ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ
НОВЫЕ ПАТЕНТЫ, ЗАЯВКИ НА ПАТЕНТ
БИБЛИОТЕКА ПАТЕНТОВ НА ИЗОБРЕТЕНИЯ

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, гетероциклические производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты)

Классы МПК:A61K31/17  имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин
A61K31/34  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид
A61K31/381  содержащие пятичленные кольца
A61K31/41  содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол
A61K31/415  1,2-диазолы
A61K31/42  оксазолы
A61K31/425  тиазолы
C07C275/28 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета
C07C275/26 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , , , , , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Байер Копэрейшн (US)
Приоритеты:
подача заявки:
1998-12-22
публикация патента:

Изобретение относится к области медицины и касается способа подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой RAF, путем введения производных замещенной мочевины формулы I, гетероциклических производных мочевины формулы I и фармацевтической композиции, включающей производные мочевины формулы I. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность подавления. 21 с. и 58 з.п.ф-лы, 6 табл.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к применению производных группы арилмочевины для лечения заболеваний, опосредованных киназой raf, и фармацевтических композиций для проведения такой терапии.

Уровень техники

Онкоген p21ras вносит основной вклад в развитие и прогрессию солидных опухолей человека и мутирован в 30% всех опухолей в организме человека (см. статьи Bollton с соавт. Ann. Rep. Med. Chem., 1994, т. 29, стр. 165-74; Bos. Cancer Res., 1989, т. 49, стр. 4682-9). В нормальной, немутированной форме белок ras является ключевым элементом каскада трансдукции сигнала, управляемого рецепторами ростового фактора практически во всех тканях (см. статью Avruch с соавт. Trends Biochem. Sci., 1994, т. 19, стр. 279-83). В биохимическом отношении ras представляет собой гуаниннуклеотид-связывающий белок, а взаимопревращение между ГТФ-связанной активированной формой и ГДФ-связанной инактивированной формой строго контролируется эндогенной ГТФазной активностью ras и другими регуляторными белками. Мутантные формы ras, присутствующие в опухолевых клетках, характеризуются сниженной эндогенной ГТФазной активностью и, следовательно, этот белок осуществляет передачу неконтролируемых ростовых сигналов опосредованным с ним эффекторам, например, такому ферменту, как киназа raf. Это приводит к опухолевой трансформации клеток, несущих мутантные формы ras (см. статью Magnuson с соавт. Semin. Cancer Biol., 1994, т. 5, стр. 247-53). Показано, что ингибирующее действие активной формы ras путем ингибирования сигнального пути с участием киназы raf введением инактивирующих антител против киназы raf или за счет совместной экспрессии доминантной негативной киназы raf или доминантной негативной формы МЕК, субстрата киназы raf, приводит к реверсии трансформированных клеток в нормально растущий фенотип (см. статьи Daum с соавт. Trends Biochem. Sci., 1994, т. 19, стр. 474-80; Fridman c coaвт. J. Biol. Chem., 1994, т. 269, стр. 30105-8). Кроме того, в статье Kolch с соавт. (Nature, 1991, т. 349, стр. 426-28) показано, что ингибирование экспрессии киназы raf с помощью антисмысловой ДНК блокирует пролиферацию клеток, вызванную мембранно-ассоциированными онкогенами. Аналогично ингибирование киназы raf (антисмысловыми олигонуклеотидами) коррелирует in vitro и in vivo с ингибированием роста различных типов опухолей человека (см. статью Monia с соавт. Nat. Med., 1996, т. 2, стр. 668-75).

Сущность изобретения

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами фермента киназы raf. Поскольку этот фермент является эффектором p21ras, ингибиторы быстрого действия могут найти применение в фармацевтических композициях для лечения человека или для применения в ветеринарии, если показано ингибирование raf киназного пути, например, при лечении опухолей и/или опухолевого роста клеток, опосредованного киназой raf. Прежде всего, такие соединения применимы при лечении человека или животных, например опухолей у мышей, поскольку прогрессия таких опухолей зависит от каскада трансдукции сигнала белком ras и, следовательно, чувствительна к воздействиям, прерывающим этот каскад, например, путем ингибирования киназы raf. Соответственно соединения по изобретению могут найти применение при лечении солидных опухолей, например таких, как карциномы (например, легких, поджелудочной железы, щитовидной железы, мочевого пузыря или толстой кишки, заболеваний спинного или костного мозга, например лейкозе, или аденомы, например ворсинчатой опухоли (полип толстой кишки).

Настоящее изобретение представляет соединения, которые обычно носят название производные арилмочевины, включая как арил-, так и гетероарилзамещенные аналоги, которые ингибируют путь передачи сигнала с участием киназы raf. Изобретение также предлагает способ лечения заболеваний человека или млекопитающих, опосредованных киназой raf. Таким образом, изобретение относится к соединениям и способам подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, включающим введение соединения формулы I:

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где В обычно означает незамещенный или замещенный арильный или гетероарильный остаток, вплоть до трициклического, включающий до 30 углеродных атомов, содержащий по крайней мере одну 5- или 6-членную ароматическую группу, содержащую 0-4 атомов, которые выбирают из группы, включающей атомы азота, кислорода и серы. А означает гетероарильный остаток, который более подробно описан ниже.

Арильный или гетероарильный остаток В может включать отдельные циклические структуры, а также комбинацию арильных, гетероарильных и циклоалкильных структур. Заместители в этих арильных или гетероарильных остатках могут варьировать в широком диапазоне и включают галоген, водород, гидросульфид, циано, нитро, амины и различные углеродсодержащие остатки, включая такие, которые содержат один или более атомов серы, азота, кислорода и/или галогена. Строение заместителей более подробно описано ниже.

Пригодные арильные или гетероарильные остатки для группы В в формуле I включают, не ограничиваясь перечисленным, ароматические циклические структуры, содержащие 4-30 атомов углерода и 1-3 кольца, из которых по крайней мере одно является 5-6-членным ароматическим кольцом. В одном или более этих колец 1-4 атома углерода могут быть заменены атомами кислорода, азота и/или серы.

Примеры подходящих ароматических циклических структур включают фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, бензотиазолил, хинолин, изохинолин, фталимидинил и их сочетания, такие как дифениловый эфир (фенилоксифенил), дифениловый тиоэфир (фенилтиофенил), дифениламин (фениламинофенил), фенилпиридиниловый эфир (пиридинилоксифенил), пиридинилметилфенил, фенилпиридиниловый тиоэфир (пиридинилтиофенил), фенилбензотиазолиловый эфир (бензотиазолилоксифенил), фенилбензотиазолиловый тиоэфир (бензотиазолилтиофенил), фенилпиримидиниловый эфир, фенилхинолиновый тиоэфир, фенилнафтиловый эфир, пиридинилнафтиловый эфир, пиридинилнафтиловый тиоэфир и фталимидилметилфенил.

Примеры подходящих гетероциклических групп включают, не ограничиваясь перечисленным, ароматические кольца, содержащие 5-12 атомов углерода, или циклические системы, содержащие 1-3 кольца, из которых по крайней мере одно является ароматическим, в которых один или более, например 1-4 углеродных атома, в одном или более колец могут быть заменены на атомы кислорода, азота или серы. Обычно каждое кольцо содержит 3-7 атомов. Например, В может означать 2- или 3-фурил, 2- или 3-тиенил, 2- или 4-триазинил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изоксазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидинил, 1,2,3-триазол-1-, -4- или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3- или -5-ил, 1- или 5-тетразолил, 1,2,3-оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-2- или -5-ил, 1,3,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,3-тиадиазол-4- или -5-ил, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-2Н-тиопиранил, 2-, 3-или 4-4Н-тиопиранил, 3- или 4-пиридазинил, пиразинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 1-, 2-, 4- или 5-бензимидазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 2-, 4-, 5-, 6- или 7-бенз-1,3-оксадиазолил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-акридинил или 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, или дополнительно по выбору замещенные фенил, 2- или 3-тиенил, 1,3,4-тиадиазолил, 3-пиррил, 3-пиразолил, 2-тиазолил или 5-тиазолил и т.п. Например, В может означать 4-метилфенил, 5-метил-2-тиенил, 4-метил-2-тиенил, 1-метил-3-пиррил, 1-метил-3-пиразолил, 5-метил-2-тиазолил или 5-метил-1,2,4-тиадиазол-2-ил.

Подходящие алкильные группы и алкильная часть в заместителях, например в алкоксигруппе и т.п., включают метил, этил, пропил, бутил и т.п., включая все линейные и разветвленные изомеры, такие как изопропил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил и т.п.

Подходящие арильные группы включают, например, фенил и 1- и 2-нафтил.

Подходящие циклоалкильные группы включают циклопропил, циклобутил, циклогексил и т.п. Термин "циклоалкил", используемый в тексте зявки, означает циклические структуры, имеющие или не имеющие алкильных заместителей, причем, например, "циклоалкил" включает как циклопропильные группы, замещенные метильной группой, так и циклобутильные группы. Кроме того, термин "циклоалкил" включает насыщенные гетероциклические группы.

Подходящие галогены включают F, Cl, Вr и/или I, причем возможны группы, содержащие от одного заместителя до полностью замещенных (когда все атомы водорода в группе замещены на атом галогена), кроме того, возможны остатки со смешанным замещением различными галогенами.

Как показано выше, эти кольцевые системы могут содержать или не содержать заместители, такие как галоген, вплоть до полного замещения галогенами. Другие подходящие заместители в группе В включают алкил, алкокси, карбокси, циклоалкил, арил, гетероарил, циано, гидрокси и амино. Эти заместители, обычно обозначаемые в тексте заявки Х и X’, включают -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5С(O)ОR5’, -NR5C(O)R5’, С110алкил, С210алкенил, С110алкокси, С310циклоалкил, С614арил, С724алкарил, С313гетероарил, С413алкгетероарил, замещенный С110алкил, замещенный С210алкенил, замещенный С110алкокси, замещенный С3-C10циклоалкил, замещенный С423алкгетероарил и -Y-Ar.

Если заместитель Х или X’ представляет собой замещенную группу, то предпочтительно он имеет один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, - C(O)NR5R5’, - OR5, - SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ и галоген вплоть до полного замещения галогеном.

Группы R5 и R5’ предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей Н, С110алкил, С210алкенил, С310циклоалкил, С614арил, С313гетероарил, С724алкарил, С423алкгетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения 110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210алкенил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С614арил, галогенированный вплоть до полного замещения С313гетероарил.

Мостиковая группа Y предпочтительно означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -СНХa, -CXa2, -S(СН2)m- и -N(R5)(CH2)m-, где m=1-3, а Xa означает галоген.

Группа Аr предпочтительно означает 5-10-членное ароматическое кольцо, содержащее 0-4 атома, которые выбирают из группы, включающей азот, кислород и серу, и которое может быть незамещенным или замещенным галогеном вплоть до полного замещения и по выбору замещенным группой n1, где n1=0-3.

