бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта

Формула изобретения

1. -карболиновые соединения общей формулы (I)

их рацемические и диастереомерные смеси и оптические изомеры, фармацевтически приемлемые соли,

где ---- представляет необязательную связь;

Х представляет N или N-R⁴, где Х означает N, когда присутствуют обе необязательные связи, и Х означает NR⁴, когда указанные связи отсутствуют;

R¹ представляет Н;

R² представляет (C₁-C₁₂)алкил, (С₀-С₆)алкил-С(О)-NH-(CH₂)mZ³ или необязательно замещенный (C₁-С₆)алкилом, (C₁-С₆)алкокси или нитрогруппой фенил;

Z³ представляет (С₆Н₆)₂СН-(дифенилметилен), N,N-ди-(С₁-C₁₂)-алкиламино, имидазолил, пиридинил, морфолинил, пирролидинил, пиперидинил, замещенный бензильной группой, пиразолидинил, замещенный (C₁-С₆)алкилом, пиперазинил, замещенный (C₁-C₆)алкилом;

R³ представляет Н;

R⁴ представляет Н или -С(=Y)-N(Х¹X²), где Y представляет О;

X² представляет -(CH₂)_m-Y¹-X³, где X³ представляет незамещенный фенил;

R⁵ представляет (C₁-C₁₂)алкил, -(CH₂)_m-Y¹-(СН₂)_m-фенил-(Х¹)_n, (С₃-С₁₂)циклоалкил, -(CH₂)_m-S-(C₁-C₁₂)алкил, (C₁-C₁₂)-алкил-S-S-(C₁-C₁₂)алкил, -(СН₂)_m-(C₂-C₁₂)алкенил, фенил, незамещенный или замещенный (C₁-С₆)алкилом, (C₁-C₆)алкокси, гидрокси, галогеном, нитро, фенилом, (C₁-С₆)алкилтио, амино, циано, СF₃, -О-СF₃, ди-(C₁-С₆)алкиламино(C₁-C₆)алкокси, (C₁-С₆)алкилкарбониламино или группой ; группу

незамещенную или замещенную нитрогруппой;

Y¹ означает -О или связь;

R⁶ и R⁷ представляют Н;

X¹ - водород;

m представляет целое число 0-2;

n представляет целое число 0-5.

2. Соединение по п.1, в котором Х представляет NH, R¹ представляет Н; R² представляет -СН(СН₃)₂-CO-NH-(CH₂)_m-Z³, где m в определении R² равно 1 или 2; Z³ представляет имидазолил, пиридинил, морфолино или N,N-диэтиламино;

R⁵ представляет пропил, н-бутил, н-пентил, -(СН₂)-О-(СН₂)фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил,

м-ОМе-фенил, о-ОМе-фенил, п-нитрофенил,

-(СН₂)₂-S-Me, циклогексил, м-Вr-фенил, n-S-Me-фенил,

п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил или

R⁶ представляет Н;

R⁷ представляет Н.

3. Соединение по п.1, в котором Х представляет NH; R¹ представляет Н; R² представляет фенил; R⁵ представляет пропил, н-бутил, н-пентил, н-гептил, изобутил, неопентил, циклопропил, циклогексил, - (CH₂)₂-S-Me, фенил, - (СН₂)-О-(СН₂)-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил, о-ОМе-фенил, м-ОМе-фенил, п-ОМе-фенил, 3,4,5-три-ОМе-фенил, п-бутоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, о-нитрофенил, п-нитрофенил, п-ОСF₃-фенил, о-СF₃-фенил, 3-F-4-ОМе-фенил, o-F-фенил, о-Вr-фенил, м-Вr-фенил, п-Вr-фенил, 2,4-ди-Сl-фенил, 3,4-ди-Сl-фенил, п-(3-(N,N-диметиламино)-пропокси)фенил, - (СН₂)₂-S-Me, циклогексил, п-(Me-CO-NH)-фенил, п-трет-Вu-фенил, п-ОН-фенил, п-(-S-Me)-фенил, п-(-S-трет-Вu)фенил, п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил,

3-ОН-4-ОМе-фенил, п-фенилфенил,

или

R⁶ представляет Н;

R⁷ представляет Н.

4. Соединение по п.1, в котором Х представляет NH; R¹ представляет Н; R² представляет п-ОМе-фенил или п-нитрофенил; R⁵ представляет н-бутил, н-пентил, н-гексил, изобутил, циклогексил, - (CH₂)₂-S-Me, фенил, м-ОМе-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-нитрофенил, п-трет-Вu-фенил, п-тиометил-фенил, м-Вr-фенил, 2-Oме-4-диметиламинофенил, п-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)фенил, п-диметиламинофенил, 3-нитро-4-Сl-фенил, --(СН₂)-О-(СН₂)фенил или

R⁶ и R⁷ представляют Н.

5. Соединение общей формулы (II)

где J¹ представляет N-R⁶ или S;

J² представляет N-R¹, О или S;

X представляет N-R⁴;

R¹ представляет Н;

R² представляет незамещенный фенил;

R³ и R⁴ представляют Н;

R⁵ и R⁸ каждый независимо представляет (C₁-C₁₂)алкил, или R⁵ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спиро(C₄-C₁₂)-циклоалкил или фрагмент

где А представляет связь, -СО-, -С(О)О-, -C(O)NH- или -C(S)NH-;

В представляет связь или -(CH₂)_q-, где q представляет целое число 1 - 6;

J³ представляет Н, (C₁-C₆)алкил, фенил, незамещенный или замещенный (C₁-C₆)алкилом или СF₃, или незамещенный пиридинилрадикал;

R⁶ и R⁷ представляет Н;

6. Соединение по п.5, имеющее формулу (IIа):

в которой R³ представляет Н;

R⁴ представляет Н;

R⁵ представляет Н, метил, этил, бутил, пентил или гексил;

R⁸ представляет этил, бутил, пентил, гексил;

или R⁵ и R⁸ взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклогексил, спироциклогептил,

где А представляет связь или -С(О)О-;

В представляет связь, -(СН₂)- или -(СН₂)₂-;

J³ представляет Н или фенил;

R⁷ представляет Н.

7. Соединение по п.6, в котором R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют

и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют

и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют

и имидазолил находится в R-конфигурации, или его гидрохлоридная соль;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют

и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-гексил, и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ представляет водород, R⁸ представляет гексил в S-конфигурации, и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;

R³, R⁴, и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил, и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют

и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴, и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил, и имидазолил находится в S-конфигурации;

R³, R⁴, и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет этил, и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴, и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил, и имидазолил находится в R-конфигурации;

8. Соединение по п.7, в котором указанные соединения выбирают из группы, состоящей из соединений, в которых R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил, и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратной соли;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют

и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил, и имидазолил находится в S-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет этил, и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил, и имидазолил находится в R-конфигурации.

9. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью в отношении связывания с одним или более типами подтипов соматостатина, включающая соединение по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Способ достижения агонистического эффекта у одного или нескольких рецепторов соматостатинового подтипа у индивидуума, нуждающегося в этом, который предусматривает введение указанному индивидууму соединения по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемой соли.

11. Способ достижения антагонистического эффекта у одного или нескольких рецепторов соматостатинового подтипа у индивидуума, нуждающегося в этом, который предусматривает введение указанному индивидууму соединения по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемой соли.

12. Способ связывания одного или нескольких рецепторов соматостатинового подтипа у индивидуума, нуждающегося в этом, который предусматривает введение этому индивидууму соединения по п.1 или 5 или его фармацевтически приемлемой соли.

Описание изобретения к патенту

Предпосылки создания изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям формул (I) и (II) и к композициям, содержащим указанные соединения, которые селективно связываются с подтипами соматостатиновых рецепторов, и к использованию указанных соединений для лечения патологических расстройств, опосредуемых подтипами соматостатиновых рецепторов. Показано, что соматостатин (фактор, ингибирующий высвобождение соматотропина, SRIF), тетрадекапептидный гормон, первоначально выделенный из коровьего гипоталамуса (Brazeau P. et al., Science 179, 77-79, 1973), оказывает широкий спектр регуляторных действий на высвобождение различных гормонов, таких как гормон роста, пролактин, глюкагон, инсулин, гастрин (Bloom S.R. & Poldack J.M., Brit. Med. J. 295, 288-289, 1987). Кроме того, было обнаружено, что аналоги соматостатина проявляют антипролиферативные свойства (Reichlin S.N., Engl. J. Med. 309, 1495-1501, 1983) в случае метастаза рака предстательной железы (Parmar H. et al., Clin. Exp. Metastasis, 10, 3-11, 1992) и некоторых других нейроэндокринных опухолей у мужчин (Anthony L. et al., Acta Oncol. 32, 217-223, 1993). Метаболизм соматостатина под действием аминопептидаз и карбоксипептидаз приводит к сокращению продолжительности его действия.

Действие соматостатина опосредуется через связанные с мембраной рецепторы. Гетерогенность его биологических функций послужила основанием для проведения исследований по идентификации взаимосвязи "структура-активность" пептидных аналогов для соматостатиновых рецепторов, которые привели к обнаружению пяти подтипов рецепторов (Yamada et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 89, 251-255, 1992; Raynor К. et al., Mol. Pharmacol. 44, 385-392, 1993). Проводятся широкие исследования функциональной роли этих рецепторов. Связывание с различными типами подтипов соматостатина ассоциируется с лечением следующих состояний и/или заболеваний. Активация типов 2 и 5 ассоциируется с супрессией гормона роста (ГР), и более конкретно с ГР-секретирующими аденомами (акромегалия) и TSH-секретирующими аденомами. Активация типа 2, но не типа 5, ассоциируется с лечением пролактин-секретирующих аденом. Другими индикаторами, ассоциируемыми с активацией соматостатиновых подтипов, является ингибирование инсулина и/или глюкагона, а более конкретно, сахарного диабета, гиперлипидемии, невосприимчивости к инсулину, синдрома X, ангиопатии, пролиферативной ретинопатии, феномена "утренней зари" и нефропатии; ингибирование выделения желудочного сока, и более конкретно, пептических язв, кожно-кишечных и кожно-панкреатических свищей, синдрома раздражения кишечника, демпинг-синдрома, синдрома водянистого стула, диареи, ассоциированной со СПИДом, диареи, ассоциированной с химиотерапией, острого или хронического панкреатита и опухолей, секретирующих желудочно-кишечные гормоны; лечения рака, такого как гепатома; ингибирование ангиогенеза; лечения воспалительных заболеваний, таких как артрит, хронического отторжения аллотрансплантата, нарушений, связанных с ангиопластикой, предотвращение кровотечения при трансплантации сосудов и желудочно-кишечного кровотечения. Агонисты соматостатина могут также использоваться для снижения веса тела пациента.

