противоожоговый гель и способ его получения

Формула изобретения

1. Противоожоговый гель, содержащий биологически активную добавку в виде суспензии липосом из фосфолипидов и липидов растительного и животного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лекарственных трав календулы, подорожника, зверобоя, тысячелистника, корня солодки, донника, кроме того, содержит аммонийную соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита, метиловый и пропиловый эфир параоксибензойной кислоты и отдушку, триэтаноламин, глицерин и воду, отличающийся тем, что содержит 18-20% суспензию липосом в 0,01 М фосфатном буфере из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лекарственных трав календулы, подорожника, зверобоя, тысячелистника, корня солодки, донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом хлороформный экстракт трав содержит вытяжку из их смеси в равных количествах в соотношении с хлороформом 1:20, при следующем содержании компонентов, мас.%:

Суспензия липосом 18,0-20,0

Аммонийная соль редкосшитого сополимера

акриловой кислоты и полиаллиловых

эфиров пентаэритрита 1,0-1,25

Триэтаноламин 0,7-0,8

Глицерин 1,7-2,0

Метиловый эфир параоксибензойной кислоты 0,08-0,1

Пропиловый эфир параоксибензойной кислоты 0,08-0,1

Отдушка 0,02-0,03

Вода Остальное

2. Способ получения противоожогового геля, включающий приготовление водной эмульсии компонентов основы с нагреванием, охлаждение ее и введение биологически активной добавки и отдушки, эмульгирование, отличающийся тем, что приготавливают эмульсию водорастворимого полимера из аммонийной соли редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита и триэтаноламина, эмульсию нагревают до 60-65С, добавляют консерванты, в качестве которых используют метиловый и пропиловый эфир оксибензойной кислоты в глицирине, после эмульгирования охлаждают до 30-35С, вводят биологическую добавку 18-20% суспензию липосом в 0,01 М фосфатном буфере рН 7,5 из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лекарственных трав календулы, подорожника, зверобоя, тысячелистника, корня солодки, донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом хлороформный экстракт трав содержит вытяжку из их смеси в равных количествах в соотношении с хлороформом 1:20, смесь снова эмульгируют и добавляют отдушку.

Описание изобретения к патенту

Группа изобретений относится к медицине, а именно эмульсионным лечебно-профилактическим средствам наружного применения при термических и солнечных ожогах.

Ожоги различной степени тяжести сопровождаются нарушением кислотно-щелочного равновесия и синтеза белков, совокупностью ферментных реакций распада сложных высокомолекулярных и биоорганических соединений, что приводит к некрозу тканей, экссудативным реакциям, образованию грануляционной ткани, бактериальной осемененности ожоговой поверхности.

Известным ранозаживляющим средством от ожогов является метилурацил, относящийся к классу пиримидинов и оказывающий влияние на восстановление разрушенных клеток и снижение воспалительных процессов. Для лечения применяется метилурациловая мазь на вазелино-ланолиновой основе. Однако такая основа препятствует нормальному газообмену, что снижает ранозаживляющую активность препарата, особенно при вялотекущих процессах и может вызвать аллергическую реакцию.

Предложен суспензионный линимент - формы метилурацила на основе аэросила и касторового масла /пат. РФ №2007997, А 61 К 9/06, 28.02.94, Бюл. № 4/.

Линимент имеет преимущества перед мазью по регенерирующей, противовоспалительной, ранозаживляющей способности, отсутствию побочных эффектов.

Однако это средство недостаточно эффективно воздействует на весь комплекс метаболических процессов, возникающих при ожоговом шоке. Препарат недостаточно эффективен для защиты от солнечных ожогов.

Известно противоожоговое средство “Радона”, обладающее сочетанным бактерицидным и ранозаживляющим действием /пат. РФ №1836096, А 61 К 35/78, 23.08.93, Бюл. №31/.