Каждый заместитель Z предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей -CN, -СО2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2NR5R5’, С110алкил, С110алкокси, С310циклоалкил, С614арил, С313гетероарил, С724алкарил, С423алкгетероарил, замещенный С110алкил, замещенный С310циклоалкил, замещенный С724алкарил и замещенный С423алкгетероарил. Если Z является замещенной группой, то эта группа имеет один или более заместителей, которые выбирают из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, =O, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, С110алкил, С110алкокси, С310циклоалкил, С313гетероарил, С614арил, С724алкарил.

Фрагменты арил и гетероарил в группе В формулы I предпочтительно выбирают из группы, включающей

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

замещенные или незамещенные галогеном вплоть до полного замещения. Х имеет значения, указанные выше, а n=0-3.

Более предпочтительно арил и гетероарил в группе В имеют формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Y выбирают из группы, включающей -О-, -S-, -СН2-, -SCH2-, -CH2S-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -CXa2, -СХaH-, -СН2О- и -ОСН2-, а Xa означает галоген.

Q означает шестичленное ароматическое кольцо, содержащее 0-2 атома азота, замещенное или незамещенное галогеном вплоть до полного замещения, а Q1 означает моно- или бициклическую ароматическую структуру, содержащую от 3 до 10 углеродных атома и 0-4 атома, которые выбирают из группы, включающей N, О и S, незамещенную или замещенную галогеном вплоть до полного замещения. X, Z, n, и n1 имеют значения, указанные выше, a s=0 или 1.

В предпочтительных вариантах воплощения изобретения Q означает фенил или пиридинил, незамещенный или замещенный галогеном вплоть до полного замещения, a Q1 выбирают из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, замещенные или незамещенные галогеном вплоть до полного замещения, или Y-Q1 означает фталимидинил, замещенный или незамещенный галогеном вплоть до полного замещения. Z и Х предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей -R6, -OR6, -SR6 и -NHR7, где R6 означает водород, С110алкил или С310циклоалкил, а R7 предпочтительно выбирают из группы, включающей водород, С310алкил, С36циклоалкил и С610арил, где R6 и R7 могут быть замещены галогеном вплоть до полного замещения.

Гетероарильный остаток А в формуле I предпочтительно выбирают из группы, включающей

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Заместитель R1 предпочтительно выбирают из группы, включающей галоген, С310алкил, С310циклоалкил, С113гетероарил, С614арил, С724алкарил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил и галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С113гетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения С614арил и галогенированный вплоть до полного замещения С724алкарил.

Замещенный R2 предпочтительно выбирают из группы, включающей Н, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3’, С110алкил, С310циклоалкил, С724алкарил, С423алкгетероарил, замещенный С110алкил, замещенный С310циклоалкил, замещенный С724алкарил и замещенный C423алкгетероарил. Если R2 означает замещенную группу, то эта группа предпочтительно имеет один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO2R4, -C(O)NR3R3’, -NO2, -OR4, -SR4 и галоген вплоть до полного замещения галогеном.

R3 и R3’ предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей Н, -OR4, -SR4, -NR4R4’, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4’, С110алкил, С310циклоалкил, C6-C14арил, С313гетероарил, С724алкарил, С423алкгетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения 110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С614арил, галогенированный вплоть до полного замещения С313гетероарил.

R4 и R4’ предпочтительно независимо выбирают из группы, включающей Н, С110алкил, С310циклоалкил, С614арил, С313гетероарил, С724алкарил, С423алкгетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения 110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C614арил, галогенированный вплоть до полного замещения С313гетероарил.

Ra предпочтительно означает С110алкил, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил.

Rb предпочтительно означает водород или галоген.

Rc предпочтительно означает водород, галоген, С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, или в сочетании с R1 и углеродными атомами в кольце, к которым присоединены R1 и Rc, образует 5- или 6-членное циклоалкильное, арильное или гетероарильное кольцо, содержащее 0-2 атома, которые выбирают из группы, включающей О, N и S.

Изобретение также относится к соединениям общей формулы I, описанным выше и включающим пиразолы, изоксазолы, тиофены, фураны и тиадиазолы. Прежде всего эти соединения включают производные пиразолилмочевины формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R2, R1 и В имеют значения, указанные выше,

и оба изомера производных 5,3- и 3,5-изоксазолилмочевины формул

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

и

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 и В также имеют значения, указанные выше.

Компонент В в этих соединениях имеет циклическую структуру, содержащую 1-3 ароматических кольца, выбранную из группы, включающей

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

замещенные или не замещенные галогеном вплоть до полного замещения. R5 и R5’ имеют значения, указанные выше, n=0-2, а каждый заместитель X1 независимо выбирают из группы Х или из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -NО2, -NR5R5’, С110алкил, С210алкенил, С110алкокси, С310циклоалкил, С614арил и С724алкарил.

Заместитель Х выбирают из группы, включающей -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, С313гетероарил, С423алкгетероарил, замещенный С110алкил, замещенный С210алкенил, замещенный С110алкокси, замещенный С310циклоалкил, замещенный C6-C14арил, замещенный С724алкарил, замещенный С313гетероарил, замещенный С423алкгетероарил и -Y-Ar, где Y и Аr имеют значения, указанные выше. Если Х означает замещенную группу, как указано выше, то эта группа имеет один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей -CN, -СО2R5, -C(O)R5, C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, NR5R5’, NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ и галоген вплоть до полного замещения, где R5 и R5’ имеют значения, указанные выше.

Компоненты В ограничены нижеследующими условиями: если R1 означает трет-бутил, а R2 означает метил в пиразолилмочевине, В не означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Если R1 означает трет-бутил в 5,3-изоксазолилмочевине, В не является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R6 означает -NНС(O)-O-трет-бутил, -O-н-пентил, -O-н-бутил, -O-пропил, -С(O)NН(СН3)2, -ОСН2СН(СН3)2 или -О-СH2-фенил.

Если R1 означает трет-бутил в 3,5-изоксазолмочевине, В не является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

если R1 означает -СН2-трет-бутил в 3,5-изоксазолилмочевине, В не является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Предпочтительны те производные пиразолилмочевины, 3,5-изоксазолилмочевины и 5,3-изоксазолилмочевины, в которых В имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Q, Q1, X, Z, Y, n, s и n1 имеют значения, указанные выше.

Прежде всего предпочтительные производные пиразолмочевины включают такие соединения, где Q означает фенил или пиридинил, Q1 означает пиридинил, фенил или бензотиазолил, Y означает -О-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -OCH2- и -СН2-, Z означает Н, -SСН3 или -NH-C(O)-CpH2p+1, где р=1-4, n=0, s=1, а n1=0-1. Типичными примерами предпочтительных производных пиразолилмочевины являются:

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(4-фенилоксифенил)мочевина,

N-(3-тpeт-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(3-метиламинокарбонил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-тpeт-бyтил-5-пиpaзoлил)-N’-[4-(4-пиpидинил)тиoфeнил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)метилфенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(4-фенилоксифенил)мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-{[4-(4-пиридинил)тиометил]фенил}мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-{[4-(4-пиридинил)-метилокси]фенил}мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)-оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)-оксифенил]мочевина.

Прежде всего предпочтительные производные 3,5-изоксазолилмочевины включают такие соединения, где Q означает фенил или пиридинил, Q1 означает фенил, бензотиазолил или пиридинил, Y означает -О-, -S- или -СН2-, Z означает -СН3, Cl, -ОСН3 или -С(O)СН3, n=0, s=1, а n1=0-1. Типичными примерами предпочтительных производных 3,5-изоксазолилмочевины являются:

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метоксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{5-[2-(4-ацетилфенил)-окси]пиридинил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензтиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-димeтилпpoпил)-5-изoкcaзoлил]-N’-[4-(4-мeтил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-{5-[2-(4-метоксифенил)окси]пиридинил}мочевина,

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]тиофенил}мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпроп-1-ил)-5-изоксазолил]-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпроп-1-ил)-5-изоксазолил]-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина и

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]тиофенил}мочевина.

Прежде всего предпочтительные производные 5,3-изоксазолилмочевины включают такие соединения, где Q означает фенил или пиридинил, Q1 означает фенил, бензотиазолил или пиридинил, Y означает -О-, -S-, или -СН2-, Х означает -СН3, a Z означает -C(O)NH-, CpH2p+1, где р=1-4, -С(O)СН3, -СН3, -ОН, -OC2H5, -CN, фенил или -ОСН3, n=0 или 1, s=0 или 1, а n1=0 или 1. Типичными примерами предпочтительных производных 5,3-изоксазолилмочевины являются:

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-гидроксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-гидроксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-ацетилфенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(3-бензоилфенил)мочевина,

N-(5-тpeт-бyтил-3-изoкcaзoлил)-N’-(4-фeнилoкcифeнил)мoчeвинa

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метиламино-карбонилфенил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(1,2-метилендиокси)фенил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(3-метил-4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(3-метил-4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метил-4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метил-4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]тиофенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{2-метил-4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-карбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-карбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]тиофенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина и

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{[4-(3-метилкарбамоил)-фенил]оксифенил}мочевина.

Кроме того, изобретение включает производные тиенилмочевины формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1, Rb и В имеют значения, указанные выше. Предпочтительные остатки В для тиенилмочевин по настоящему изобретению имеют ароматические циклические структуры, которые выбирают из группы, включающей эти ароматические циклические структуры могут быть замещенными или незамещенными галогеном вплоть до полного замещения. Заместители X1 независимо выбирают из группы, включающей X, или из группы, включающей -CN, -OR5, -NR5R5’, С110алкил. Заместители Х независимо выбирают из

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

группы, включающей -CO2R5, -C(O)NR5R5", -C(O)R5, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, С3-C10циклоалкил, C6-C14арил, С724алкарил, С3-C13гетероарил, С423алкгетероарил, и замещенный С1-C10алкил, замещенный С2-C10алкенил, замещенный С1-C10алкокси, замещенный С3-C10циклоалкил, замещенный С614арил, замещенный С724алкарил, замещенный С313гетероарил, замещенный С423алкгетероарил и -Y-Ar. Если Х является замещенной группой, такая группа имеет один или более заместителей, которые независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)ОR5’ и галоген вплоть до полного замещения. Остатки R5, R5’, Y и Аr имеют значения, указанные выше, а n=0-2.

Остатки В имеют указанные значения при следующем условии: если в 3-тиенилмочевине R1 означает трет-бутил, a Rb означает Н, В не является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Предпочтительные производные тиенилмочевины включают такие соединения, в которых В имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

a Q, Q1, Y, X, Z, n, s и n1 имеют значения, указанные выше. Прежде всего предпочтительные производные тиенилмочевины включают такие соединения, где Q означает фенил, Q1 означает фенил или пиридинил, Y означает -О- или -S-, Z означает -Cl, -СН3, -ОН или -ОСН3, n=0, s=0 или 1, а n1=0-2. Типичными примерами предпочтительных производных тиенилмочевины являются:

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метоксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{5-[2-(4-ацетилфенил)окси]пиридинил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-метил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-{5-[2-(4-метоксифенил)окси]пиридинил}мочевина,

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина и

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина.