При исследовании лекарственных средств ключевой задачей является минимизация побочных эффектов путем разработки высокоэффективных и селективных лекарственных молекул. В опубликованной недавно работе по разработке непептидных структур (Hirschmann R. et al., J. Am. Chem. Soc. 115, 12550-12568, 1993; Papageorgiou С. & Borer X., Bioorg. Med. Chem. Lett. 6, 267-272, 1966) описаны соединения с низкой аффинностью по отношению к соматостатиновому рецептору.

Кроме того, соединения формулы I и II являются блокаторами натриевых каналов, и таким образом, они проявляют полезные фармакологические свойства, они особенно пригодны для ослабления невропатической боли. Невропатическая боль может быть охарактеризована как боль, ассоциированная с нарушениями или перманентными изменениями в периферической или центральной нервной системе. Клинические проявления невропатической боли включают ощущение жжения или электрошока, ощущения общего дискомфорта, аллодинию и гиперпатию.

Сообщалось, что агенты, блокирующие натриевые каналы, являются эффективными при лечении различных патологических состояний. Они являются особенно полезными в качестве местных анастезирующих средств и при лечении аритмии. В течение многих лет также сообщалось, что агенты, блокирующие натриевые каналы, могут быть полезными при лечении боли, включая невропатическую боль, см., например, Tanelian et al., Pain Forum., 4(2), 75-80 (1995). Есть свидетельства того, что агенты, блокирующие натриевые каналы селективно подавляют возникновение эктопических нервных импульсов в пораженной нервной ткани, и считают, что именно благодаря этому механизму они полезны для ослабления боли. Однако исследования, проведенные в отношении хорошо известных натрийблокирующих агентов, например карбамазепина, фенитоина, лидокаина, мексилетина и т.п., указывают на то, что эти агенты, при умеренных дозах, являются не очень эффективными для лечения состояний невропатических болей и что даже при этих умеренных дозах они ассоциируются с рядом нежелательных побочных эффектов, таких как головокружение, тошнота, сонливость, тремор, невнятная речь и т.п. Предклинические данные показывают, что агенты, блокирующие натриевые каналы, селективно подавляют возникновение аномальных эктопических нервных импульсов в пораженных периферических и центральных нейтронах, и считается, что именно благодаря этому механизму они полезны для ослабления боли. В соответствии с этой гипотезой было показано, что натриевые каналы аккумулируются в периферической нервной ткани в участках повреждения аксонов (Devor et al., J. Neurosci, 1993, 132, 1976-1992). Следовательно, изменения уровней или экспрессии, или распределения натриевых каналов в пораженной нервной ткани оказывают большое влияние на патофизиологию боли, ассоциированной с травмами данного типа. Данная концепция подтверждается относительным успехом применения агентов, модулирующих натриевые каналы (например, противосудорожных агентов, местных анастетиков), для лечения невропатической боли. Однако облегчение боли часто происходит параллельно с многочисленными негативными эффектами и/или ограничениями эффективности, которые ограничивают переносимость этих лекарственных средств. Ясно, что все еще существует потребность в пероральном активном агенте, который эффективен для лечения невропатической боли, но имеет меньше побочных эффектов.

Краткое описание изобретения

В одном из своих аспектов настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

рацемическим диастереомерным смесям и оптическим изомерам указанного соединения формулы (I), к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам, или к фармацевтически приемлемой соли указанного пролекарства,

где ---- представляет необязательную связь;

Х представляет N или N-R⁴, где Х означает N, когда присутствуют обе необязательные связи, а Х означает N-R⁴, когда эти необязательные связи отсутствуют;

R¹ представляет Н, -(СН₂)_m-С(О)-(СН₂)_m-Z¹, -(CH₂)_m-Z¹, -(CH₂)_m-O-Z¹ или (С₀-С₆)алкил-С(О)-NH-(CH₂)_m-Z³;

Z¹ представляет необязательно замещенный фрагмент, выбранный из группы, состоящей из (C₁-C₁₂)алкила, бензо[b]тиофена, фенила, нафтила, бензо[b]фуранила, тиофена, изоксазолила, индолила,

;

R² представляет (C₁-C₁₂)алкил, (С₀-С₆)алкил-С(О)-O-Z⁵; (С₀-С₆)алкил-С(О)-NH-(CH₂)_m-Z³ или необязательно замещенный фенил;

Z⁵ представляет Н, (C₁-C₁₂)алкил или (СН₂)_m-арил;

Z³ представляет аминогруппу, (C₁-C₁₂)алкиламино, N,N-ди-(С₁-С₁₂)-алкиламино, -NH-C(O)-О-(СН₂)_m-фенил, -NH-C(O)-O-(CH₂)_m-(C₁-C₆)алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из имидазолила, пиридинила и морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолидинила, фуранила и тиофена;

R³ представляет Н;

R⁴ представляет Н, -C(=Y)-N(X¹X²); С(=O)Х² или X²;

Y представляет О или S;

X² представляет -(CH₂)_m-Y^l-X³;

X³ представляет Н или необязательно замещенную группу, выбранную из (C₁-C₁₂)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (C₁-C₁₂)алкокси, арилокси, (C₁-C₁₂)алкиламино, N,N-ди-(C₁-C₁₂)алкиламино, -СН-ди-(C₁-C₁₂)алкокси или фенила;

R⁵ представляет (C₁-C₁₂)алкил, -(CH₂)_m-Y^l-(CH₂)_m-фeнил-(X^l)n, (С₃-С₁₂)циклоалкил, -(CH₂)_m-S-(C₁-C₁₂)алкил, (C₁-C₁₂)-алкил-S-S-(С₁-С₁₂)алкил, -(СН₂)_m-(C₁-C₁₂)алкенил или необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, фуранила, тиофена, пирролила, пиридинила и

;

Y¹ означает О, S, NH или связь;

R⁶ представляет Н или SO₂-фенил;

R⁷ представляет Н, алкил, необязательно замещенный алкоксигруппой или диалкиламиногруппой;

где необязательно замещенная группа (фрагмент) или необязательно замещенный фенил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, Br, I, CF₃, NO₂, ОН, SO₂NH₂, CN, N₃, ОСF₃, (C₁-C₁₂)алкокси, -(СН₂)_m-фенил-(Х¹)_n, -NН-СО-(С₁-С₆)алкила, -S-фенил-(Х¹)_n, -О-(СН₂)_m-фенил-(X^l)_n, -(СН₂)_m-С(O)-O-(С₁-С₆)алкила, -(СН₂)_m-С(O)-(С₁-С₆)алкила, -O-(CH₂)_m-NH₂, -O-(СН₂)_m-NН-(С₁-С₆)алкила, -O-(СН₂)_m-N-ди-(С₁-С₆)алкила и -(С₀-С₁₂)алкил-(X^l)_n;

X¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, F, Br, I, NO₂, ОН, -СF₃, -ОСF₃, -(C₁-C₁₂)алкила, (C₁-C₁₂)алкокси, -S-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-амино, -(CH₂)_m-NH-(C₁-С₆)алкила, -(СН₂)_m-N-ди-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-фенила и -(CH₂)_m-NH-(С₃-С₆)циклоалкила;

m в каждом случае независимо представляет 0 или целое число от 1 до 6 и

n в каждом случае независимо представляет целое число от 1 до 5.

Предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором Х представляет NH, R¹ представляет Н; R² представляет -СН(СН₃)₂-CO-NH-(CH₂)_m-Z³, где m в определении R² равно 1, 2 или 3;

Z³ представляет имидазолил, пиридинил, морфолино или N,N-диэтиламино;

R⁵ представляет пропил, н-бутил, н-пентил, -(СН₂)-О-(СН₂)фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил, м-ОМе-фенил, о-ОМе-фенил, п-нитрофенил, -(СН₂)₂-S-Me, циклогексил, м-Вr-фенил, п-S-Me-фенил, п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил или

;

R⁶ представляет Н и

R⁷ представляет Н.

Другим предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором Х представляет NH;

R¹ представляет Н;

R² представляет фенил;

R⁵ представляет пропил, н-бутил, н-пентил, н-гептил, изобутил, неопентил, циклопропил, циклогексил, -(CH₂)₂-S-Me, фенил, -(СН₂)-О-(СН₂)-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-трет-Вu-фенил, о-ОМе-фенил, м-ОМе-фенил, п-ОМе-фенил, 3,4,5-три-ОМе-фенил, п-бутоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, о-нитрофенил, п-нитрофенил, п-ОСF₃-фенил, o-CF₃-фенил, 3-F-4-ОМе-фенил, o-F-фенил, о-Вr-фенил, м-Вr-фенил, п-Вr-фенил, 2,4-ди-Сl-фенил, 3,4-ди-Сl-фенил, п-(3-(N,N-диметиламино)-пропокси)фенил, -(СН₂)₂-S-Me, циклогексил, п-(Me-CO-NH)-фенил, п-трет-Вu-фенил, п-ОН-фенил, п-(-S-Me)фенил, п-(-3-трет-Вu)фенил, п-N,N-диметиламинофенил, м-метилфенил, 3-ОН-4-ОМе-фенил, п-фенилфенил,

или ;

R⁶ представляет Н и

R⁷ представляет Н.