Средство содержит смесь масляных экстрактов зверобоя, облепихи, ромашки, череды, крапивы. Сочетание полезных противовоспалительных, вяжущих, эпителизирующих, бактерицидных компонентов лекарственных растений с ненасыщенными жирными кислотами подсолнечного или оливкового масла обеспечивает синергетическое ранозаживляющее действие, исключает нежелательные эффекты и осложнения при ожогах III-IV степени.

Средство недостаточно эффективно при регулировании липидного, белкового и солевого обменов, неприменимо для защиты от солнечных ожогов.

Известно фотозащитное средство для косметических изделий, обладающее также антимикробным и противоспалительным действием /А.С. СССР №1699463, А 61 К 7/48, 23.12.91, Бюл. № 47/.

Средство содержит масляный экстракт прополиса, углекислые экстракты ромашки и хмеля, экстракт жиромасляный кофейный.

Комплекс экстрактов в концентрации 0,05% обеспечивает светофильтрующее действие при длине волн излучения 280-320 нм с максимумом поглощения при 290 нм.

Синергетическое воздействие средства обеспечивается содержанием в экстрактах триглицеридов жирных кислот, азуленов, сесквитерпеноидов, флаваноидов, токоферолов, витаминов А, Е, В1, В3, В6, РР, С.

Недостатком средства является недостаточно эффективное ранозаживляющее действие.

Наиболее близким по назначению и рецептуре является лекарственное средство эмульсионной формы для лечения ран и ожогов /пат. РФ №2040252, А 61 К 9/06, 31/575, 35/78, 27.07.95, Бюл. № 21/.

Средство содержит стеариновую кислоту, шерстные спирты, натриевые соли жирных кислот шерстного жира, масло касторовое, масло шиповника, стеарат цинка, анестезин, триэтаноламин, вазелин, глицерин, левомицетин, тимол, борную кислоту, 70%-ный спиртовый экстракт коры дуба, календулы, ромашки, крапивы и воду.

Средство оказывает положительное терапевтическое действие на ожоги I-III степени при гранулирующих рваных ранах, гипертрофических рубцах, парапроктитах. Эмульсия обладает низкой вязкостью, высокой степенью стабильности и пластичности.

Однако это лекарственное средство имеет ряд недостатков.

Спиртовой экстракт эффективного по лечебным свойствам фитосбора, функционально являющийся биологически активным началом лечебного средства, обеднен такими важными компонентами, как витамины А, D, Е, К, необходимыми для эффективной регенерации клеток при ожоговом шоке и для защиты от УФ-излучения. В рецептуре велико содержание жировых и эмульгирующих компонентов, затрудняющих глубокое проникновение лечебных компонентов в структуру кожи и прилегающих тканей.

Наиболее эффективными являются средства, имеющие эмульсионную или гелеобразную консистенцию, так как они легко наносятся и впитываются. Качество консистенции обеспечивается технологией получения лекарственного средства.

Рецептура прототипа осуществляется путем приготовления эмульсии растворимых в воде компонентов при 70-75С, отдельно - водной эмульсии, смешивания их, эмульгирования, охлаждения и добавления в смесь лечебных и биологически активных компонентов.

Наиболее близким к заявляемому является способ получения крема для защиты кожи от солнечных ожогов /пат. РФ №2020927, А 61 К 7/40, 15.10.94, Бюл. № 19/.

Способ осуществляется приготовлением водной эмульсии глицерина, триэтаноламина, нагреванием ее до 75-80С, добавлением остальных компонентов основы, предварительно расплавленных и профильтрованных - масла растительного, изопропилпальмитата, жидкости полиэтилсилоксановой, спиртов синтетических первичных высших жирных фракции С16-С20, стеарата, поли-этиленгликоля-400, воска пчелиного, cтеарина, 2-фенилбензоксазола-2-окси-4-алкоксибензофенона, метилового и пропилового эфиров параоксибензойной кислоты. Затем смесь эмульгируют при постоянном помешивании 30-40 мин, охлаждают до 45-50С и вводят водный раствор концентратов черного чая, бензиловый спирт и отдушку. Массу охлаждают до 30С и отправляют на расфасовку.