Предпочтительные производные тиофена включают:

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-метоксифенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-гидроксифенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(3-метилфенил)оксифенил]мочевина и

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-пиридил)тиофенил]мочевина

Кроме того, изобретение включает производные тиадиазолил- и фурилмочевины формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Ra, Rb, R1 и В имеют значения, указанные выше. Остаток В в производных тиадиазолил- и фурилмочевины имеет предпочтительные структуры с ароматическими кольцами, идентичные приведенным выше для производных пиразолил-, тиенил- и изоксазолилмочевины. Эти кольцевые структуры могут быть незамещенными или замещенными галогеном, вплоть до полного замещения, а каждый заместитель X1 независимо выбирают из группы, включающей -CN, -NО2, -OR5 и С110алкил. Заместители Х выбирают из группы, включающей -SR5, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, замещенный С210алкенил, замещенный С110алкокси, С310циклоалкил, С614арил, С724алкарил, С313гетероарил, С423алкгетероарил, и замещенный С110алкил, замещенный С310циклоалкил, замещенный арил, замещенный алкарил, замещенный гетероарил, замещенный С423алкгетероарил и -Y-Аr. Каждый R5, R5’ и Аr имеет значения, указанные выше, n=0-2, а заместители в X, если Х является замещенной группой, имеют значения, указанные для производных пиразолил-, изоксазолил- и тиенилмочевины.

Изобретение также включает фармацевтические композиции, содержащие вышеописанные соединения и физиологически приемлемый носитель.

Предпочтительные производные фурилмочевины и тиадиазолмочевины включают такие производные, в которых В имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

a Q, Q1, X, Y, Z, n, s и n1 имеют значения, указанные выше. Прежде всего предпочтительные производные тиадиазолилмочевины включают такие соединения, в которых Q означает фенил, Q1 означает фенил или пиридинил, Y означает -О- или -S-, n=0, s=1, а n1=0. Типичными примерами предпочтительных производных тиадиазолилмочевины являются:

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[4-(4-пиридинил)оксифенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{2-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[3-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{2-метил-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина и

N-[5-(1,1-диметилпроп-1-ил)-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[4-(3-карбамоилфенил)оксифенил]мочевина.

Прежде всего предпочтительные производные фурилмочевины включают такие соединения, в которых Q означает фенил, Q1 означает фенил или пиридинил, Y означает -О- или -S-, Z означает -Cl или -ОСН3, s=0 или 1, n=0, а n1=0-2.

Настоящее изобретение относится также к фармацевтически приемлемым солям формулы I. Подходящие фармацевтически приемлемые соли хорошо известны специалистам в данной области техники и включают соли оснований с неорганическими и органическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, метансульфоновая кислота, сульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, яблочная кислота, винная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, салициловая кислота, фенилуксусная кислота и миндальная кислота. Кроме того, фармацевтически приемлемые соли включают соли неорганических оснований, такие как соли с катионами щелочных металлов (например, Li+, Nа+ или K+), щелочноземельных металлов (например, Мg+2, Са+2 или Ва+2), аммонийным катионом, а также кислотные соли органических оснований, включая алифатические и ароматические замещенные аммонийные катионы и четвертичные аммонийные катионы, образующиеся при протонировании или пералкилировании триэтиламина, N,N-диэтиламина, N,N-дициклогексиламина, пиридина, N,N-диметиламинопиридина (DMAP), 1,4-диазабицикло[2,2,2]октана (DABCO), 1,5-диазабицикло-[4,3,0]нон-5-ена (DBN) и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (DBU).

Ряд соединений формулы I имеют асимметрические атомы углерода и, следовательно, могут существовать в виде рацематов и оптически активных форм. Способы разделения смесей энантиомеров и диастереомеров хорошо известны специалистам в данной области техники. Настоящее изобретение включает любую выделенную рацемическую или оптически активную форму соединений формулы I, которая обладает ингибирующей активностью в отношении киназы raf.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Общие препаративные методы

Соединения формулы I получают с использованием известных химических реакций и методик, некоторые из которых являются пригодными для применения в промышленности. Тем не менее, здесь представлены следующие общие препаративные методы, чтобы специалисты в данной области техники могли использовать их для синтеза ингибиторов, причем более подробное описание методик приводится в экспериментальной части, посвященной синтезу конкретных соединений.

Гетероциклические амины синтезируют по известным методикам [см. в книгах Katritzky с соавт. Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Химия гетероциклических соединений), Permagon Press: Oxford, UK (1984); March, Advanced Organic Chemistry (Органическая химия), 3ье изд., John Wiley: New York (1985)].

Например, 3-замещенные-5-аминоизоксазолы (3) получают по реакции гидроксиламина с способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-цианокетоном (2), как показано на схеме I. Цианокетон 2 получают по реакции иона ацетамидата с соответствующим ацилпроизводным, таким как сложный эфир, ацилгалогенид или ангидрид. Реакция цианокетона с гидразином (R2=H) или монозамещенным гидразином приводит к образованию 3-замещенного или 1,3-дизамещенного-5-аминопиразола (5). Незамещенные по N-1 пиразолы (R2=H) могут быть ацилированы по N-1, например, с использованием ди-трет-бутил-дикарбоната, с образованием пиразола 7. Аналогичным образом нитрил 8 в реакции с эфиром тиоуксусной кислоты образует 5-замещенный-3-амино-2-тиофенкарбоксилат (9, описанный Ishizaki с соавт. в патенте Японии N 6025221). Декарбоксилирование эфира 9 проводят путем защиты аминогруппы, например, в виде трет-бутокси(ВОС)карбамата (10) и последующего омыления и обработки кислотой. Если используется ВОС-защитная группа, то декарбоксилирование может сопровождаться отщеплением защитной группы с образованием замещенной 3-тиофенаммонийнойсоли 11. По альтернативному варианту аммонийную соль 11 можно получить непосредственно омылением эфира 9 с последующей обработкой кислотой.

Некоторые общие методы синтеза гетероциклических аминов приведены в конце описания (схема I).

Замещенные анилины получают по стандартным методам [см. в книгах March, Advanced Organic Chemistry (Органическая химия), 3ье изд., John Wiley: New York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations (Превращения органических соединений), VCH Publishers: New York (1989)]. Как показано на схеме II, ариламины обычно синтезируют восстановлением нитроарилов с использованием металлических катализаторов, таких как Ni, Pd или Pt, и Н3 или переносчиков гидрида, таких как формиат, циклогексадиен или боргидрид [см. в книге Rylander, Hydrogenation Methods (Методы гидрирования), Academic Press: London, UK (1985)]. Нитроарилы можно также восстанавливать непосредственно с использованием эффективных источников гидрида, такого как LiAlH4 [см. в книге Seyden-Penne, Reduction by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis (Восстановление алюмо- и боргидридами в органическом синтезе), VCH Publishers: NewYork (1991)], или при использовании металлов с нулевой валентностью, таких как Fe, Sn или Са, в большинстве случаев в кислой среде. Существует множество методов синтеза нитроарилов [см. в книгах March, Advanced Organic Chemistry (Органическая химия), 3ье изд., John Wiley: New York (1985); Larock, Comprehensive Organic Transformations (Превращения органических соединений), VCH Publishers: NewYork (1989)].

Восстановление нитроарилов ариламины (схема II) приведено в конце описания.

Нитроарилы обычно получают электрофильным ароматическим нитрованием с использованием НNО3 или альтернативного источника NO+2. Перед восстановлением нитроарилы могут быть модифицированы.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Таким образом нитроарилы, замещенные потенциально удаляемой группой (F, Cl, Вr и т.п.), могут вступать в реакции замещения при взаимодействии с нуклеофилами, такими как тиолат (как показано на схеме III) или феноксиды. Нитроарилы можно также вводить в реакцию конденсации типа реакции Ульмана (Ullman) (см. схему III).

Некоторые реакции нуклеофильного ароматического замещения с использованием нитроарилов (схема III) приведены в конце описания.

Как показано на схеме IV, мочевину можно получать при взаимодействии гетероарилизоцианата 17 с ариламином 16. Гетероарилизоцианат можно синтезировать из гетероариламина обработкой фосгеном или аналогами фосгена, такими как трихлорметилхлорформиат (дифосген), бис(трихлорметил)карбонат(трифосген)илиN,N’-карбонилдиимидазол(СDl). Изоцианат можно также получить из производных гетероциклической карбоновой кислоты, таких как эфир, ацилгалогенид или ангидрид, с помощью перегруппировки Курциуса. Таким образом, реакция производного кислоты 21 с источником азида и последующая прегруппировка приводят к образованию изоцианата. Соответствующая карбоновая кислота 22 также может быть подвергнута перегруппировке Курциуса с использованием дифенилфосфорилазида (DPPA) или подобного реагента. Кроме того, мочевина может быть получена по реакции арилизоцианата 20 с гетероциклическим амином.

Некоторые методы получения мочевины (Het - гетероцикл) (схема IV) приведены в конце описания.

Эфиры 1-амино-2-гетероциклических карбоновых кислот (примером является тиофен 9, схема V) могут быть превращены в ангидрид 25, подобный изатовому ангидриду, путем омыления с последующей обработкой фосгеном или аналогом фосгена. Реакция ангидрида 25 с ариламином приводит к образованию кислоты 26, которая может самопроизвольно декарбоксилироваться или которую можно выделить. Декарбоксилирование выделенной кислоты 26 инициируют нагреванием.

Получение мочевины с использованием ангидридов, подобных изатоиевому ангидриду (схема V) приведено в конце описания.

В конечном итоге мочевину можно модифицировать с ипользованием известных в уровне техники методов.

Избретение также включает фармацевтические композиции, включающие соединение формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и физиологически приемлемый носитель.

Соединения можно вводить перорально, местно, парентерально, ингаляцией или в виде аэрозоля или под язык, ректально или вагинально с использованием композиций, содержащих унифицированные дозы. Термин "введение путем инъекции" включает внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, а также использование метода вливания. Кожное введение может включать местную аппликацию или чрескожное введение. Одно или несколько соединений можно использовать в сочетании с одним или несколькими нетоксичными фармацевтически приемлемыми носителями и, если необходимо, с другими активными комопонентами.

Композиции, предназначенные для перорального применения, получают по любому известному специалистам способу получения фармацевтических композиций. Для придания приятного вкуса такие композиции могут включать один или несколько агентов, которые выбирают из группы, включающей разбавители, подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты. Таблетки содержат активный компонент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми наполнителями, пригодными для изготовления таблеток. Например, такими наполнителями могут быть инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие или дезинтегрирующие агенты, например кукурузный крахмал или альгиновая кислота; и связующие агенты, например стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут быть без оболочки или могут быть покрыты известными методами с целью замедлить дезинтеграцию и всасывание в желудочно-кишечном тракте и тем самым обеспечить пролонгированное действие в течение определенного времени. Например, может использоваться материал, обеспечивающий замедленное действие, такой как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. Эти соединения также можно также получить в твердой, быстро рассасывающейся форме.