Другим предпочтительным соединением формулы (I) является соединение, в котором Х представляет NH, R¹ представляет Н; R² представляет п-ОМе-фенил или п-нитрофенил;

R⁵ представляет н-бутил, н-пентил, н-гексил, изобутил, циклогексил, -(СН₂)₂-S-Me, фенил, м-ОМе-фенил, 2-нитро-3-ОМе-фенил, п-нитрофенил, п-трет-Вu-фенил, п-тиометилфенил, м-Вr-фенил, 2-OМе-4-диметиламинофенил, п-(3-(N,N-диметиламино)пропокси)фенил, п-диметиламинофенил, 3-нитро-4-Cl-фенил, -(СН₂)-О-(СН₂)-фенил или ;

R⁶ представляет Н и

R⁷ представляет Н.

В другом своем аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)

рацемическим диастереомерным смесям и оптическим изомерам указанного соединения формулы (II), к их фармацевтически приемлемым солям или пролекарствам или к фармацевтически приемлемой соли указанного пролекарства,

где ---- представляет необязательную связь;

J¹ означает N-R⁶ или S;

J² означает N-R¹, О или S;

Х представляет N или N-R⁴, где Х означает N, если присутствуют обе необязательных связи, и Х означает N-R⁴, если необязательные связи отсутствуют;

R¹ представляет Н, -(СН₂)_m-С(О)-(CH₂)_m-Z¹, -(CH₂)_m-Z¹, -(CH₂)_m-O-Z¹ или (С₀-С₆)алкил-С(O)-NH-(СН₂)_m-Z³;

Z¹ представляет необязательно замещенную группу, выбранную из (C₁-C₁₂)алкила, бензо[b]тиофена, фенила, нафтила, бензо[b]фуранила, тиофена, изоксазолила, индолила,

;

R² представляет (C₁-C₁₂)алкил, (C₀-C₆)алкил-С(О)-O-Z⁵; (С₀-С₆)алкил-С(О)-NH-(CH₂)_m-Z³ или необязательно замещенный фенил;

Z⁵ представляет Н, (C₁-С₁₂)алкил или (СН₂)_m-арил;

Z³ представляет амино, (C₁-C₁₂)алкиламино, N,N-ди-(C₁-С₁₂)-алкиламино, -NH-C(O)-О-(СН₂)_m-фенил, -NH-C(O)-O-(CH₂)_m-(С₁-С₆)алкил или необязательно замещенную группу, выбранную из фенила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, пиперидинила, пиперазинила, пиразолидинила, фуранила и тиофена;

R³ представляет Н, (C₁-C₁)алкил или необязательно замещенный фенил;

R⁴ представляет Н, -C(=Y)-N(X¹X²), С(=O)Х² или X²;

Y представляет О или S;

X² представляет Н или -(CH₂)_m-Y^l-X³;

X³ представляет Н или необязательно замещенную группу, выбранную из (С₁-С₁₂)алкила, (С₃-С₈)циклоалкила, (С₁-С₁₂)алкокси, арилокси, (C₁-C₁₂)алкиламино, N,N-ди-(C₁-C₁₂)алкиламино, -СН-ди-(C₁-C₁₂)алкокси или фенила;

каждый R⁵ и R⁸ независимо выбран из группы, состоящей из Н, (С₁-С₁₂)алкила, -(СН₂)_m-Y¹-(СH₂)_m-фенил-(Х¹)_n, (С₃-С₁₂)циклоалкила, (С₃-С₁₂)циклоалкенила, -(СН₂)_m-S-(C₁-C₁₂)алкила, (C₁-C₁₂)алкил-S-S-(C₁-C₁₂)алкила, -(CH₂)_m-(C₁-C₁₂)алкенила и необязательно замещенной группы, выбранной из фенила, фуранила, тиофена, пирролила, пиридинила и (C₁-C₄)алкил-, при условии, что R⁵ и R⁸ оба одновременно не являются Н;

либо R⁵ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют

, спиро(C₄-C₁₂)циклоалкил, или ;

Y¹ представляет О, S, NH или связь;

А представляет связь, -СО-, -С(О)О-, -C(O)NH-, -C(S)NH- или -SO₂-;

В представляет связь или - (CH₂)_q-, где q представляет целое число от 1 до 6;

J³ представляет Н, (C₁-C₆)алкил, необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный гетероарил или N(R⁹R¹⁰), где каждый R⁹ и R¹⁰ независимо выбирают из группы, состоящей из (C₁-С₆)алкила и необязательно замещенного фенила, либо R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют кольцо, имеющее 5-8 членов, включая азот, к которому R⁹ и R¹⁰ присоединены, где один из членов кольца может быть необязательно атомом кислорода или NR¹¹, где R¹¹ представляет (C₁-C₆)алкил, -С(О)-(C₁-C₆)алкил, -C(O)-N(V¹V²), -C(S)-N(V¹V²) или необязательно замещенный фенил-(С₀-С₆)алкил-, где V¹ и V² каждый независимо представляет Н, (C₁-С₆)алкил или необязательно замещенный фенил -(С₀-С₆)алкил;

R⁶ представляет Н или SО₂-фенил;

R⁷ представляет Н, Cl, F, Вr, I, СF₃, NO₂, ОН, SO₂NH₂, CN, N₃,-OCF₃, (C₁-C₁₂)алкокси, -(СН2)_m-фенил-(Х¹)_n, -NH-CO-(C₁-С₆)алкил, -S-(C₁-C₁₂)алкил, -S-фенил-(Х¹)_n, -O-(СН₂)_m-фенил-(Х¹)_n, -(СН₂)_m-С(O)-O-(С₁-С₆)алкил, -(СН₂)_m-С(О)-(C₁-С₆)алкил, -О-(CH₂)_m-NH₂, -О-(CH₂)_m-NH-(C₁-С₆)алкил, -О-(СН₂)_m-N-ди-((C₁-С₆)алкил и -(C₀-C₁₂)алкил-(Х¹)_n;

где необязательно замещенная группа или необязательно замещенный фенил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Cl, F, Вr, I, СF₃, NO₂, ОН, SO₂NH₂, CN, N₃, -ОСF₃, -(C₁-C₁₂)алкокси, -(СН₂)_m-фенил-(X¹)_n, -NH-CO-(C₁-С₆)алкила, -S-(C₁-C₁₂)алкила, -S-фенил-(X^l)_n, -O-(СН₂)_m-фенил-(Х¹)_n, -(СН₂)_m-С(O)-O-(С₁-С₆)алкила, -(СН₂)_m-С(О)-(C₁-С₆)алкила, -О-(СН₂)_m-NH₂, -О-(CH₂)_m-NH-(C₁-C₆)алкила, -O-(СН₂)_m-N-ди-((C₁-С₆)алкила) и -(C₀-C₁₂)алкил-(X¹)_n;

X¹ в каждом случае независимо выбран из группы, состоящей из водорода, Cl, F, Br, I, NO₂, ОН, -СF₃, -ОСF₃, (C₁-C₁₂)алкила, (C₁-C₁₂)алкокси, -S-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-амино, -(CH₂)_m-NH-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-N-ди-(C₁-C₆)алкила, -(СН₂)_m-фенила и -(CH₂)_m-NH-(С₃-С₆)циклоалкила;

m в каждом случае независимо представляет 0 или целое число от 1 до 6 и

n в каждом случае независимо представляет целое число от 1 до 5.

Предпочтительной группой соединений формулы (II) являются соединения, имеющие формулу (IIа)

в которой R³ представляет Н или метил;

R⁴ представляет Н или метил;

R⁵ представляет Н, метил, этил, бутил, пентил или гексил;

R⁸ представляет этил, бутил, пентил, гексил или циклогексил

либо R⁵ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклогексил, спироциклогептил, спироадамантил, , или ,

где А представляет связь или -С(О)О-; В представляет связь, -(СН₂)- или -(СН₂)₂-;

J³ представляет Н или фенил и

R⁷ представляет Н, Me, F, Cl, ОН, -O-метил или -О-СН₂-фенил.

Более предпочтительной группой соединений формулы (IIа) являются соединения, в которых

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации, или его хлористоводородная соль;

R³ представляет метил, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации или его хлористоводородная соль;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-О-СН₂-фенил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации, или его хлористоводородная соль;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³ и R⁷ каждый представляет водород, R⁴ представляет метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 7-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-гексил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ представляет водород, R⁸ представляет гексил в S-конфигурации и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации, или его фумаратная соль;

R³ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в S-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет этил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ представляет метил, а R⁸ представляет циклогексил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь в S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 7-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метокси, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-гидрокси, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций или его хлористоводородная (или гидрохлоридная) соль;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 8-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций или

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-хлор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

Еще более предпочтительной группой соединений формулы (IIа) являются соединения, выбранные из группы, состоящей из соединений, в которых

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ представляет водород, а R⁸ представляет гексил в S-конфигурации и имидазолил находится в R-конфигурации или его фумаратная соль;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в R-конфигурации или его фумаратная соль;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ вместе представляют и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил находится в S-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет этил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³, R⁴ и R⁷ каждый представляет водород, R⁵ представляет метил, R⁸ представляет циклогексил и имидазолил находится в R-конфигурации;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 7-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метокси, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-гидрокси, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-фтор, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций или его хлористоводородная соль;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 8-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций;

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-метил, R⁵ и R⁸ каждый представляет н-пентил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций и

R³ и R⁴ каждый представляет водород, R⁷ представляет 6-хлор, R⁵ и R⁸ каждый представляют н-бутил и имидазолил представляет собой рацемическую смесь S- и R-конфигураций.