Недостатком технологии является то, что получаемая эмульсия не обеспечивает достаточной стабильности распределения биологически активной добавки в массе продукта.

Целью группы изобретений является повышение эффективности и пролонгированности действия биологически активных компонентов противоожогового лечебного средства и обеспечение универсальности его использования как лечебного, так и профилактического при солнечном облучении.

Поставленная цель достигается тем, что противоожоговый гель содержит в качестве биологически активной добавки 18-20% суспензию липосом в 0.01 М фосфатном буфере рН 7.5 из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лекарственных трав календулы, подорожника, зверобоя, тысячелистника, корня солодки, донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом хлороформный экстракт трав содержит вытяжку из их смеси в равных количествах в соотношении с хлороформом 1:20, а также аммонийную соль редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита, глицерин, триэтаноламин, метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты, отдушку и воду, при следующем содержании компонентов, мас.%:

суспензия липосом 18,0-20,0

аммонийная соль редкосшитого

сополимера акриловой кислоты

и полиаллиловых эфиров

пентаэритрита 1,0-1,25

триэтаноламин 0,7-0,8

глицерин 1,7-2,0

метиловый эфир

параоксибензойной кислоты 0,08-0,1

пропиловый эфир

параоксибензойной кислоты 0,08-0,1

отдушка 0,02-0,03

вода остальное

Способ получения противоожогового геля включает подготовку водной эмульсии водорастворимого полимера из аммонийной соли редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита и триэтаноламина, нагревание ее до 60-65С и добавляют раствор консервантов, в качестве которых используют метиловый и пропиловый эфиры параоксибензойной кислоты в глицерине, эмульгируют, охлаждают до 30-35С и вводят биологически активную добавку - 18-20% суспензию липосом в 0.01 М фосфатном буфере рН 7.5 из фосфолипидов и липидов животного и растительного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лекарственных трав календулы, подорожника, зверобоя, тысячелистника, корня солодки, донника с весовым соотношением 2:2:1, при этом хлороформный экстракт трав готовят из их смеси в равных количествах в соотношении с хлороформом 1:20, эмульгирование смеси и добавление отдушки.

По отношению к прототипам по составу и способу заявляемая группа изобретений имеет следующие отличительные признаки.

Использование в качестве биологически активной добавки суспензии липосом из фосфолипидов и липидов животного происхождения с включенным в них хлороформным экстрактом лекарственных трав календулы, подорожника, зверобоя, тысячелистника, корня солодки, донника.

Хлороформный экстракт предлагаемого фитосбора содержит ряд компонентов, обеспечивающих синергетическое действие лечебного средства: азулены, сесквитерпеноиды, флаваноиды, каротиноиды, токоферолы, эфирные масла, алакалоиды, органические кислоты, дубильные вещества, а также витамины А, Е, D, К. В комплексе эти компоненты оказывают противовоспалительное, антиаллергирующее, кровоостанавливающее, эпителизирующее, бактерицидное действие. Наличие токоферолов обеспечивает ингибирование перекисных реакций и образование свободных радикалов - разрушителей межклеточных мембран. Кроме того, совокупность этих компонентов создает светофильтрующий эффект в зоне поглощения 280-320 нм.

Экстракция хлороформом фитосбора позволяет извлечь не только перечисленные полезные компоненты, но также фосфо- и гликолипиды. Другие известные методы экстракции биологически активных веществ (водные, солевые, спиртовые, углеродсодержащие) не обеспечивают полного извлечения липидных компонентов /пат. РФ №2020944, А 61 К 35/10, 15.10.94, Бюл. № 19; пат. РФ №2040265, А 61 К 35/78, 27.07.95, Бюл. № 21/. Хлороформный экстракт участвует во внедрении липидов растительного происхождения и других лекарственных компонентов в мембрану липосом из липидов животного происхождения при получении липосом методом обращенных фаз.