Композиции для перорального применения могут быть получены в виде твердых желатиновых капсул, где активный компонент смешан с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или в виде мягких желатиновых капсул, где активный компонент смешан с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.

Жидкие суспензии содержат активные компоненты в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. Такими наполнителями являются суспендирующие агенты, например, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, камедь трагаканта и аравийская камедь; диспергирующими и смачивающими агентами могут быть природные фосфатиды, например лецитин или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с высшими алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами сорбита с жирными кислотами, такие как полиоксиэтиленсорбитмоноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами ангидросорбита с жирными кислотами, например полиэтиленангидросорбитмоноолеат. Водные суспензии могут также содержать один или несколько консервантов, например, этил- или н-пропил-пара-гидроксибензоат, один или несколько красителей, один или несколько ароматизаторов и один или несколько подсластителей, таких как сахароза или сахарин.

Диспергируемые порошки и гранулы, пригодные для приготовления водной суспензии путем добавления воды, содержат активный компонент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или несколькими консервантами. Примером пригодных диспергирующих или смачивающих агентов являются описанные выше компоненты. Кроме них в композиции могут присутствовать дополнительные наполнители, например подсластители, ароматизаторы и красители.

Соединения можно также использовать для получения неводных композиций, например масляных суспензий, которые можно получить суспендированием активных компонентов в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или масле ореха арахис, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загустители, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для придания приятного вкуса в композиции для перорального применения можно добавить подсластители, упоминавшиеся выше, и ароматизаторы. Эти композиции могут быть защищены добавлением антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.

Фармацевтические композиции по изобретению могут быть изготовлены в форме водно-масляных эмульсий. В качестве масляной фазы может использоваться растительное масло, например оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например вазелиновое масло, или их смеси. Подходящими эмульгирующими агентами могут быть природные камеди, например аравийская камедь или камедь трагаканта, природные фосфатиды, например соевые бобы, лецитин, и эфиры или неполные эфиры ангидросорбита с жирными кислотами, например ангидросорбит моноолеат, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Эмульсии также могут содержать подсластители и ароматизаторы.

Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с подсластителями, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом и сахарозой. Такие композиции могут также содержать средство, снижающее раздражение, консервант, ароматизатор и краситель.

Соединения по изобретению можно также использовать в форме суппозиториев для ректального или вагинального применения. Эти композиции получают путем смешивания лекарственного средства с подходящим не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при обычной температуре, но становится жидким при температуре тела, т.е. будет плавиться при ректальном или вагинальном введении с высвобождением лекарственного средства. Такие материалы включают кокосовое масло и полиэтиленгликоли.

Соединения по изобретению можно вводить чрескожно с использованием способов, известных специалистам в данной области [см., например, в книге Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications (Трансдермально-регулируемое системное медикаментозное лечение), Marcel Dekker, Inc., (1987); Lipp с соавт., публикация международной патентной заявки WO 94/04157, 3.03.94]. Например, раствор или суспензия соединения формулы I в подходящем летучем растворителе, по выбору содержащий агенты, способствующие проникновению, объединяют с другими добавками, известными специалистам в данной области, такими как материалы матрицы и бактерицидные средства. После стерилизации полученную смесь можно переработать по известной технологии в лекарственные формы. Кроме того, после обработки эмульгирующими агентами и водой из раствора или суспензии соединения формулы I можно получить лосьон или мазь.

Подходящие растворители для приготовления систем чрескожной доставки известны специалистам в данной области, они включают низшие спирты, такие как этанол или изопропиловый спирт, низшие кетоны, такие как ацетон, эфиры низших карбоновых кислот, такие как этилацетат, полярные простые эфиры, такие кактетрагидрофуран, низшие углеводороды, такие как гексан, циклогексан или бензол, или галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, хлороформ, трихлортрифторэтан или трихлорфторэтан. Подходящие растворители могут также включать смеси одного или нескольких соединений, которые выбирают из низших спиртов, низших кетонов, эфиров низших карбоновых кислот, полярных простых эфиров, низших углеводородов, галогенированных углеводородов.

Подходящие способствующие проникновению агенты для систем чрескожной доставки известны специалистам в данной области, они включают, например, моногидрокси- или полигидроксиспирты, такие как этанол, пропиленгликоль или бензиловый спирт, насыщенные или ненасыщенные жирные С818спирты, такие как лауриловый спирт или цетиловый спирт, насыщенные или ненасыщенные жирные С818кислоты, такие как стеариновая кислота, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, содержащие до 24 атомов углерода, такие как метиловый, этиловый, пропиловый, изопропилоый, н-бутиловый, втор-бутиловый, изобутиловый, трет-бутиловый или моноглицериновый эфиры уксусной кислоты, капроновой кислоты, лауриновой кислоты, миристиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты, или диэфиры насыщенных или ненасыщенных дикарбоновых кислот, содержащие до 24 углеродных атомов, такие как диизопропиладипат, диизобутиладипат, диизопропилсебацат, диизопропилмалеат или диизопропилфумарат. Дополнительные материалы, способствующие проникновению, включают фосфатидилпроизводные, такие как лецитин или кефалин, терпены, амиды, кетоны, мочевину и их производные, а также простые эфиры, такие как диметилизосорбит и моноэтиловый эфир диэтиленгликоля. Подходящие композиции, способствующие проникновению, могут также включать смеси одного или нескольких агентов, которые выбирают из группы: моногидрокси- или полигидроксиспирты, насыщенные или ненасыщенные жирные С818спирты, насыщенные или ненасыщенные жирные С818кислоты, насыщенные или ненасыщенные жирные сложные эфиры, содержащие до 24 атомов углерода, диэфиры насыщенных или ненасыщенных дикарбоновых кислот, содержащие до 24 углеродных атомов, фосфатидилпроизводные, такие как лецитин или кефалин, терпены, амиды, кетоны, мочевину и их производные, и простые эфиры.

Подходящие связующие материалы для систем чрескожной доставки известны специалистам в данной области, они включают, например, полиакрилаты, силиконы, полиуретаны, блок-полимеры, сополимеры стирола и бутадиена, природные и синтетические смолы. В качестве компонентов матрицы могут также использоваться эфиры целлюлозы, производные полиэтилена и силикаты. Для повышения вязкости матрицы могут быть добавлены дополнительные материалы, такие как вязкие смолы или масла.

Для всех схем применения, заявленных в описании для соединений формулы I, суточная пероральная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная доза для введения путем инъекции, включая внутривенные, внутримышечные, подкожные и парентеральные инъекции, и использование метода вливания, предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная ректальная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная вагинальная доза применения лекарственного средства предпочтительно составляет от 0,01 до 200 мг/кг веса тела. Суточная местная доза предпочтительно составляет от 0,1 до 200 мг при введении от одного до четырех раз в день. При чрескожном введении концентрация предпочтительно должна обеспечивать суточную дозу от 0,01 до 200 мг/кг. При ингаляции суточная доза предпочтительно составляет от 0,01 до 10 мг/кг веса тела.

Для специалиста в данной области техники представляется очевидным, что конкретный способ введения зависит от ряда факторов, каждый из которых при назначении лекарственного средства рассматривается в установленном порядке.

Однако следует также полагать, что индивидуальный уровень доз для данного пациента зависит от множества факторов, включающих активность конкретного используемого соединения, возраст пациента, вес тела пациента, общее состояние здоровья пациента, пол пациента, диету пациента, время введения, схемы введения, скорости выведения лекарственного средства, сочетания лекарственных средств, тяжести заболевания, подлежащего терапевтическому лечению.

Для специалиста в данной области представляется также очевидным, что оптимальный курс лечения, т.е. схема лечения и суточное число доз соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в течение определенного времени, может быть установлено специалистом в данной области на основании обычных медицинских анализов.

Все заявки, патенты и публикации, цитированные выше и далее по тексту, включены в качестве ссылки в текст заявки, включая предварительную заявку на выдачу патента Attorney Docket BAYER 8 V1, поданную 22 декабря 1997 г. под серийным № 08/996343, преобразованную 22 декабря, 1998 г.

Соединения получают из известных соединений (или из исходных материалов, которые, в свою очередь, получают из известных соединений) с использованием общих препаративных методов, приведенных ниже. Активность конкретного соединения в отношении ингибирования киназы raf определяют общепринятым способом по методике, описанной ниже. Последующие примеры даны для иллюстрации сущности изобретения и ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.

Примеры

Все реакции проводят в стеклянной посуде, высушенной в пламени или в сушильном шкафу, при избыточном давлении сухого аргона или сухого азота и, если не указано иное, при перемешивании на магнитной мешалке. Чувствительные (к кислороду или влаге) жидкости и растворы переносят с помощью шприца или канюли и вносят в реакционные сосуды через резиновые прокладки. Если не указано иное, термин "концентрированно при пониженном давлении" относится к использованию роторного испарителя Бюхи при давлении приблизительно 1,99 кН/м2 (15 мм рт.ст.).

Все значения температур приводятся в градусах Цельсия (способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С) без поправки. Если не указано иное, все доли и проценты указаны по массе.

Все реагенты и растворители товарного качества используют без дополнительной очистки. Тонкослойную хроматографию (ТСХ) проводят на стеклянных пластинках (фирмы Whatman®), покрытых слоем силикагеля 60А F-254 толщиной 250 мкм. Проявление хроматограмм проводят по одному или нескольким следующим способам: (а) при освещении УФ-светом, (б) экспозицией в парах иода, (в) погружением пластинок в 10%-ный раствор фосфорномолибденовой кислоты в этаноле с последующим нагреванием, (г) погружением пластинок в раствор сульфата церия с последующим нагреванием, и/или (д) погружением пластинок в раствор 2,4-динитрофенилгидразина в подкисленном этаноле с последующим нагреванием. Хроматографию на колонке (экспресс-хроматографию) проводят на силикагеле с размерами частиц 230-400 меш (фирмы ЕМ Science®).

Температуру плавления (т. пл) определяют на приборе Thomas-Hoover или на приборе Mettler FP66 и приводят без поправки. Инфракрасные спектры с Фурье-преобразованием снимают на спектрофотометре Mattson 4020 Galaxy Series. Протонные спектры (1Н) ядерного магнитного резонанса (ЯМР) снимают на спектрометре General Electric GN-Omega 300 (300 МГц) с использованием в качестве стандартов Me4Si (способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 0,00) или остаточно протонированный растворитель (СНСl3 способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 7,26; МеОН способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 3,30; ДМСО способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 2,49).