Согласно еще одному аспекту настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько соединений формулы (I) или формулы (II) или его фармацевтически приемлемую соль, определенные выше, и фармацевтически приемлемый носитель.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу достижения агонистического эффекта у одного или нескольких подтипов соматостатиновых рецепторов у индивидуума, нуждающегося в этом, который предусматривает введение указанному индивидууму соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, определенных выше.

В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу лечения акромегалии; рестеноза; болезни Крона; системного склероза; внешнего и внутреннего псевдокистоза и асцита поджелудочной железы; апудомы (VIP-омы); незидобластоза; гиперинсулинизма; гастриномы; синдрома Золлингера-Эллисона; диареи; диареи, ассоциированной со СПИДом; диареи, ассоциированной с химиотерапией; склеродермии; синдрома раздражения кишечника; панкреатита, обструкции тонкой кишки; желудочно-пищеводного рефлюкса; желудочно-дуоденального рефлюкса; синдрома Кушинга; гонадотропиномы; гиперпаратироидизма; болезни Грейвса; диабетической невропатии; болезни Педжета; поликистоза яичника; рака; раковой кахексии; гипотензии; гипотензии, возникающей после приема пищи; панических приступов; ГР-секретирующей аденомы и TSH-секретирующей аденомы у индивидуума, нуждающегося в таком лечении, который предусматривает введение этому индивидууму соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли.

Подробное описание изобретения

Каждому специалисту известно, что некоторые заместители, перечисленные в настоящем изобретении, могут обладать пониженной химической стабильностью при соединении друг с другом или с гетероатомами в соединениях. Такие соединения с пониженной химической стабильностью не являются предпочтительными.

В основном соединения формулы (I) и (II) могут быть получены способами, включающими способы синтеза соединений, известные специалистам-химикам. Некоторые способы производства соединений формулы (I) и (II) предоставляются в качестве дополнительных аспектов настоящего изобретения и иллюстрируются в нижеследующих реакционных схемах и примерах.

Все ссылки и патенты, указанные в данном описании, включены в настоящее описание для сведения.

В вышеуказанных структурных формулах и по всей настоящей заявке, нижеследующие термины имеют указанные значения, если это не оговорено особо.

Имеется в виду, что алкильные группы включают алкильные группы указанной длины либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил и т.п.

Когда "С₀-алкил" встречается в данном описании, это означает одну ковалентную связь.

Алкоксигруппы, определенные выше, включают алкоксигруппы указанной длины либо в прямой, либо в разветвленной конфигурации. Примерами таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси и т.п.

Термин "галоген" или "галогено" означает атомы галогена, т.е. атомы фтора, хлора, брома и йода.

Термин "циклоалкил" включает моноциклоалкильную (например, циклопентильную, циклогексильную и т.п.), бициклоалкильную (например, бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диеновую и т.п.) или трициклоалкильную группы (например, адамантильную и т.п.) с указанным числом атомов углерода, известные специалистам, и необязательно имеющие двойные или тройные связи.

Термин "арил" означает ароматические кольца, известные специалистам в данной области, которые могут быть моноциклическими, бициклическими или трициклическими, такие как фенил, нафтил, инденил, азуленил и антрацен.

Термин "гетероцикл" означает моноциклические, бициклические и трициклические системы, имеющие один или несколько гетероатомов, таких как кислород, азот и/или сера. Кольцевые системы могут быть ароматическими, например, пиридин, индол, хинолин, пиримидин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен, тетразол, дигидроиндол, индазол, N-формилиндол, бензимидазол, тиазол и тиадиазол. Кольцевые системы могут быть неароматическими, например пирролидин, пиперидин, морфолин и т.п.

Значение следующих определений, которые представлены в формуле изобретения:

"R⁹ и R¹⁰, взятые вместе с азотом, с которым они связаны, образуя кольцо, имеющее 5-8 членов, включая атом азота, с которым R⁹ и R¹⁰ связаны, в котором один из кольцевых членов может необязательно представлять атом кислорода или NR¹¹, где R¹¹ представляет (C₁-C₆)алкил, -С(О)-(C₁-C₆)алкил, -C(O)-NH₂, -С(O)-NН-(С₁-С₆)алкил, -С(О)-N((C₁-С₆)алкил)₂, -C(S)-NH₂, -С(S)-NН-(С₁-С₆)алкил, -С(S)-N(C₁-C₆)алкил)₂ или необязательно замещенный фенил-(С₀-С₆)алкил" означает, что в результате имеют место следующие типы фрагментов:

где R¹¹ определен выше, а дуги означают углеродные члены кольца (однако симметрия дуг не означает, что они обязательно должны иметь равное число атомов углерода).

Каждый специалист-химик очевидно понимает, что некоторые комбинации гетероатомсодержащих заместителей, перечисленных в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильными при физиологических условиях. В соответствии с этим, такие соединения являются менее предпочтительными.

Если используемая здесь химическая структура имеет отходящую от нее стрелку, стрелка означает участок присоединения. Например, структура означает пентильную группу. Когда стрелка проходит через циклический фрагмент, эта стрелка означает, что циклический фрагмент или группа может быть присоединена в любой из доступных точек присоединения, например означает, что фенил может быть присоединен в орто-, мета- или пара-положении по отношению к группе X. Если стрелка проходит через бициклический или трициклический фрагмент, стрелка указывает, что бициклическое или трициклическое кольцо может быть присоединено в любом из доступных участков присоединения в любом из колец, например означает, что индол связан или через фенильную часть кольца, или через азотсодержащую часть кольца.

В определении формулы (II), в которой R⁵ и R⁸, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, означает, например, , * в кольце означает атом углерода, с которым связаны R⁵ и R⁸, образуя таким образом, спиросоединение.

Соединения настоящего изобретения, имеющие нижеследующую сердцевинную структуру пронумерованы в соответствии с нижеследующей схемой.

Термин "лечение" означает любое лечение состояния у млекопитающих, особенно человека, и включает.

(i) предотвращение заболевания у индивидуума, у которого имеется предрасположенность к этому заболеванию, но у которого это заболевание еще не диагностировано;

(ii) ингибирование данного состояния, т.е. прекращение его развития, или

(iii) облегчение этого состояния, т.е. ослабление болевого симптома.

Термин "индивидуум" означает реципиент соединения настоящего изобретения, предпочтительно млекопитающее, наиболее предпочтительно человек.

Термин "патологическое состояние, которое способно излечиваться введением блокатора натриевых каналов" обозначает все болезненные состояния, известные в данной области, в основном, как заболевания, которые могут в общем благоприятно, излечиваться блокаторами натриевых каналов, и тех состояний, в отношении которых найдено, что они могут быть излечены конкретным блокатором натриевых каналов настоящего изобретения, т.е. соединениями формулы (I) или (II). Такими патологическими состояниями являются, но не ограничиваются ими, например, периферические невропатии, такие как невралгия тройничного нерва, посттерапевтическая невралгия, диабетическая невропатия, глоссофарингеальная невралгия, поясничная и шейная радикулопатия, симпатическая рефлекторная дистрофия и каузалгия, и невропатия, являющаяся следствием метастатической инфильтрации, болезненное ожирение и ожоговая боль; болевые состояния, ассоциированные с заболеваниями центральной нервной системы после удара, повреждения таламуса и рассеянный склероз.

Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения формулы (I) или (II) или его фармацевтически приемлемой соли, достаточное для проведения лечения, указанного, при введении млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении. Терапевтически эффективное количество варьирует в зависимости от конкретного индивидуума и болезненного состояния, подвергаемого лечению, тяжести недуга и способа введения, и может быть определено обычным способом специалистом в данной области. Термин "терапевтически эффективное количество" полностью включен в количество соединения, вводимого при осуществлении способа настоящего изобретения, или когда указанное соединение является компонентом фармацевтической композиции настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения имеют, по крайней мере, один асимметрический центр, помеченный звездочкой в структурной формуле (I) и (II), представленной выше. В зависимости от природы различных заместителей в молекуле могут присутствовать и другие асимметрические центры. Каждый такой асимметрический центр будет давать два оптических изомера, и все эти оптические изомеры в виде разделенных, чистых или частично очищенных оптических изомеров, их рацемические смеси или диастереомерные смеси, включены в объем настоящего изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут быть, в основном, выделены в виде их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких как соли, получаемые с использованием неорганических и органических кислот. Примерами таких кислот являются хлористоводородная, азотная, серная, фосфорная, уксусная, пропионовая, малеиновая, янтарная, D-винная, L-винная, малоновая, метансульфоновая и т.п. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную функциональную группу, такую как, карбокси, могут быть выделены в виде их неорганической соли, в которой противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т.п., а также из органических оснований.

Фармацевтически приемлемые соли образуются путем взятия примерно 1 эквивалента соединения формулы (I) или (II) и его введения в контакт примерно с 1 эквивалентом подходящей кислоты, соответствующей желаемой соли. Обработка и выделение полученной соли хорошо известны специалистам в данной области.

