мл ацетона и подмешивали к 500 мг порции крови. После испарения растворителя по 2 г кварцевого песка смешивали с обработанными препаратом порциями крови таким образом, чтобы получить концентрации препарата 1000, 500, 250, 100 ч.н.м. К смесям из обработанных препаратом порций крови и кварцевого песка прибавляли медикаментозные пробы или контрольный раствор 15 блошиных яиц, которые затем инкубировали при 37С и высокой влажности воздуха. Развитие личинок, вылупление и развитие до взрослых стадий контролировали через 3-5 дней и наблюдали скорость умерщвления. В зависимости от доз могли наблюдать ларвицидное действие 100% в сравнении с контрольным раствором.

Принципиально важно при обработке гельминтов и эктопаразитов различать терапевтические, мета- и профилактические мероприятия; эти различные способы обработки требуют специальных галеновых готовых препаративных форм. Такие готовые препаративные формы обеспечивают, например, непрерывную отдачу от субтерапевтических до терапевтических доз антигельминтных средств или эктопаразитицидов, которые различаются по их модулю высвобождения в "поддерживающих" и "пульсирующе освобождающих шариках". Первые различаются далее на "медленно освобождающие шарики", которые являются таковыми по их уменьшающейся скорости высвобождения и "непрерывно освобождающие шарики", которые являются таковыми по их остающемуся равномерным модулю высвобождения. "Пульсирующе освобождающие шарики", напротив, высвобождают все активное вещество от нескольких часов до дней. Наряду с технологией высвобождения, которая включает также микроинкапсулирование активных веществ и которая пользуется возрастающей популярностью в ветеринарии, обычными являются "spot on" и "pour on", готовые препаративные формы для наружного применения для животных; современным уровнем техники является применение таблеток, паст или растворов для инъекций, а также шейных повязок, которые содержат лекарственные средства в отношении, например, эктопаразитов.