Спектр углерода 13С снимают на спектрометре General Electric GN-Omega 300 (75 МГц) с использованием в качестве стандарта растворителя (СDСl3 способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 77,0; MeOD-d3 способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 49,0; ДМСО-d6 способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 39,5). Масс-спектры низкого разрешения (MS) и масс-спектры высокого разрешения (HRMS) получают как в виде спектров ионизации электронным ударом (ЕI), так в виде спектров ионизации быстрыми атомами (FAB). Спектры ионизации электронным ударом (EI-MS) получают на масс-спектрометре Hewlett Packard 5989A снабженном блоком для ввода образца с десорбцией химической ионизацией (фирмы Vacumetrics). Источник ионов имеет температуру 250способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Ионизацию электронным ударом проводят при энергии электронов 70 эВ и токе в ловушке 300 мкА. Масс-спектры вторичных ионов с захватом цезия (FAB-MS), современный вариант метода с ионизацией быстрыми атомами, получают на спектрометре Kratos Concept 1-H. Масс-спектры с химической ионизацией (CI-MS) получают на приборе Hewlett Packard MS-Engine 5989A с метаном в качестве газа-реагента (133,32способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510-4-333,3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510-4 (1способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510-4-2,5способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510-4 торр). Блок прямого ввода образца десорбцией с химической ионизацией (фирмы Vaccumetrics, Inc.) (DCI) функционирует при перепаде давления от 0-147,1 кН/м2 (0-1,5 ат.), а затем в течение 10 с при 980,6 кН/м2 (10 ат.), пока не исчезают все следы образца (~1-2 мин). Спектр сканируют в диапазоне от 50-800 единиц атомной массы (одно сканирование в течение 2 с). ВЭЖХ-масс-спектр с электроспреем (HPLC ES-MS) получают на приборе Hewlett Packard 1100 HPLC, снабженном четырехканальным насосом, детектором с переменной длиной волны, колонкой С-18 и масс-спектрометром с ионной ловушкой фирмы Finnigan LCQ с ионизацией электроспреем. Спектр сканируют в диапазоне от 120-800 единиц атомной массы с использованием переменного времени счета числа ионов в источнике. Газово-хроматографический - ион селективный масс-спектр (GC-MS) получают на газовом хроматографе Hewlett Packard 5890, снабженном HP-1 метилсиликоновой колонкой (25 мспособ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 22320150,2 мм; пропитка 0,33 мМ) и масс-селективным детектором Hewlett Packard 5971 (с энергией ионизации 70 эВ).

Элементный анализ выполняют в лаборатории Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Все соединения мочевины охарактеризованы спектрами ЯМР, масс-спектрами низкого разрешения (MS) и элементными анализами или масс-спектрами высокого разрешения (HRMS), которые соответствуют приведенным структурам.

Список сокращений

АсОН уксусная кислота

ВОС трет-бутоксикарбонил

DMPU 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон

ДМФ N,N-диметилформамид

ДМСО диметилсульфоксид

DPPA дифенилфосфорилазид

EtOAc этил ацетат

ЕtOH этанол (100%)

Et2O диэтиловый эфир

Et3N триэтиламин

m-СРВА 3-хлорпероксибензойная кислота

MeOH метанол

пет. эфир

(pet ether) петролейный эфир (температура кипения 30-60способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С)

ТГФ тетрагидрофуран

ТФУ трифторуксусная кислота

Tf трифторметансульфонил

acetone ацетон

hexane гексан

CH2Cl2 хлористый метилен

CHCl3 хлороформ

t-Bu трет-бутил

А. Общие методы синтеза гетероциклических аминов

А2. Общий метод синтеза 5-амино-3-алкилизоксазолов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 3-Оксо-4-метилпентаннитрил: Суспензию гидрида натрия (60% в минеральном масле; 10,3 г, 258 ммоль) в бензоле (52 мл) нагревают при 80способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 15 мин, затем добавляют по каплям через капельную воронку раствор ацетонитрила (13,5 мл, 258 ммоль) в бензоле (52 мл) с последующим добавлением раствора этилизобутирата (15 г, 129 ммоль) в бензоле (52 мл). Реакционную смесь нагревают в течение ночи, затем охлаждают на водяной бане со льдом и реакцию останавливают добавлением 2-пропанола (50 мл), затем добавляют воду (50 мл) через капельную воронку. Органический слой отделяют и оставляют. К водному слою добавляют ЕtOАс (100 мл) и полученную смесь подкисляют при перемешивании до рН приблизительно 1 (конц. HCl). Полученный водный слой экстрагируют ЕtOАс (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл). Органические слои объединяют с исходным органическим слоем, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме, при этом получают способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-цианокетон в виде масла желтого цвета, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 5-Амино-3-изопропилизоксазол: Гидрохлорид гидроксиламина (10,3 г, 148 ммоль) медленно добавляют к ледяному раствору NaOH (25,9 г, 645 ммоль) в воде (73 мл) и полученный раствор при перемешивании приливают к раствору неочищенного 3-оксо-4-метилпентаннитрила. Полученный раствор желтого цвета нагревают при 50способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2,5 ч, при этом получают менее вязкое масло желтого цвета. Теплую реакционную смесь немедленно экстрагируют CHCl3 (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл) без охлаждения. Объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученное маслянистое твердое вещество желтого цвета фильтруют через слой силикагеля (10% ацетона/90% CH2Cl2), при этом получают требуемый изоксазол в виде твердого вещества желтого цвета (11,3 г, 70%): т.пл.63-65способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (5% ацетон/95% CH2Cl2); Rf 0,19; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,12 (d, J=7,0 Гц, 6Н), 2,72 (sept, J=7,0 Гц, 1Н), 4,80 (s, 2H), 6,44 (s, 1H); FAB-MS (бомбардировка быстрыми атомами) m/z (отн. масса) 127 ((М+Н)+ 67%).

А3. Общий метод получения 5-амино-1-алкил-3-алкилпиразолов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

5-Амино-3-трет-бутил-1-(2-цианоэтил)пиразол: Раствор 4,4-диметил-3-оксопентаннитрила (5,6 г, 44,3 ммоль) и 2-цианоэтилгидразина (4,61 г, 48,9 ммоль) в ЕtOН (100 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи, после чего данные ТХС показывают неполное завершение реакции. Смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток фильтруют через слой силикагеля (градиент от 40% EtOAc/60% гексан до 70% EtOAc/30% гексана) и полученное вещество растирают (Еt2О/гексан), при этом получают требуемый продукт (2,5 г, 30%): ТСХ (30% ЕtOАс/70% гексан); Rf 0,31; 1H-ЯМР (ДMCO-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,13 (s, 9H), 2,82 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 4,04 (t, J=6,9 Гц, 2Н), 5,12 (ушир. s, 2Н), 5,13 (s, 1H).

А4. Синтез 3-амино-5-алкилтиофенов

А4а. Синтез 3-амино-5-алкилтиофенов с использованием термического декарбоксилирования тиофенкарбоновых кислот

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 7-трет-Бутил-2Н-тиено[3,2-d]оксазин-2,4(1Н)-дион: Смесь метил 3-амино-5-трет-бутилтиофенкарбоксилата (7,5 г, 35,2 ммоль) и КОН (5,92 г) в МеОН (24 мл) и воде (24 мл) перемешивают при 90способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в воде (600 мл). Фосген (20% в толуоле, 70 мл) добавляют по каплям в течение 2 ч. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и растирают (ацетон), при этом получают требуемый ангидрид (5,78 г, 73%): 1H-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,38 (s, 9H), 2,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 226 ((М+Н)+ 100%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. N-(5-трет-Бутил-2-карбокси-3-тиенил)-N’-(4-(4-пириди-нилметил)фенил)мочевина: Раствор 7-трет-бутил-2Н-тиено[3,2-d]оксазин-2,4(1Н)-диона (0,176 г, 0,78 ммоль) и 4-(4-пиридинилметил)анилина (0,144 г, 0,78 ммоль) в ТГФ (5 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 25 ч. После охлаждения до комнатной температуры полученное твердое вещество растирают с Et2O, при этом получают требуемую мочевину (0,25 г, 78%), т.пл.187-189способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (50% ЕtOАс/50% пет. эфира); Rf 0,04; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,34 (s, 9H), 3,90 (s, 2H), 7,15 (d, J=7 Гц, 2Н), 7,20 (d, J=3 Гц, 2Н), 7,40 (d, J=7 Гц, 2H), 7,80 (s, 1H), 8,45 (d, J=3 Гц, 2H), 9,55 (s, 1H), 9,85 (s, 1H), 12,50 (ушир. s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 410 ((М+Н)+ 20%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 3. N-(5-трет-Бутил-3-тиенил)-N’-(4-(4-пиридинилметил) фенил)мочевина: Колбу с N-(5-трет-бутил-2-карбокси-3-тиенил)-N’-(4-(4-пиридинилметил)фенил)мочевиной (0,068 г, 0,15 ммоль)нагревают при 199способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С на масляной бане. После прекращения выделения газа вещество охлаждают и очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С-18; градиент от 20% СН3СN/79,9% H2O/0,1% ТФУ до 99,9% H2O/0,1% ТФУ), при этом получают требуемое вещество (0,024 г, 43%). ТСХ (50% ЕtOАс/50% пет. эфира); Rf 0,18; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,33 (s, 9Н), 4,12 (s, 2H), 6,77 (s, 1Н), 6,95 (s, 1H), 7,17 (d, J=9 Гц, 2H), 7,48 (d, J=9 Гц, 2H), 7,69 (d, J=7 Гц, 1Н), 8,58 (s, 1Н), 8,68 (d, J=7 Гц, 2H), 8,75 (s, 1H); EI-MS (электронная ионизация) m/z 365 (M+).

A4b. Синтез 3-Амино-5-алкилтиофенов из эфиров 3-амино-5-алкил-2-тиофенкарбоновой кислоты

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Хлорид 5-трет-бутил-3-тиофенаммония: К раствору метил 3-амино-5-трет-бутил-2-тиофенкарбоксилата (5,07 г, 23,8 ммоль, 1,0 эквивалент) в ЕtOН (150 мл) добавляют NaOH (2,0 г, 50 ммоль 2,1 эквивалент). Полученный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2,25 ч. К раствору по каплям при перемешивании добавляют концентрированный раствор HCl (приблизительно 10 мл), после чего происходит выделение газа.

Перемешивание продолжают в течение 1 ч, затем раствор концентрируют при пониженном давлении. Осадок белого цвета суспендируют в ЕtOАс (150 мл) и для растворения добавляют насыщенный раствор NаНСО3 (150 мл). Органический слой промывают водой (150 мл), насыщенным раствором NaCl (150 мл), сушат Na2SO4), концентрируют при пониженном давлении, при этом получают требуемую аммонийную соль в виде масла желтого цвета (3,69 г, 100%). Полученное вещество используют для синтеза мочевины без дополнительной очистки.