Как известно в технике, агонисты и антагонисты соматостатина полезны для лечения ряда медицинских состояний и заболеваний, таких как ингибирование пролиферации Н.pylori; акромегалия; рестеноз; болезнь Крона; системный склероз; внешний и внутренний псевдокистоз и асцит поджелудочной железы; энапудома; незидобластоз; гиперинсулинемия; гастринома; синдром Золлингера-Эллисона; диарея; диарея, связанная со СПИДом; состояния, ассоциированные с химиотерапией; склеродермия; синдром раздражения кишечника; панкреатит; обструкция тонкой кишки; желудочно-пищеводный рефлюкс; желудочно-дуоденальный рефлюкс, и при лечении эндокринологических заболеваний и/или состояний, таких как синдром Кушинга; гонадотропинома; гиперпаратироидизм; болезнь Грейвса; диабетическая невропатия; болезнь Педжета и поликистоз яичника; при лечении различных типов рака, таких как рак щитовидной железы, гепатома, лейкоз, менингиома, и состояний, ассоциированных с раком, таких как раковая кахексия; при лечении таких состояний, как гипотензия, например ортостатическая гипотензия и гипотензия после приема пищи и приступы паники; ГР-секретирующих аденом (акромегалии) и ТSН-секретирующих аденом. Активация рецепторов типа 2, но не подтипа 5 ассоциируется с лечением пролактин-секретирующих аденом. Другими показаниями, связанными с активацией рецепторов соматостатиновых подтипов, является ингибирование инсулина и/или глюкагона, в частности сахарный диабет; гиперлипидемия; невосприимчивость к инсулину; синдром X; ангиопатия; пролиферативная ретинопатия; феномен "утренней зари" и нефропатия; ингибирование выделения желудочного сока, более конкретно пептические язвы, кожно-кишечный и кожно-панкреатический свищи, демпинг-синдром, синдром водянистого стула, острый или хронический панкреатит, и опухоли, секретирующие желудочно-кишечные гормоны; ингибирование ангиогенеза; лечение воспалительных заболеваний, таких как артрит; хроническое отторжение аллотрансплантата; нарушения, вызванные ангиопластикой; предупреждение кровотечения при трансплантации сосудов и желудочно-кишечного кровотечение. Агонисты соматостатина могут также использоваться для снижения веса тела пациента. Соответственно, соединения настоящего изобретения полезны для вышеуказанных способов.

В соответствии с этим в объем настоящего изобретения включены фармацевтические композиции, включающие в качестве активного ингредиента, по крайней мере, одно из соединений формулы (I) или (II) в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем.

Соединения данного изобретения могут вводиться перорально, парентерально (например, путем внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной или подкожной инъекции, или в виде имплантата), внутриназально, вагинально, ректально, подъязычным или местным введением, либо они могут сочетаться с фармацевтически приемлемым носителем для получения дозированных лекарственных форм, подходящих для каждого способа введения.

Твердыми лекарственными формами для перорального введения являются капсулы, таблетки, драже, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешано, по крайней мере, с одним инертным фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также включать, как это обычно практикуется, дополнительные вещества, иные чем инертные разбавители, например смазывающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и драже эти дозированные формы могут также включать забуферивающие агенты. Кроме того, таблетки и драже могут приготавливаться с энтерическими покрытиями.

Жидкими дозированными формами для перорального введения являются фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Помимо таких инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, отдушки и ароматизирующие агенты.

В соответствии с настоящим изобретением препараты для парентерального введения включают стерильные водные или безводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами безводных растворителей или носителей являются пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и инъецируемые органические сложные эфиры, такие как этилолеат. Такие дозированные формы также содержат адъюванты, такие как консерванты, смачивающие агенты, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут стерилизоваться, например, фильтрованием через фильтр, удерживающий бактерии, путем включения в композиции стерилизующих агентов, путем облучения композиций, или путем нагревания композиций. Они могут также изготавливаться в форме стерильных твердых композиций, которые могут растворяться в стерильной воде или в какой-либо другой стерильной среде для инъекций непосредственно перед их использованием.

Композициями для ректального или вагинального введения являются, предпочтительно, суппозитории, которые, помимо активного вещества, могут содержать наполнители, такие как масло какао или воск для суппозиториев.

Композиции для интраназального или сублингвального введения также приготавливаются с использованием стандартных наполнителей, хорошо известных в технике.

Кроме того, соединение данного изобретения формулы (I) или (II) может вводиться в виде композиции с пролонгированным высвобождением, такой как те, что описаны в нижеследующих патентах. В патенте США №5672659 описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент или сложный полиэфир. В патенте США №5595760 описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент в форме, способной образовывать гель. В заявке США №08/929363, поданной 9 сентября 1997, описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент и хитозан. В заявке США №08/740778, поданной 1 ноября 1996, описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент и циклодекстрин. В заявке США №09/015394, поданной 29 января 1998, описаны композиции пролонгированного высвобождения, содержащие биологически активный агент. Описание вышеуказанных патентов и заявок включено в настоящее описание для сведения.

В основном эффективная доза соединения настоящего изобретения формулы (I) или (II) в композициях настоящего изобретения может варьироваться, однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы получалась подходящая дозированная форма. Выбранная доза зависит от нужного терапевтического эффекта, способа введения и от продолжительности лечения, и все эти факторы находятся в пределах знаний среднего специалиста в данной области. Обычно доза для введения человеку и другим животным, например млекопитающим, составляет в пределах от 0,0001 до 100 мг/кг веса тела в день.

Предпочтительная доза составляет 0,01-10,0 мг/кг веса тела в день, которая может вводиться в виде единичной дозы или разделяться на множество доз.

Соединения изобретения могут быть и были проанализированы на их способность связываться с соматостатиновым рецептором в соответствии с нижеследующими анализами.

Исследования связывания соматостатиновых рецепторов человека

Аффинность соединения по отношению к соматостатиновым рецепторам человека подтипов 1-5 (sst₁, sst₂, sst₃, sst₄ и sst₅ соответственно) определяют путем измерения степени ингибирования связывания и [¹²⁵ITyr¹¹]SRIF-14 с трансфицированными клетками СНО-К1.

Ген человеческого рецептора sst₁ клонировали в качестве геномного фрагмента. 1,5 т.п.н.-РstI-ХmnI-фрагмент, содержащий 100 п.н. 5’-нетранслируемой области, 1,17 т.п.н. всей кодирующей области и 230 п.н. 3’-нетранслируемой области модифицировали путем добавления BglII-линкера. Полученный ДНК-фрагмент субклонировали в BamHI-сайт pCMV-81 для продуцирования плазмиды, экспрессирующей в клетках млекопитающих (предоставленной Dr.Graeme Bell, Univ. Chicago). Клональная клеточная линия, стабильно экспрессирующая рецептор sst₁, была получена путем трансфекции клеток СНО-К1 (АТСС) методом копреципитации с использованием фосфата кальция (1). Плазмида pRSV-neo (ATCC) была включена как селективный маркер. Клональные клеточные линии отбирали в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Gibco), подвергали циклическому клонированию и размножали в культуре.

Ген рецептора соматостатина человека sst₂, выделенный как 1,7 т.п.н.-ВаmНI-HindIII-фрагмент геномной ДНК и субклонированный в плазмидный вектор pGEM3Z (Promega), был любезно предоставлен Dr. G. Bell (Чикагский университет). Экспрессирующий в клетках млекопитающих вектор клеток конструировали путем встраивания 1,7 т.п.н-BamH1-HindII-фрагмента в совместимые сайты рестрикции в плазмиде pCMV5. Клональную клеточную линию получали путем трансфекции клеток СНО-К1 методом копреципитации с использованием фосфата кальция. Плазмида pRSV-neo была включена в качестве селективного маркера.

Ген sst₃ человека выделяли в виде геномного фрагмента, и полная кодирующая последовательность находилась в 2,4 т.п.н.-ВаmНI-HindIII-фрагменте. Экспрессирующую в клетках млекопитающего плазмиду, pCMV-h3, конструировали путем встраивания 2,0 т.п.н.-NсоI-HindIII-фрагмента в EcoRI-сайт вектора pCMV после модификации концов и добавления EcoR1-линкеров. Клональную клеточную линию, стабильно экспрессирующую рецептор sst₃, получали путем трансфекции клеток СНО-К1 (АТСС) методом копреципитации с использованием фосфата кальция. Плазмида pRSV-neo (АТСС) была включена как селективный маркер. Клональные клеточные линии отбирали в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Gibco), подвергали циклическому клонированию и размножали в культуре.

Плазмида, экспрессирующая человеческий рецептор sst₄, pCMV-HX была предоставлена Dr.Graeme Bell (Чикагский университет). Этот вектор содержит геномный 1,4 т.п.н.-NheI-NheI-фрагмент, кодирующий человеческий sst₄, 456 п.н. 5’-нетранслирумой области и 200 п.н. 3’-нетранслирумой области, клонировали в ХbаI/EсоR1-сайты pCMV-HX. Клональная клеточная линия, стабильно экспрессирующая рецептор sst₄ была получена путем трансфекции в клетки СНО-К1 (АТСС) методом копреципитации с использованием фосфата кальция. Плазмида pRSV-neo (АТСС) была включена как селективный маркер. Клональную клеточную линию отбирали в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Gibco), подвергали циклическому клонированию и размножали в культуре.

Ген человеческого рецептора соматостатина sst₅ был получен с использованием геномного клона в качестве матрицы и любезно предоставлен Dr.Graeme Bell (Чикагский университет). Получен 1,2 т.п.н.-ПЦР-фрагмент, содержащий 21 п.н. 5’-нетранслируемой области, всю кодирующую область и 55 п.н. 3’-нетранслируемой области. Этот клон был встроен в EcoR1-сайт плазмиды pBSSK(+). Эту вставку выделяли в виде 1,2 т.п.н.-HindIII-XbaI-фрагмента для субклонирования в экспрессирующий в клетках млекопитающих вектор pCMV5. Клональную клеточную линию, стабильно экспрессирующую рецептор sst₅, получали путем трансфекции клеток СНО-К1 (АТСС) методом копреципитации с использованием фосфата кальция. Плазмида pRSV-neo была включена в качестве селективного маркеpa. Клональные клеточные линии отбирали в среде RPMI 1640, содержащей 0,5 мг/мл G418 (Gibco), подвергали циклическому клонированию и размножали в культуре.

Клетки СНО-К1, стабильно экспрессирующие один из человеческих рецепторов sst, культивировали в среде RPMI 1640, содержащей 10% фетальную телячью сыворотку и 0,4 мг/мл генетицина. Клетки собирали с помощью 0,5 мМ ЭДТА и центрифугировали при 500 g примерно в течение 5 минут примерно при 4С. Осадок ресуспендировали в 50 мМ Трисе, рН 7,4, и дважды центрифугировали при 500 g примерно 5 минут примерно при 4С. Клетки подвергали лизису путем обработки ультразвуком и центрифугировали при 39000 g примерно 10 минут примерно при С. Осадок ресуспендировали в том же буфере и центрифугировали при 50000 g примерно в течение 10 минут примерно при 4С, мембраны в полученном осадке хранили при -80С.