Использование для получения липосом липидов животного происхождения обусловлено тем, что они по своему составу близки к липидному составу кожи.

Известно, что в смеси липидов, выделенных из белого вещества мозга быка содержится 50% холестерина, церебризина, фосфатидилэтаноламина, остальное - фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидиллинозит, фосфатидилсерин /Омельченко А.М. и др. Вестник Акад. мед. наук СССР, 1990, №8, с.27-29/.

Результаты исследований природы липидов свидетельствуют об их высокой биологической активности, которая определяет возможности их использования в доставке лекарственных средств в клетки организма, обеспечении энергией процессов, происходящих в клетке, в восстановлении липидного состава клеточных мембран, изменение которого наступает при дезорганизации метаболических процессов. Липосомы сливаются с клеточной мембраной, при этом липидный компонент липосомы встаривается в мембрану клетки, водорастворимый препарат проникает в цитоплазму клетки /В.М.Швец, Ю.М.Краснопольский. Вестник Акад. мед. наук, 1990, №6, с.19-28/. Известно, что при накожном нанесении лечебного препарата в бислойных липидных везикулах в виде мазей или примочек, проникновение в кожу лекарства в 3,5 раза выше, чем с интактными средствами /Stozek Т., Farm. pol, 1983, 39, №1, p.651-656/.

Таким образом, повышение эффективности ранозаживляющего и фотозащитного действия заявляемого средства обеспечивается мембранами липосом, в которых сбалансированы липиды животного и растительного происхождения, биологически активные компоненты лекарственных растений, и быстрым их обменом с компонентами мембран клеток кожи. Встраивание липосом в мембрану клетки и постепенный выход лекарственных компонентов обеспечивает пролонгированность их действия и исключает аллергизирующее действие противоожогового геля.

Использование в качестве структурообразующего компонента аммонийной соли редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита и эмульгирование гелеобразной эмульсии основы с суспензией липосом создает условия образования связнодисперсной системы за счет поликонденсации компонентов основы с полярными липидами бислойной мембраны липосом и обеспечивает стабильное распределение биологически активной добавки в массе продукта.

Возможность практического использования заявляемой рецептуры и способа получения противоожогового геля иллюстрируется примером конкретного исполнения.

Пример 1. Готовят гелеобразный раствор водорастворимого полимера. В реактор заливают очищенную воду 75,97 л, загружают 1,0 кг карбопола-940 или 1,25 кг аксама. Полимер осторожно насыпают на поверхность воды, оставляют набухать 30-40 мин. В случае использования карбопола-940 загружают при включенной мешалке тонкой струйкой 0,8 кг триэтаноламина. В рубашку смесителя подают пар или горячую воду, доводя температуру до 60С и ведут перемешивание 20-30 мин до полного растворения полимера. Готовый раствор полимера с помощью насоса подают через фильтровальную установку в реактор-смеситель.

В отдельную емкость загружают 2,0 кг глицерина и при нагревании до 60С растворяют консерванты - пропиловый и метиловый эфиры параоксибензойной кислоты по 0,1 кг. Раствор фильтруют и подают в гелеобразный раствор полимера, перемешивают, охлаждают до 35С. Затем в гелеобразную массу порциями подают 20 л 18-20% суспензии липосом, перемешивают в течение 30-40 мин до получения однородной массы, добавляют отдушку и перемешивают в течение 10 мин.

Готовый гель подают на фасовку. Продукт представляет собой однородную гелеобразную непрозрачную массу серо-зеленого цвета с приятным запахом. Он хорошо впитывается в кожу без образования пленки.