А4с. Синтез 3-амино-5-алкилтиофенов из N-BOC эфиров 3-амино-5-алкил-2-тиофенкарбоксилатов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. Метил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-трет-бутил-2-тиофенкарбоксилат: К раствору метил 3-амино-5-трет-бутил-2-тиофенкарбоксилата (150 г, 0,70 моль) в пиридине (2,8 л) при 5способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С добавляют ди-трет-бутил-дикарбонат (171,08 г, 0,78 моль, 1,1 эквивалент), N,N-диметиламинопиридин (86 г, 0,70 моль, 1,00 эквивалент) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 дней. Полученный темный раствор концентрируют при пониженном давлении (приблизительно 53,328 Н/м2) при приблизительно 20способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Полученное твердое вещество красного цвета растворяют в СН2С3 (3 л) и последовательно промывают 1 М раствором Н3РO4 (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015750 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (800 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015800 мл), сушат (Na2SO4), концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество оранжевого цвета растворяют в абс. ЕtOН (2 л) при нагревании при 49способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С, затем обрабатывают водой (500 мл), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества серо-белого цвета (163 г, 74%). 1H-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3Н), 7,68 (s, 1H), 9,35 (ушир. s, 1Н); FAB-MS m/z (отн. масса) 314 ((М+Н)+ 45%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 3-(трет-Бутоксикарбониламино)-5-трет-бутил-2-тиофенкарбоновая кислота: К раствору метил 3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-трет-бутил-2-тиофенкарбоксилата (90,0 г, 0,287 моль) в ТГФ (630 мл) и МеОН (630 мл) добавляют раствор NaOH (42,5 г, 1,06 мл) в воде (630 мл). Полученную смесь нагревают при 60способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 ч, концентрируют до приблизительно 700 мл при пониженном давлении и охлаждают до 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Величину рН раствора доводят 1,0 н. раствором HCl (приблизительно 1 л) до приблизительно 7 при внутренней температуре приблизительно 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Полученную смесь обрабатывают ЕtOАс (4 л). Величину рН раствора доводят 1 н. раствором HCl (500 мл) до приблизительно 2. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (4способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 22320151,5 л), сушат (Na2SO4) и концентрируют до приблизительно 200 мл при пониженном давлении. Остаток обрабатывают гексаном (1 л), при этом получают твердое вещество светло-розового цвета (41,6 г). При повторной обработке маточного раствора с использованием концентрирования - осаждения по указаной выше методике получают дополнительное количество продукта (38,4 г, общий выход 93%): 1Н-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9Н), 7,73 (s, 1H), 9,19 (ушир. s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 300 ((М+Н)+; 50%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 3. Хлорид 5-трет-бутил-3-тиофенаммония: Раствор 3-(трет-бутоксикарбониламино)-5-трет-бутил-2-тиофенкарбоновой кислоты (3,0 г, 0,010 моль) в диоксане (20 мл) обрабатывают раствором HCl (4,0 М в диоксане, 12,5 мл, 0,050 моль, 5,0 эквивалента) и полученную смесь нагревают при 80способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 ч. Полученный мутный раствор охлаждают до комнатной температуры, при этом происходит выделение некоторого количества осадка. Полученную суспензию разбавляют ЕtOАс (50 мл) и охлаждают до -20способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Полученное твердое вещество собирают и сушат в течение ночи при пониженном давлении, при этом получают требуемую соль в виде твердого вещества серо-белого цвета (1,72 г, 90%). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,31 (s, 9H), 6,84(d,J=1,48l Гц, 1H), 7,31 (d,J=1,47l Гц, 1H), 10,27 (ушир. s, 3H).

А5. Общий метод синтеза пиразолов с защитными группами ВОС

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

5-Амино-3-трет-бутил-N1-трет-бутоксикарбонил)пиразол: К раствору 5-амино-3-трет-бутилпиразола (3,93 г, 28,2 ммоль) в CH2Cl2 (140 мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (6,22 г, 28,5 ммоль) одной порцией. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 13 ч, затем разбавляют EtOAc (500 мл). Органический слой промывают водой (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015300 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Твердый осадок растирают (100 мл гексана), при этом получают требуемый карбамат (6,26 г, 92%): т.пл.63-64способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ; Rf (5% ацетон/95% CH2Cl2); 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,15 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 5,22 (s, 1H), 6,11 (s, 2H); FAB-MS m/z ((M+H)+).

A6. Общий метод синтеза 2-аминотиадиазолов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

2-Амино-5-(1-(1-этил)пропил)тиадиазин: К концентрированной серной кислоте (9,1 мл) медленно добавляют 2-этилбутановую кислоту (10,0 г, 86 ммоль, 1,2 эквивалента). К полученной смеси медленно добавляют тиосемикарбазид (6,56 г, 72 ммоль, 1 эквивалент). Реакционную смесь нагревают при 85способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 7 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают концентрированным раствором NH4OH до щелочного значения. Полученное твердое вещество отфильтровывают в вакууме, при этом получают 2-амино-5-(1-(1-этил)пропил)тиадиазин в виде твердого вещества бежевого цвета (6,3 г, 51%): т.пл.155-158способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (5% МеОН/95% СНСl3); Rf 0,14; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 0,80 (t, J=7,35 Гц, 6Н), 1,42-1,60 (m, 2Н), 1,59-1,71 (m, 2H), 2,65-2,74 (m, 1H), 7,00 (ушир. s, 2H); ВЭЖХ-МС (ES, электронный спрей) m/z 172 ((М+Н)+).

А7. Общий метод синтеза 2-аминооксадиазолов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. Гидразид изобутановой кислоты: Раствор метил изобутирата (10,0 г) и гидразина (2,76 г) в МеОН (500 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем перемешивают при 60способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 недель. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают гидразид изобутановой кислоты в виде масла желтого цвета (1 г, 10%), который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 2-Амино-5-изопропил оксадиазол: К смеси гидразида изобутановой кислоты (0,093 г), КНСО3 (0,102 г) и воды (1 мл) в диоксане (1 мл) при комнатной температуре добавляют цианогенбромид (0,10 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней, затем обрабатывают CH2Cl2 (5 мл). Органический слой промывают водой (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510 мл), сушат (МgSО4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 2-амино-5-изопропил оксадиазол в виде твердого вещества белого цвета: HPLC ES-MS m/z 128 ((М+Н)+).

А8. Общий метод синтеза 2-аминооксазолов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 3,3-диметил-1-гидрокси-2-бутанон: Чистый образец 1-бром-3,3-диметил-2-бутанона (33,3 г) обрабатывают при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С 1 н. раствором NaOH, затем перемешивают в течение 1 ч. Полученную смесь экстрагируют ЕtOАс (5способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 3,3-диметил-1-гидрокси-2-бутанон (19 г, 100%), который используют на следущей стадии без дополнительной очистки.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 2-Амино-4-изопропил-1,3-оксазол: К раствору 3,3-диметил-1-гидрокси-2-бутанона (4 г) и цианимида (50 маc./маc.%, 2,86 г) в ТГФ (10 мл) добавляют 1 н. раствор NaOAc (8 мл), затем гидроксидтетра-н-бутиламмония (0,4 М, 3,6 мл), затем 1 н. раствор NaOH (1,45 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Полученный органический слой отделяют, промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201525 мл) и водные слои экстрагируют Еt2O (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201525 мл). Объединенные органические слои обрабатывают 1 н. раствором NaOH до щелочного значения рН, затем экстрагируют CH2Cl2 (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201525 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 2-амино-4-изопропил-1,3-оксазол (1,94 г, 41%): HPLC ES-MS m/z 141 ((М+Н)+).

А9. Метод синтеза замещенных 5-аминотетразолов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

К раствору 5-аминотетразола (5 г), NaOH (2,04 г) и воды (25 мл) в ЕtOН (115 мл) при кипячении с обратным холодильником добавляют 2-бромпропан (5,9 г). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 дней, затем охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Полученную водную смесь промывают CH2Cl2 (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201525 мл), затем концентрируют при пониженном давлении с помощью лиофильной сушки, при этом получают смесь 1- и 2-изопропил-5-аминотетразолов (50%), которую используют без дополнительной очистки: HPLC ES-MS m/z 128 ((М+Н)+).

В. Общие методы синтеза замещенных анилинов

В1. Общие методы синтеза замещенных анилинов с использованием гидрирования нитроароматических соединений

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

4-(4-Пиридинилметил)анилин: К раствору 4-(4-нитробензил)пиридина (7,0 г, 32,68 ммоль) в ЕtOН (200 мл) добавляют 10% Pd/C (0,7 г) и полученную суспензию встряхивают с помощью шейкера Parr в атмосфере H2 при 50 psi (344,79 кН/м2). Через 1 ч данные ТСХ и 1H-ЯМР показывают завершение реакции. Смесь фильтруют через тонкий слой целита. Фильтрат концентрируют в вакууме, при этом получают твердое вещество белого цвета (5,4 г, 90%): 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 3,74 (s, 2H), 4,91 (ушир. s, 2H), 6,48 (d, J=8,46 Гц, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Гц, 2H), 7,16 (d, J=5,88 Гц, 2H), 8,40 (d, J=5,88 Гц, 2H); EI-MS m/z 184 (M+). Полученный материал используют для синтеза мочевины без дополнительной очистки.

В2. Общий метод синтеза замещенных анилинов с использованием восстановления в растворе нитроароматических соединений металлами

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

4-(2-Пиридинилтио)анилин: К раствору 4-(2-пиридинилтио)-1-нитробензола (Menai ST 3355A; 0,220 г, 0,95 ммоль) и Н2О (0,5 мл) в АсОН (5 мл) добавляют порошкообразное железо (0,317 г, 5,68 ммоль) и полученную суспензию перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют ЕtOАс (75 мл) и Н2О (50 мл), подщелачивают порционным добавлением К2СО3 до рН 10 (Внимание, пенообразование). Органические слои промывают насыщенным раствором NaCl, сушат (МgSO4) и концентрируют в вакууме. Твердый остаток очищают MPLC (30% ЕtOАс/70% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде вязкого масла (0,135 г, 70%): ТСХ (30% ЕtOАс/70% гексан); Rf 0,20.

В3а. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 1-Метокси-4-(4-нитрофенокси)бензол: К суспензии NaH (95%, 1,50 г, 59 ммоль) в ДМФ (100 мл) при комнатной температуре добавляют по каплям раствор 4-метоксифенола (7,39 г, 59 ммоль) в ДМФ (50 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем по каплям добавляют раствор 1-фтор-4-нитробензола (7,0 г, 49 ммоль) в ДМФ (50 мл), при этом получают раствор темно-зеленого цвета. Реакционную смесь нагревают при 95способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры, реакцию останавливают Н2О и концентрируют в вакууме. Остаток распределяют между ЕtOАс (200 мл) и Н2О (200 мл). Органический слой последовательно промывают H2O (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015200 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (200 мл) и насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток растирают (Еt2О/гексан), при этом получают 1-метокси-4-(4-нитрофенокси)бензол (12,2 г, 100%): 1H-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 3,83 (s, 3H), 6,93-7,04 (m, 6H), 8,18 (d, J=9,2 Гц, 2Н); EI-MS m/z 245 (M+).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 4-(4-Метоксифенокси)анилин: К раствору 1-метокси-4-(4-нитрофенокси)бензола (12,0 г, 49 ммоль) в ЕtOАс (250 мл) добавляют 5% Pt/C (1,5 г) и полученную смесь встряхивают в атмосфере H2 при 50 psi (344,79 кН/м2) в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтруют через слой целита с помощью ЕtOАс и концентрируют в вакууме, при этом получают масло, которое медленно затвердевает (10,6 г, 100%): 1H-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 3,54 (ушир. s, 2Н), 3,78 (s, 3Н), 6,65 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 6,79-6,92 (m, 6H); EI-MS m/z 215 (М+).