Эксперименты по ингибированию конкурентного связывания с [¹²⁵I-Tyr¹¹]SRIF-14 проводили в тройном дубликате в полипропиленовых 96-луночных планшетах. Клеточные мембраны (10 мкг белка/лунку) инкубировали с [¹²⁵I-Tyr¹¹]SRIF-14 (0,05 нМ) примерно 60 минут примерно при 37С в 50 мМ HEPES (рН 7,4), 0,2% BSA, 5 мМ MgCl₂, 200 КИЕ/мл Тразилола, 0,02 мг/мл бацитрацина и 0,2 мг/мл фенилметилсульфонилфторида.

Связанный [¹²⁵I-Tyr¹¹]SRIF-14 отделяли от свободного путем непосредственной фильтрации через стекловолоконный фильтровальный планшет CF/C (Unifilter, Packard), предварительно пропитанный 0,1% полиэтиленимином (ПЭИ) с использованием сборщика клеток Filtermate 196 (Packard). Фильтры промывали 50 мМ HEPES при 0-4С примерно 4 сек и анализировали на радиоактивность с использованием счетчика Packard Top Count.

Специфическое связывание получали путем вычитания неспецифического связывания (определенного в присутствии 0,1 мкМ SRIF-14) из общего связывания. Данные по связыванию анализировали на компьютере методом нелинейного регрессионного анализа (MDL) и определяли величину константы ингибирования (K_i).

Для того чтобы определить, является ли соединение настоящего изобретения агонистом или антагонистом, проводили следующий анализ.

Функциональный анализ: ингибирование продукции внутриклеточного цДМФ.

Клетки СНО-К1, экспрессирующие соматостатиновые рецепторы человека (SRIF-14), высевали в 24-луночные планшеты для культивирования тканей в среду RPMI-1640 с 10% FCS и 0,4 мг/мл генетицина. За сутки до эксперимента среду заменяли.

Клетки при концентрации 10⁵ клеток/лунку два раза промывали 0,5 мл свежей RPMI с 0,2% BSA, в которую был добавлен 0,5 мМ (1) 3-изобутил-1-метилксантин (IBMX), и инкубировали примерно 5 минут примерно при 37С.

Продуцирование циклического АМФ стимулировали путем добавления 1 мМ форсколина (FSK) в течение примерно 15-30 минут примерно при 37С.

Агонистический эффект соединения измеряли путем одновременного добавления FSK (1 мкМ), SRIF-14 (10^-12 М -10^-6 М) и тестируемого соединения (10^-10 М -10^-5 М).

Антагонистический эффект соединения измеряли путем одновременного добавления FSK (1 мкМ), SRIF-14 (10¹² -10^-6 нМ) и тестируемого соединения (10^-10 М - 10^-5 М).

Реакционную среду удаляли и добавляли 200 мл 0,1 н. НСl. Содержание цАМФ измеряли методом радиоиммуноанализа (набор Kit FlashPlate SMP001A, New England Nuclear).

Соединения настоящего изобретения могут быть протестированы на блокирующую активность в отношении натриевых каналов. Соединения настоящего изобретения связываются с восприимчивым к вератридину натриевым каналом. Описание процедуры связывания см. например, в работе J.B. Brown, Journal of Neuroscience 6, 2064-2070 (1986), содержание которой включено в настоящее описание в качестве ссылки. Эти соединения блокируют индуцированное вератридином высвобождение глутамата в препаратах срезов гиппокампа крысы. Этот эксперимент осуществляли в соответствии с модификацией метода, описанного M.J. Leach et аl., в работах Epilepsia 27, 490-497 (1986), и Stroke 24, 1063-1067 (1993), с использованием экзогенного глутамата.

Соединения настоящего изобретения синтезировали в соответствии со следующими способами и примерами.

-КАРБОЛИНЫ

Тетрагидро--карболины

Общая процедура. Амин формулы (а) обрабатывают альдегидом в протонном или апротонном растворителе в присутствии кислоты или без нее, предпочтительно в хлороформе с ТФК, при температуре около 20-80С в течение примерно 5-72 часов. Полученный карболин (полученный в виде смеси диастереомеров) может быть выделен либо водной обработкой с последующей флеш-хроматографией на силикагеле, либо добавлением к реакционной смеси нуклеофила на полимерном носителе (для захватывания избытка альдегида), таком как аминометилполистироловая смола, с последующей фильтрацией, а затем быстрой очисткой полученного остатка на слое силикагеля (с использованием картриджа с двуокисью кремния Alltech и коллектора Alltech).

Пример 1

Диастереомерная смесь 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-3(S)-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-d]индола при C₁

К 2-[1(S)-амино-2-(3-индолил)этил]-4-фенил-1Н-имидазолу (100 мг, 1 экв.) в растворе хлороформа (0,8 мл) последовательно добавляют п-анизальдегид (80 мл, 2 экв.) и ТФК (256 мл, 10 экв.). После приблизительно 2-дневного перемешивания при температуре около 20С смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ТГФ (5 мл). Затем добавляют аминометилполистироловую смолу (Novabiochem, загрузка=1,2 ммоль/г, 550 мг, 2 экв.) и смесь перемешивают в течение ночи примерно при 20С, после чего фильтруют. Затем фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают быстрой фильтрацией на слое силикагеля (картридж с двуокисью кремния Alltech) с использованием этилацетата в качестве элюента, в результате чего получают тетрагидро--карболин в виде смеси диастереомеров (65:35) (выход=78%).

ЯМР (¹Н, 400 МГц, CDCl₃): 12,2 (м, 1Н, NH), 7,77-6,83 (м, 15Н, Н аром. NH), 5,29, 5,17 (2с, 1Н, H₁), 4,42 (м, 1Н, Н₃), 3,82, 3,78 (2с, 3Н, ОСН₃), 3,49 (м, 1Н, Н₄), 3,17 (м, 1Н, Н₄), 1,90 (с, 1Н, NH). LC/MS: вычисленная мол. масса (Mw)=420,51, m/z=421,05 (М+Н), m/z=419,07 (М-Н).

Примеры 2-1303

Нижеследующие соединения получают аналогично процедуре, описанной в Примере 1, с использованием соответствующих исходных материалов, которые могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы методами, известными специалистам, или методами, описанными в данной заявке. Каждая комбинация R² и R⁵, представленная ниже, была или может быть синтезирована, следовательно, число Примеров вычисляется путем умножения (R²(21 заместитель)) (R⁵ (62 заместителя))=1302.

R²:

R⁵:

N-ЗАМЕЩЕННЫЕ ТЕТРДГИДРО--КАРБОЛИНЫ

Общая процедура. Соединение формулы (b) может реагировать с изоцианатами, изотиоцианатами, N-сукцинимидилкарбаматами, ацилхлоридами или активированными карбоновыми кислотами в апротонном растворителе при 20-70С в течение 2-18 часов. Полученное производное может быть выделено выпариванием смеси с последующим проведением флеш-хроматографии на силикагеле или путем добавления к смеси нуклеофила на полимерном носителе, таком как аминометил- или тиометилполистироловая смола с последующей фильтрацией.

Для защищенных основных производных (R⁴=(CH₂)_nNHBoc) соответствующие соединения без защиты (R⁴=(CH₂)_nNH₂) могут быть получены обработкой N-защищенного соединения в кислотных условиях (ДХМ/ТФК, 10%).

Пример 1304

Диастереомерная смесь 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-2-[(фениламино)карбонил]-3(S)-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-b]индола при C₁

К раствору диастереомерной смеси 1,2,3,4-тетрагидро-1-(4-метоксифенил)-3(S)-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-b]индола (50 мг) в хлороформе (700 мл) добавляют бензилизоцианат. Смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 20С, а затем разбавляют хлороформом (2 мл).

Добавляют аминометилполистироловую смолу (Novabiochem, загрузка=1,2 ммоль/г, 198 мг, 2 экв.). После встряхивания примерно в течение 15 часов при температуре около 20С смесь фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением целевого соединения (60 мг, выход 92%).

ЯМР (¹Н, 400 МГц, CDCl₃): 9,2-6,7 (м, 22Н, аром. Н, NH), 6,25 (м, 1Н, H₁), 5,80 (м, 1Н, Н₃), 4,52-4,32 (м, 2Н, СН₂Рh), 3,81-3,28 (м, 5Н, ОСН₃, H₄, Н₄). LC/MS: вычисленная мол. масса (Mw)=553,56, m/z=554,2 (М+Н).

Примеры 1305-1332

Нижеследующие соединения могут быть получены аналогично процедуре, описанной в Примере 1304, с использованием соответствующих исходных материалов, которые могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы методами, известными специалистам, или методами, описанными в данной заявке. Каждая комбинация R⁴ и R⁵, представленная ниже, была или может быть синтезирована, следовательно, число Примеров вычисляется путем умножения (R⁴(9 заместителей)) (R⁵(3 заместителя))=27.

-карболины

Общая процедура: Тетрагидро--карболин формулы (с) окисляют до соответствующих полностью ароматических -карболинов с использованием палладия-на-угле или ДДХ (2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон) в апротонном растворителе, таком как толуол или ксилол, хромовой кислоты в протонном растворителе, КМnO₄ в ТГФ или двуокиси марганца в апротонном растворителе, предпочтительно в хлороформе, при 20-80С в течение 2-48 часов.

Пример 1333

1-Бутил-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-b]индол

Смесь 1,2,3,4-тетрагидро-1-бутил-3(R)-(4-фенил-1H-имидазол-2-ил)-9Н-пиридо[3,4-b]индола (100 мг, 1 экв.) и двуокиси марганца (600 мг) в хлороформе (7 мл) нагревают при температуре около 40С примерно в течение 3 часов. Смесь охлаждают до примерно 20С и фильтруют через слой целита®. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением полностью ароматического -карболина с количественным выходом (97 мг).