Лекарственные травы календулы, подорожника, зверобоя, тысячелистника, корня солодки, донника смешивают в равных количествах и выдерживают под бактерицидной лампой в течение 3-х часов. Затем смесь трав заливают хлороформом в соотношении 1:20, суспензию перемешивают и настаивают в затемненном месте в течение 2-3 суток. По окончании экстракции суспензию перемешивают и отделяют супернатант. Готовят хлороформные экстракты липидных компонентов из мозга крупного рогатого скота и семян подсолнечника.

Липосомы получают из смеси хлороформных экстрактов животного и растительного происхождения, соотношение объемов экстрактов рассчитывают из соотношения получаемых липидов, равном 12:1-20:1. Весовое соотношение хлороформных экстрактов животного и растительного происхождения и смеси трав составляет 2:2:1. Липосомы, полученные методом обращенных фаз, диспергируют в 0.01 М 18-20% фосфатного буфера рН 7.5 и доводят до необходимой концентрации. Получение липосом ведется по известным методическим разработкам /Ефременко В.И. Липосомы (получение, свойства, аспекты применения в биологии и медицине). Депонированные научные работы: ежемесячный библиографический указатель. М. ВИНИТИ №2,1999, №3733-В98,18.12.98/.

Заявляемое содержание всех составляющих в рецептуре противоожогового геля оптимально обеспечивает достижение желаемого эффекта.

Снижение содержания аммонийной соли редкосшитого сополимера акриловой кислоты и полиаллиловых эфиров пентаэритрита не обеспечивает необходимой консистенции, повышению содержания в продукте акриловой кислоты.

Снижение содержания суспензии липосом ниже заявляемого предела приводит к снижению ранозаживляющего и светозащитного действия геля, повышение нецелесообразно, так как достигаемый эффект уже практически не изменяется.

В Пятигорской государственной фармацевтической академии проведены сопоставительные исследования противовоспалительного и репаративного действия заявляемого противоожогового геля на моделях термических и солнечных ожогов в сравнении с противооожговым фитогелем без липосом и 10% метилурациловой мазью.

Термический ожог моделировали надепилированной поверхности спины белых крыс контактным способом в течение 20 мин с помощью плоскодонной пробирки площадью 250 мм, нагретой до 100С.

Наблюдали за изменением веса животных через 2 и 7 суток после ожога у четерех групп - контрольной без лечения, с лечением 10% метилурациловой мазью, с лечением противоожоговым фитогелем без липосом, с лечением противоожоговым гелем с фитосбором, включенным в липосомы (заявляемым).

В результате через 2-е суток привес по группам составил 1, 6, 5, 10% по отношению к исходному весу, а через 7 суток - 1, 5, 9, 17, 5, 25% соответственно, что свидетельствует о более активном и пролонгированном действии заявляемого лечебного средства на метаболические процессы, происходящие в организме при ожоговом шоке.

Светозащитное действие заявляемого противоожогового геля проверяли на людях также в сравнении с 10% метилурациловой мазью и противоожоговым фитогелем без липосом.

На верхнюю треть предплечья одной руки наносили лечебное средство, другая рука являлась контролем. Обе руки через 20 мин облучали эритемной дозой УФ-лучей с расстояния 25 см. Оценку интенсивности эритемной реакции по балльной системе проводили через 20 мин и через сутки после облучения.

Наблюдали за тремя группами пациентов: с обработкой 10% метилурациловой мазью; с обработкой противоожоговым фитогелем без липосом; с обработкой противоожоговым липосомальным фитогелем. Через 20 мин после облучения интенсивность эритемной реакции к контрольной (100%) составила 75,0, 33,1, 14,5%, через сутки - 29,0, 14, 5, 9, 3% соответственно. Интенсивность эритемной реакции на контрольных руках снизилась до 77,3% по отношению к первоначальной.

Результаты исследования свидетельствуют о преимуществах заявляемого противоожогового геля по светозащитному действию.

Таким образом, заявляемая рецептура и способ получения противоожогового геля практически осуществимы, а результаты исследования его фармакологических свойств обуславливают целесообразность использования изобретения в массовом производстве эффективного противоожогового лечебного средства.