В3b. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 3-(трифторметил)-4-(4-пиридинилтио)нитробензол: Раствор 4-меркаптопиридина (2,8 г, 24 ммоль), 2-фтор-5-нитробензотрифторида (5 г, 23,5 ммоль) и карбоната калия (6,1 г, 44,3 ммоль) в безводном ДМФ (80 мл) перемешивают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение ночи. Данные ТСХ показывают завершение реакции. Смесь разбавляют Et2O (100 мл) и водой (100 мл) и водный слой снова экстрагируют Et2O (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток растирают с Et2O, при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (3,8 г, 54%): ТСХ (30% ЕtOАс/70% гексан); Rf 0,06; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 7,33 (dd, J=1,2, 4,2 Гц, 2Н), 7,78 (d, J=8,7 Гц, 1H), 8,46 (dd, J=2,4, 8,7 Гц, 1Н), 8,54-8,56 (m, 3Н).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 3-(Трифторметил)-4-(4-пиридинилтио)анилин: Суспенизию 3-(трифторметил)-4-(4-пиридинилтио)нитробензола (3,8 г, 12,7 ммоль), порошкобразного железа (4,0 г, 71,6 ммоль), уксусной кислоты (100 мл) и воды (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь разбавляют Et2O (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу доводят до рН 4 4 н. раствором NaOH. Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через слой силикагеля (градиент от 50% ЕtOАс/50% гексан до 60% ЕtOАс/40% гексан), при этом получают требуемый продукт (3,3 г): ТСХ (50% ЕtOАс/50% гексан); Rf 0,10; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 6,21 (s, 2H), 6,84-6,87 (m, 3Н), 7,10 (d, J=2,4 Гц, 1H), 7,39 (d, J=8,4 Гц, 1H), 8,29 (d, J=6,3 Гц, 2H).

В3с. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 4-(2-(4-Фенил)тиазолил)тио-1-нитробензол: Раствор 2-меркапто-4-фенилтиазола (4,0 г, 20,7 ммоль) в ДМФ (40 мл) обрабатывают 1-фтор-4-нитробензолом (2,3 мл, 21,7 ммоль), затем К2СО3 (3,18 г, 23 ммоль) и полученную смесь нагревают приблизительно при 65способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение ночи. Затем реакционную смесь разбавляют ЕtOАс (100 мл), последовательно промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток растирают с раствором Еt2О/гексан, при этом получают требуемый продукт (6,1 г): ТСХ (25% ЕtOАс/75% гексан); Rf 0,49; 1H-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 7,35-7,47 (m, 3Н), 7,58-7,63 (m, 3Н), 7,90 (d, J=6,9 Гц, 2H), 8,19 (d, J=9,0 Гц, 2Н).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 4-(2-(4-Фенил)тиазолил)тиоанилин: 4-(2-(4-фенил)тиазолил)тио-1-нитробензол восстанавливают с использованием методики, указанной для получения 3-(3-фторметил)-4-(4-пиридинилтио)анилина: ТСХ (25% ЕtOАс/75% гексан); Rf 0,18; 1H-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 3,89 (ушир. s, 2H), 6,72-6,77 (m, 2Н), 7,26-7,53 (m, 6H), 7,85-7,89 (m, 2H).

B3d. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 4-(6-Метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензол: К раствору 5-гидрокси-2-метилпиридина (5,0 г, 45,8 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензола (6,5 г, 45,8 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) добавляют К2СО3 (13,0 г, 91,6 ммоль) одной порцией. Смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015150 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт (8,7 г, 83%). Полученный материал используют на следующей стадии без дополнителньой очистки.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 4-(6-Метил-3-пиридинилокси)анилин: Раствор 4-(6-метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензола (4,0 г, 17,3 ммоль) в ЕtOАс (150 мл) добавляют к 10% Pd/C (0,500 г, 0,47 ммоль) и полученную смесь помещают в атмосферу H2 (баллон) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита (Celite®) и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества желто-коричневого цвета (3,2 г, 92%). EI-MS m/z 200 (M+).

В3е. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 4-(3,4-Диметоксифенокси)-1-нитробензол: К раствору 3,4-диметоксифенола (1,0 г, 6,4 ммоль) и 1-фтор-4-нитробензола (700 мкл, 6,4 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) добавляют К2СО3 (1,8 г, 12,9 ммоль) одной порцией. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем полученную смесь выливают в воду (100 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт (0,8 г, 54%). Неочищенный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 4-(3,4-Диметоксифенокси)анилин: Раствор 4-(3,4-диметоксифенокси)-1-нитробензола (0,8 г, 3,2 ммоль) в ЕtOАс (50 мл) добавляют к 10% Pd/C (0,100 г) и полученную смесь помещают в атмосферу Н2 (баллон) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,6 г, 75%). EI-MS m/z 245 (M+).

B3f. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 3-(3-Пиридинилокси)-1-нитробензол: К раствору 3-гидроксипиридина (2,8 г, 29,0 ммоль), 1-бром-3-нитробензола (5,9 г, 29,0 ммоль) и бромида меди (I) (5,0 г, 34,8 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) добавляют К2СО3 (8,0 г, 58,1 ммоль) одной порцией. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают экспресс-хроматографией (30% ЕtOАс/70% гексан), при этом получают требуемый продукт (2,0 г, 32%). Полученное вещество используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 3-(3-Пиридинилокси)анилин: Раствор 3-(3-пиридинилокси)-1-нитробензола (2,0 г, 9,2 ммоль) в ЕtOАс (100 мл) добавляют к 10% Pd/C (0,200 г) и полученную смесь помещают в атмосферу H2 (баллон) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде масла красного цвета (1,6 г, 94%). EI-MS m/z 186 (М+).

В3g. Общий метод синтеза замещенных анилинов через образование нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 3-(5-Метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензол: К раствору 3-гидрокси-5-метилпиридина (5,0 г, 45,8 ммоль), 1-бром-3-нитробензола (12,0 г, 59,6 ммоль) и иодида меди (I) (10,0 г, 73,3 ммоль) в безводном ДМФ (50 мл) добавляют 2СО3(13,О г, 91,6 ммоль) одной порцией. Полученную смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 18 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015150 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл), сушат (Nа2SO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают экспресс-хроматографией (30% EtOAc/70% гексан), при этом получают требуемый продукт (1,2 г, 13%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 3-(5-Метил-3-пиридинилокси)анилин: Раствор 3-(5-метил-3-пиридинилокси)-1-нитробензола (1,2 г, 5,2 ммоль) в ЕtOАс (50 мл) добавляют к 10% Pd/C (0,100 г) и полученную смесь помещают в атмосферу H2 (баллон) и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем смесь фильтруют через слой целита и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде масла красного цвета (0,9 г, 86%). CI-MS (CI-химическая ионизация) m/z 201 ((M+H)+).

B3h. Общий метод синтеза замещенных анилинов через образование нитроароматических соединений нуклеофильным ароматическим замещением с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 5-нитро-2-(4-метилфенокси)пиридин: К раствору 2-хлор-5-нитропиридина (6,34 г, 40 ммоль) в ДМФ (200 мл) добавляют 4-метилфенол (5,4 г, 50 ммоль, 1,25 эквивалент) и 2СО3 (8,28 г, 60 ммоль, 1,5 эквивалент). Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь обрабатывают водой (600 мл) для получения осадка. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч, твердое вещество отделяют и последовательно промывают 1 н. раствором NaOH (25 мл), водой (25 мл) и пет. эфиром (25 мл), при этом получают требуемый продукт (7,05 г, 76%): т.пл.80-82способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (30% ЕtOАс/70% пет. эфира); Rf 0,79; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 2,31 (s, 3H), 7,08 (d, J=8,46 Гц, 2Н), 7,19 (d, J=9,20 Гц, 1Н), 7,24 (d, J=8,09 Гц, 2Н), 8,58 (dd, J=2,94, 8,82 Гц, 1Н), 8,99 (d, J=2,95 Гц, 1Н); FAB-MS m/z (отн. масса) 231 ((M+H)+) 100%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. Дигидрохлорид 5-амино-2-(4-метилфенокси)пиридина: Раствор 5-нитро-2-(4-метилфенокси)пиридина (6,94 г, 30 ммоль, 1 эквивалент) и ЕtOН (10 мл) в ЕtOАс (190 мл) продувают аргоном, затем обрабатывают 10% Pd/C (0,60 г). Затем полученную смесь помещают в атмосферу Н2 (баллон) и интенсивно перемешивают в течение 2,5 ч. Затем смесь фильтруют через слой целита. К фильтрату по каплям добавляют раствор HCl в Et2O. Полученный осадок отделяют и промывают ЕtOАс, при этом получают требуемый продукт (7,56 г, 92 %): т.пл.208-210способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С (разл.); ТСХ (50% ЕtOАс/50% пет.); Rf 0,42; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 2,25 (s, 3H), 6,98 (d, J=8,45 Гц, 2H), 7,04 (d, J=8,82 Гц, 1Н), 7,19 (d, J=8,09 Гц, 2Н), 8,46 (dd, J=2,57, 8,46 Гц, 1Н), 8,63 (d, J=2,57 Гц, 1Н); EI-MS m/z (отн. масса) ((M+);100%).

B3i. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем образования нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 4-(3-Тиенилтио)-1-нитробензол: К раствору 4-нитротиофенола (чистота 80%; 1,2 г, 6,1 ммоль), 3-бромтиофена (1,0 г, 6,1 ммоль) и оксида меди (II) (0,5 г, 3,7 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) добавляют КОH (0,3 г, 6,1 ммоль) и полученную смесь нагревают при 130способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С при перемешивании в течение 42 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. Затем реакционную смесь выливают в смесь льда и 6 н. раствора HCl (200 мл), полученную водную смесь экстрагируют ЕtOАс (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают 1М раствором NaOH (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают MPLC (силикагель; градиент от 10% ЕtOАс/90% гексан до 5% EtOAc/95% гексан), при этом получают требуемый продукт (0,5 г, 34%). GC-MS m/z 237 (М+).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 4-(3-Тиенилтио)анилин: 4-(3-тиенилтио)-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе В1.

B3j. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем получения нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

4-(5-Пиримидинилокси)анилин: 4-Аминофенол (1,0 г, 9,2 ммоль) растворяют в ДМФ (20 мл), затем добавляют 5-бромпиримидин (1,46 г, 9,2 ммоль) и К2СО3 (1,9 г, 13,7 ммоль). Полученную смесь нагревают при 100способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 18 ч и при 130способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 48 ч, после чего по данным анализа GC-MS в реакционной смеси обнаруживают некоторое количество исходного вещества. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют водой (50 мл). Полученный раствор экстрагируют ЕtOАс (100 мл). Органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Твердый остаток очищают MPLC (50% ЕtOАс/50% гексан), при этом получают требуемый амин (0,650 г, 38%).