ЯМР (¹Н, 400 МГц, СDСl₃): 10,8 (с, 1Н, NH), 8,77-7,25 (м, 1Н, аром.Н, NH), 3,07 (т, 2Н, ³J=8 Гц, СН₂), 1,85 (м, 2Н, СН₂), 2,42 (м, 2Н, СН₂), 0,91 (т, 3Н, ³J=8 Гц, СН₃). LC/MS: вычисленная Mw=366,46, m/z=367,19 (М+Н), m/z=479,15 (М+ТФК).

Примеры 1334-1336

Нижеследующие соединения могут быть получены способом, описанным в Примере 1333, с использованием соответствующих исходных материалов, которые могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы методами, известными специалистам, или методами, описанными в данной заявке.

Примеры 1337-1493

Нижеследующие соединения могут быть получены способом, описанным в Примере 1333, с использованием соответствующих исходных материалов, которые могут быть получены из коммерческих источников или могут быть синтезированы методами, известными специалистам, или методами, описанными в данной работе. Число примеров вычисляли следующим образом: (R² (4 заместителя)) (R⁵(39 заместителей))=156.

0

Пример 1494

Гидрохлорид (1R)-1-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-этанамина

Раствор трет-бутил-{1R)-1-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этилкарбамата (3 г, 8,4 ммоль) в 1 н. смеси HCl/AcOEt (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 2,5 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют диэтиловый эфир (100 мл) и белый осадок собирают фильтрацией, а затем промывают диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли нужного продукта (2,4 г). Температура плавления 172-174С.

Гидрохлорид (3R)-1,1-дибутил-3-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н--карболина

К раствору гидрохлорида (1R)-l-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2-(lH-индол-3-ил)-1-этанамина (1,2 г, 3,6 ммоль) в изопропаноле (20 мл) добавляют 5-нонанон (3,1 мл, 20 ммоль} и смесь нагревают с обратным холодильником примерно в течение 24 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (20 мл), затем раствор NаНСО₃ (10%) до достижения нейтрального рН, а затем этилацетат (315 мл). После декантации и экстрагирования объединенные органические экстракты промывают водой (20 мл) и сушат над MgSO₄. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гептан, 7:3. Полученное масло растворяют в этилацетате (15 мл) и медленно добавляют раствор НСl в этилацетате (1 н.) примерно при 20С с образованием осадка. Полученную суспензию перемешивают несколько минут, после чего осадок собирают фильтрацией, промывают диэтиловым эфиром и сушат с получением 0,14 г нужного продукта в виде хлористоводородной соли. Температура плавления 128-134С.

Пример 1495

Гидрохлорид (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-бензоилспиро[1Н--карболин-1,4’-пиперидина]

К раствору гидрохлорида (1R)-2-(lH-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина (1 г, 2,65 ммоль) в изопропаноле (15 мл) добавляют N-бензоил-4-пиперидон (2,64 г, 13 ммоль). Раствор нагревают с обратным холодильником в течение примерно одного часа и охлаждают примерно до 20С. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают дихлорметаном (30 мл) и перемешивают примерно 30 минут примерно при 20С. Полученный осадок собирают фильтрацией, промывают дихлорметаном и диэтиловым эфиром и сушат с получением 1,2 г целевого продукта в виде хлористоводородной соли. Температура плавления 240-244С.

Пример 1496

(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-(трет-бутоксикарбонил)спиро[1Н--карболин-1,4’-пиперидин]

К раствору гидрохлорида (1R)-2-(lH-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина (14 г, 35 ммоль) в изопропаноле (210 мл) добавляют 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидон (35 г, 170 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником примерно 2 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (150 мл), а затем 10% раствор NаНСО₃ до получения нейтрального рН и экстрагируют этилацетатом (450 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (250 мл) и сушат над MgSO₄. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением масла, которое отверждается после добавления диизопропилового эфира (150 мл). Осадок собирают фильтрацией, промывают диизопропиловым эфиром и сушат с получением 13,5 г нужного продукта. Температура плавления 118-120С.

Пример 1497

(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидроспиро-[1Н--карболин-1,4’-пиперидин

Раствор (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-(трет-бутоксикарбонил)спиро[1Н--карболин-1,4’-пиперидина] (13,5 г, 28 ммоль) в этилацетате (400 мл) охлаждают примерно до 0С в ледяной бане и обрабатывают потоком безводного газообразного НСl в течение двух часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении с получением полутвердого вещества. После растирания с ацетоном получают белое твердое вещество, которое собирают фильтрацией и промывают ацетоном и диэтиловым эфиром. Хлористоводородную соль превращают в свободное основание с использованием 10% раствора NаНСО₃ и водный слой экстрагируют этилацетатом (350 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (250 мл), сушат (MgSO₄), фильтруют и выпаривают с получением 10 г нужного продукта. Температура плавления >250С.

Пример 1498

Гидрохлорид (1R)-2-(1-бензотиофен-3-ил)-1-(4~фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина

Раствор трет-бутил-(1R)-2-(1-бензотиофен-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамата (4 г, 9,5 ммоль) в 70 мл 1 н. смеси HCl/AcOEt нагревают примерно до 50С в течение одного часа. Смесь концентрируют и добавляют диэтиловый эфир (50 мл). Полученный белый осадок собирают фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром с получением хлористоводородной соли целевого продукта (3 г). Температура плавления 190-192С.

(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-[N-(3-пиридинил)карботиоамид]спиро[1H--карболин-1,4’-пиперидин]

К раствору (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидроспиро[lH-карболин-1,4’-пиперидина] (0,38 г, 10 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют 3-пиридилизотиоцианат (0,136 г, 10 ммоль). Смесь перемешивают в течение примерно 30 минут примерно при 20С и полученный осадок собирают фильтрацией и промывают дихлорметаном и диэтиловым эфиром с получением 0,38 г нужного продукта. Температура плавления 234-236С.

Пример 1499

(3R)-1,1-Дибутил-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро[1]бензотиено[2,3-с]пиридин

К раствору (1R)-2-(1-бензотиофен-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина (1 г, 2,5 ммоль) в н-бутаноле (20 мл) добавляют 5-нонанон (2,2 мл, 13 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют воду (15 мл), а затем 10% раствор NaHCO₃ до достижения нейтрального рН и экстрагируют этилацетатом (320 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (210 мл), сушат над МgSO₄, фильтруют. Растворитель выпаривают при пониженном давлении с получением масла, которое очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гептан, 1:1, в качестве элюента. После удаления растворителя к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Полученный белый осадок отфильтровывают и промывают диизопропиловым эфиром с получением 0,1 г целевого продукта. Температура плавления 198-200С.

Пример 1500

Фумарат (3R)-1,1-дибутил-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1Н--карболина

Смесь (10 г, 33 ммоль) гидрохлорида (1R)-2-(1H-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамина, н-бутанола (150 мл) и 5-нонанона (23,44 г, 165 ммоль) нагревают с обратным холодильником в течение примерно 4 часов, а затем удаляют 10 мл н-бутанола с использованием аппарата Дина-Старка. После нагревания с обратным холодильником в течение еще примерно 2 часов смесь нагревают в течение ночи примерно при 100С. Растворитель выпаривают и полученный остаток распределяют между этилацетатом (100 мл) и 10% раствором NаНСО₃ (50 мл). После декантации органический слой промывают 10% раствором NаНСО₃ (50 мл) и водой, а затем сушат над MgSO₄. После выпаривания растворителя получают коричневый остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: дихлорметан/этилацетат, 9:1). Чистые фракции собирают и концентрируют, и после промывки диизопропиловым эфиром получают 3,6 г целевого соединения в виде свободного основания. Температура плавления 160-162С.

Свободное основание (1,3 г, 3 ммоль) растворяют в ацетоне (5 мл). Добавляют фумаровую кислоту (448 мг, 3 ммоль). Смесь нагревают примерно до 50С с получением раствора. После отстаивания в течение ночи образуются белые кристаллы. Затем добавляют диэтиловый эфир (20 мл) и осушенное соединение (1,05 г) собирают фильтрованием. Температура плавления 168-170С.

Пример 1501

(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-спиро-[1Н--карболин-1,1-циклогептил]

К (1R)-2-(lH-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-1-этанамину (0,75 г, 2,5 ммоль) добавляют 20 мл 1,2-дихлорэтана, трифторуксусную кислоту (2 мл, 25 ммоль) и циклопентанон (560 мг, 5 ммоль). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение примерно 4 часов. Затем добавляют дополнительное количество трифторуксусной кислоты (1 мл) и циклопентанона (560 мг) и нагревание с обратным холодильником продолжают примерно 4 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении. К остатку добавляют 20 мл этилацетата и 10% раствор NаНСО₃. После декантации органический слой промывают водой и сушат над МgSO₄. После выпаривания растворителя получают остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь гептан/этилацетат, 3:7). Чистые фракции собирают и концентрируют с получением 80 мг целевого соединения. Температура плавления 208-210С.

Пример 1502

(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1’-[3-(4-метилфенил)-1-пропионил]спиро[1Н--карболин-1,4’-пиперидин]

К 20 мл безводного тетрагидрофурана добавляют гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (192 мг, 1 ммоль) и триэтиламин (0,14 мл, 1 ммоль). Смесь перемешивают примерно 15 минут, а затем добавляют (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидроспиро[1H-карболин-1,4’-пиперидин] (383 мг, 1 ммоль) и 3-(4-метилфенил)пропионовую кислоту (164 мг, 1 ммоль). Реакционную смесь нагревают примерно до 40С и перемешивают в течение ночи при данной температуре. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток распределяют между этилацетатом (20 мл) и водой (10 мл). После декантации органический слой промывают 10% раствором NаНСО₃, водой и сушат над МgSO₄. После выпаривания растворителя получают остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/дихлорметан, 1:1). Чистые фракции собирают и концентрируют. Белое твердое вещество промывают диэтиловым эфиром и собирают фильтрованием с получением 100 мг целевого соединения. Температура плавления 180-182С.

Пример 1503

(3R)-3-(4-Фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тeтpaгидpo-1’-[N-(4-трифторметилфенил)карбоксамид]спиро[1Н--карболин-1,4’-пиперидин]

К раствору (383 мг, 1 ммоль) (3R)-3-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидроспиро[1Н-карболин-1,4’-пиперидина] в дихлорметане добавляют 4-трифторметилфенилизоцианат (187 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивают примерно в течение одного часа и разбавляют 20 мл диэтилового эфира. Светло-кремовый осадок собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром с получением 140 мг целевого продукта. Температура плавления 222-224С.

Пример 1504

трет-Бутил-(1R)-2-амино-1-(1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтилкарбамат

В реактор под давлением 200 фунт/кв.дюйм (14,06 кг/см²) добавляют метил-(2R)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-3-(1Н-индол-3-ил)пропаноат (6,2 г, 22 ммоль) и 120 мл метанола, насыщенного NН₃. Раствор перемешивают примерно при 85С в течение примерно 24 часов. После охлаждения раствор выпаривают и остаток осаждают добавлением диизопропилового эфира. Фильтрование давало 5,4 г целевого продукта в виде белого порошка. Температура плавления 142-143С.

трет-Бутил-(1R)-2-амино-1-(1Н-индол-3-илметил)-2-тиооксоэтилкарбамат

К раствору (5 г, 160 ммоль) трет-бутил-(1R)-2-амино-1-(1H-индол-3-илметил)-2-оксоэтилкарбамата в 85 мл 1,2-диметоксиэтана добавляют 5,2 г (62 ммоль) NaHCO₃, а затем P₂S₅ (7,3 г, 32 ммоль) на протяжении примерно 45 минут. Смесь перемешивают в течение ночи и растворитель выпаривают. Остаток суспендируют в этилацетате и промывают водой, 10% раствором NаНСО₃ и снова водой. После сушки над MgSO₄ органический слой концентрируют и неочищенный продукт осаждают добавлением смеси изопентан/диизопропиловый эфир, 1:1. Фильтрование давало 4,3 г целевого продукта в виде кремового порошка. МС: 320,2 (МН⁺). ТСХ: R_f=0,7 (CH₂Cl₂/MeOH, 90:10).

трет-Бутил-(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)этилкарбамат

Смесь трет-бутил-(1R)-2-амино-1-(lH-индол-3-илметил)-2-тиооксоэтилкарбамата (2,24 г, 7 ммоль) и -бромацетофенона (1,4 г, 7 ммоль) нагревают до полного расплавления (90С). Температуру поддерживают примерно при 90С в течение примерно 10 минут и после охлаждения добавляют этилацетат (50 мл) и воду (25 мл). Органический слой декантируют, промывают 10% раствором NаНСО₃, водой и сушат над MgSO₄. Выпариванием растворителя получают остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/этилацетат, 95:5). Чистые фракции собирают и концентрируют с получением 1,1 г целевого продукта в виде кремового порошка. МС: 420,2 (МН⁺). ТСХ: R_f=0,7 (SiO₂, CH₂Cl₂/EtOAc, 95:5).

Гидрохлорид (1R)-2-(lH-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1-этанамина

К трет-бутил-(1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)этилкарбамату (1,2 г, 2,85 ммоль) добавляют этилацетат (10 мл) и 20 мл 1 н раствора НСl в этилацетате. Раствор перемешивают примерно 2 часа при около 20С, а затем примерно 2 часа при около 50С. Кристаллы, которые образовываются после охлаждения, собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром, получая 1 г целевого продукта в виде оранжевого порошка. Температура плавления 170-172С.

(3R)-1,1-Дибутил-3-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-2,3,4,9-тетрагидро-1H--карболин

К раствору гидрохлорида (1R)-2-(1Н-индол-3-ил)-1-(4-фенил-1,3-тиазол-2-ил)-1-этанамина (210 мг, 0,59 ммоль) в н-бутаноле (15 мл) добавляют 0,45 мл (2,5 ммоль) 5-нонанона. Смесь нагревают с обратным холодильником примерно в течение двух часов, а затем 5 мл н-бутанола удаляют с помощью аппарата Дина-Старка. Нагревание с обратным холодильником продолжают около 3 часов. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между 15 мл этилацетата и 15 мл 10% раствора NаНСО₃. После декантации органический слой промывают водой и сушат над MgSO₄. После выпаривания растворителя получают остаток, который очищают флеш-хроматографией на силикагеле (элюент: смесь дихлорметан/этилацетат, 97:3). Чистые фракции собирают и концентрируют. Остаток растворяют в диэтиловом эфире и добавляют 1 н. (н.=нормальный) НСl в этилацетате. Полученный гидрохлорид собирают фильтрованием и промывают диэтиловым эфиром с получением 85 мг целевого продукта в виде оранжевого порошка. Температура плавления 134-136С.

Препаративный пример 1

трет-Бутил-(1R)-2-(1-бензотиофен-3-ил)-1-(4-фенил-1Н-имидазол-2-ил)этилкарбамат

К раствору Boc-D-3-бензотиенилаланина (5 г, 15 ммоль) в абсолютном этаноле (60 мл) и воде (20 мл) добавляют карбонат цезия (2,4 г, 7,5 ммоль) и смесь перемешивают около двух часов примерно при 20С. Растворитель удаляют при пониженном давлении, давая белый порошок, который растворяют в диметилформамиде (100 мл) и обрабатывают 2-бромацетофеноном (3 г, 15 ммоль). После перемешивания в течение ночи примерно при 20С растворитель концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают этилацетатом (100 мл) и полученный таким образом осадок (CsBr) отфильтровывают, промывают этилацетатом и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая светло-коричневое твердое вещество. Твердое вещество растворяют в ксилоле (100 мл), добавляют ацетат аммония (23 г, 300 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником приблизительно в течение двух часов. После охлаждения примерно до 20С добавляют воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой декантируют и промывают водой (50 мл), 10% раствором NаНСО₃ (250 мл), солевым раствором (50 мл) и сушат над MgSO₄. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют иэопентан (60 мл), а затем его фильтруют, получая 4 г целевого соединения в виде белого порошка. Температура плавления 116-120С.

Препаративный пример 2

трет-Бутил-(1R)-1-(4,5-диметил-1,3-оксазол-2-ил)-2-(1Н-индол-3-ил)этилкарбамат

К раствору Boc-D-TRP-OH (15 г, 34 ммоль) в абсолютном этаноле (80 мл) добавляют карбонат цезия (5,5 г, 17 ммоль). Смесь перемешивают примерно один час примерно при 20С и концентрируют при пониженном давлении с получением белого порошка, который растворяют в диметилформамиде (100 мл) и обрабатывают 3-бром-2-бутаноном (3,56 мл, 34 ммоль). После перемешивания примерно в течение двух часов примерно при 20С растворитель удаляют при пониженном давлении с получением суспензии, которую обрабатывают этилацетатом. Осадок (CsBr) отфильтровывают и фильтрат выпаривают с образованием масла, которое растворяют в ксилоле (400 мл). Затем добавляют ацетат аммония (52 г, 680 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником около 45 минут. После охлаждения примерно до 20С добавляют воду (150 мл) и этилацетат (100 мл). После декантации органический слой промывают водой (100 мл), 10% NаНСО₃ (2100 мл) и солевым раствором (100 мл), а затем сушат над МgSO₄ и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гептан, 1:1, в качестве элюента, получая 3 г целевого продукта в виде белого порошка. Температура плавления: 138-140С.

Нижеследующие таблицы 2-4 соединений иллюстрируют некоторые соединения настоящего изобретения, которые были синтезированы, и указано время удерживания при ВЭЖХ в минутах и масс-спектральные данные каждого соединения.

Масс-спектры получали на одномерном квадрупольном масс-спектрометре с электровпрыском (Micromass, Platform model), разрешение 0,8 Да. Ежемесячную калибровку между 80 и 1000 Да осуществляли с использованием раствора йодида натрия и рубидия в смеси изопропанол/вода (1/1 об.).

Время ВЭЖХ-удерживания определяли на ВЭЖХ-системе: НР1100 (Hewlett-Packard), снабженном фотодиодным УФ-детектором.

ВЭЖХ-условия представлены ниже, а условия, используемые для каждого из соединений нижеследующих таблиц, указаны в заголовках столбцов.

Условие А

Растворитель: А: Вода+0,02% трифторуксусная кислота

В: Ацетонитрил

Скорость потока: 1,1 мл/мин.

Объем впрыска: 5 мкл.

Колонка: Uptisphere ODS 3 мкм 33* внут.диам. 4,6 мм.

Температура: 40С.

Длина волны: 220 нм.

Условие А использовали для ВЭЖХ-анализа соединений в Таблицах Соединений формул 2, 3 и 4.

Условие В

Растворитель: А: Вода+0,04% трифторуксусная кислота

В: Ацетонитрил

Скорость потока: 1,1 мл/мин.

Объем впрыска: 5 мкл.

Колонка: Uptisphere ODS 3 мкм 33* внут.диам. 4,6 мм.

Температура: 40С.

Длина волны: 220 нм.

Условие В использовали для ВЭЖХ-анализа соединений в Таблицах Соединений формулы 1.

Условие С

Растворитель: А: Вода+0,04% трифторуксусная кислота

В: Ацетонитрил

Скорость потока: 1,1 мл/мин.

Объем впрыска: 5 мкл.

Колонка: Uptisphere ODS 3 мкм 33* внут.диам. 4,6 мм.

Температура: 40С.

Длина волны: 250 нм.

Условие С использовали для ВЭЖХ-анализа соединений в Таблице Соединений формулы 5.