B3k. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем получения нитроароматических соединений с использованием нуклеофильного ароматического замещения с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 5-Бром-2-метоксипиридин: Смесь 2,5-дибромпиридина (5,5 г, 23,2 ммоль) и NaOMe (3,76 г, 69,6 ммоль) в МеОН (60 мл) нагревают при 70способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в герметически закрытом реакционном сосуде в течение 42 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Реакционную смесь обрабатывают водой (50 мл) и экстрагируют ЕtOАс (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают летучее масло светло-желтого цвета (4,1 г, 95%). ТСХ (10% ЕtOАс/90% гексан) Rf 0,57.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 5-Гидрокси-2-метоксипиридин: К раствору 5-бром-2-метоксипиридина (8,9 г, 47,9 ммоль) в ТГФ (175 мл) при -78способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С при перемешивании по каплям добавляют раствор N-бутиллития (2,5М в гексане; 28,7 мл, 71,8 ммоль) и полученную смесь перемешивают при -78способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 45 мин. Триметилборат (7,06 мл, 62,2 ммоль) добавляют с помощью шприца и полученную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч. Реакционную смесь ярко-оранжевого цвета нагревают до 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С и обрабатывают смесью 3 н. раствора NaOH (25 мл, 71,77 ммоль) и раствора пероксида водорода (30%; прибл. 50 мл). Полученную слегка мутную реакционную смесь желтого цвета нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. Водный слой нейтрализуют 1 н. раствором HCl, затем экстрагируют Et2O (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл). Объединенные органические слои сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают вязкое масло желтого цвета (3,5 г, 60%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 3. 4-(5-(2-Метокси)пиридил)окси-1-нитробензол: К суспензии NaH (97%, 1,0 г, 42 ммоль) в безводном ДМФ (100 мл) при перемешивании добавляют раствор 5-гидрокси-2-метоксипиридина (3,5 г, 28 ммоль) в ДМФ (100 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем шприцом добавляют 4-фторнитробензол (3 мл, 28 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 95способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение ночи, затем обрабатывают водой (25 мл) и экстрагируют ЕtOАс (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201575 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Маслянистый остаток коричневого цвета кристаллизуют (ЕtOАс/гексан), при этом получают кристаллы желтого цвета (5,23 г, 75%)

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 4. 4-(5-(2-Метокси)пиридил)оксианилин: 4-(5-(2-метокси)-пиридил)окси-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе B3d, стадия 2.

В4а. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем нуклеофильного ароматического замещения с использованием галогенпиридина

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

3-(4-пиридинилтио)анилин: К раствору 3-аминотиофенола (3,8 мл, 34 ммоль) в безводном ДМФ (90 мл) добавляют гидрохлорид 4-хлорпиридина (5,4 г, 35,6 ммоль), затем добавляют К2СO3 (16,7 г, 121 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем разбавляют EtOAc (100 мл) и водой (100 мл). Водный слой экстрагируют ЕtOАс (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через слой силикагеля (градиент от 50% EtOAc/50% гексан до 70% EtOAc/30% гексан) и полученное вещество растирают с раствором Еt2O/гексан, при этом получают требуемый продукт (4,6 г, 66%): ТСХ (100% этилацетат); Rf 0,29; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 5,41 (s, 2H), 6,64-6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8 Гц, 2H), 7,14 (t, J=7,8 Гц, 1Н), 8,32 (d, J=4,8 Гц, 2Н).

B4b. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем нуклеофильного ароматического замещения с использованием галогенпиридина

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

4-(2-Метил-4-пиридинилокси)анилин: К раствору 4-аминофенола (3,6 г, 32,8 ммоль) и 4-хлорпиколина (5,0 г, 39,3 ммоль) в безводном DMPU (50 мл) добавляют трет-бутоксид калия (7,4 г, 65,6 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь нагревают при 100способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С при перемешивании в течение 18 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в воду (200 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015150 мл). Объединенные экстракты последовательно промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл), сушат (Nа2SO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают экспресс-хроматографией (50% ЕtOАс/50% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде масла желтого цвета (0,7 г, 9%): CI-MS m/z 201 ((М+Н)+).

В4с. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем нуклеофильного ароматического замещения с использованием галогенпиридина

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. Метил(4-нитрофенил)-4-пиридиламин: К суспензии N-метил-4-нитроанилина (2,0 г, 13,2 ммоль) и К2СО3 (7,2 г, 52,2 ммоль) в DMPU (30 мл) добавляют гидрохлорид 4-хлорпиридина (2,36 г, 15,77 ммоль). Реакционную смесь нагревают при 90способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 20 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь разбавляют водой (100 мл), экстрагируют ЕtOАс (100 мл). Органический слой промывают водой (100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (силикагель; градиент от 80% EtOAc/20% гексан до 100% ЕtOАс), при этом получают метил(4-нитрофенил)-4-пиридиламин (0,42 г).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. Метил(4-аминофенил)-4-пиридиламин: Метил(4-нитрофенил)-4-пиридиламин восстанавливают аналогичным способом, как описано в методе В1.

В5. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем алкилирования фенолов с последующим восстановлением нитроароматических соединений.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1: 4-(4-Бутоксифенил)тио-1-нитробензол: К раствору 4-(4-нитрофенилтио)фенола (1,50 г, 6,07 ммоль) в безводном ДМФ (75 мл) добавляют при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С NaH (60% в минеральном масле, 0,267 г, 6,67 ммоль). Полученную суспензию коричневого цвета перемешивают при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С до прекращения выделения газа (15 мин), затем по каплям добавляют раствор иодбутана (1,12 г, 0,690 мл, 6,07 ммоль) в безводном ДМФ (20 мл) в течение 15 мин при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего данные ТСХ показывают присутствие непрореагировавшего фенола. Затем добавляют дополнительное количество изобутана (56 мг, 0,035 мл, 0,303 ммоль, 0,05 эквивалента) и NaH (13 мг, 0,334 ммоль). Реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 6 ч при комнатной температуре, затем реакцию останавливают добавлением воды (400 мл). Полученную смесь экстрагируют Et2O (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015500 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015400 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают прозрачное масло желтого цвета, которое очищают хроматографически на колонке с силикагелем (градиент от 20% EtOAc/80% гексан до 50% EtOAc/50% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества желтого цвета (1,24 г, 67%): ТСХ (20% EtOAc/80% гексан); Rf 0,75; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 0,92 (t, J=7,5 Гц, 3Н), 1,42 (app. hex, J=7,5 Гц, 2Н), 1,70 (m, 2H), 4,01 (t, J=6,6 Гц, 2H), 7,08 (d, J=8,7 Гц, 2H), 7,17 (d, J=9 Гц, 2H), 7,51 (d, J=8,7 Гц, 2H), 8,09 (d, J=9 Гц, 2H).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 4-(4-Бутоксифенил)тиоанилин: 4-(4-Бутоксифенил)тио-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано для синтеза 3-(трифторметил)-4-(4-пиридинилтио)анилина (Метод В3b, стадия 2): ТСХ (33% ЕtOАс/77% гексан); Rf 0,38.

В6. Общий метод синтеза замещенных анилинов путем ацилированием диаминоароматических соединений

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

4-(4-трет-Бутоксикарбамоилбензил)анилин: К раствору 4,4’-метилендианилина (3,00 г, 15,1 ммоль) в безводном ТГФ (50 мл) добавляют при комнатной температуре раствор ди-трет-бутилдикарбоната (3,30 г, 15,1 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего данные ТСХ показывают присутствие непрореагировавшего метилендианилина. Затем добавляют дополнительное количество ди-трет-бутилдикарбоната (0,664 г, 3,03 ммоль, 0,02 эквивалента) и реакционную смесь дополнительно кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Полученную смесь разбавляют Et2O (200 мл), последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество белого цвета очищают хроматографически на колонке с силикагелем (градиент от 33% ЕtOАс/67% гексан до 50% EtOAc/50% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (2,09 г, 46%): ТСХ (50% EtOAc/50% гексан); Rf 0,45; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,43 (s, 9H), 3,63 (s, 2H), 4,85 (ушир. s, 2Н), 6,44 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,80 (d, J=8,1 Гц, 2Н), 7,00 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 7,28 (d, J=8,1 Гц, 2H), 9,18 (ушир. s, 1H). FAB-MS m/z 298 (M+).

B7. Общий метод синтеза ариламинов путем электрофильного нитрования с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 3-(4-нитробензил)пиридин: Раствор 3-бензилпиридина (4,0 г, 23,6 ммоль) и 70% азотной кислоты (30 мл) нагревают в течение ночи при 50способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем выливают в ледяную воду (350 мл). Водную смесь подщелачивают 1 н. раствором NaOH, затем экстрагируют Et2O (4способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл). Объединенные экстракты последовательно промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают MPLC (силикагель; 50% ЕtOАс/50% гексан), затем перекристаллизовывают (ЕtOАс/гексан), при этом получают требуемый продукт (1,0 г, 22%). GC-MS m/z 214 (М+).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 3-(4-пиридинил)метиланилин: 3-(4-нитробензил)пиридин восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе В1.

В8. Общий метод синтеза ариламинов путем замещения с использованием нитробензилгалогенидов с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 4-(1-имидазолилметил)-1-нитробензол: К раствору имидазола (0,5 г, 7,3 ммоль) и бромида 4-нитробензила (1,6 г, 7,3 ммоль) в безводном ацетонитриле (30 мл) добавляют К2СО3 (1,0 г, 7,3 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем выливают в воду (200 мл). Полученный водный раствор экстрагируют ЕtOАс (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученное масло очищают MPLC (силикагель; 25% ЕtOАс/75% гексан), при этом получают требуемый продукт (1,0 г, 91%): EI-MS m/z 203 (M+).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 4-(1-имидазолилметил)анилин: 4-(1-имидазолилметил)-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе В2.

В9. Синтез замещенных гидроксиметиланилинов путем окисления соединений нитробензила с последующим восстановлением

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 4-(1-Гидрокси-1-(4-пиридил)метил)-1-нитробензол: К раствору 3-(4-нитробензил)пиридина (6,0 г, 28 ммоль) в CH2Cl2 (90 мл) при перемешивании при 10способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С добавляют m-СРВА (5,80 г, 33,6 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь последовательно промывают 10% раствором NаНSО3 (50 мл), насыщенным раствором К2СО3 (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество желтого цвета (2,68 г) растворяют в безводном уксусном ангидриде (30 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в МеОН (25 мл) и обрабатывают 20% водным раствором NH3 (30 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток выливают в смесь воды (50 мл) и CH2Cl2 (50 мл). Органический слой сушат (MgSO4), концентрируют при пониженном давлении и очищают колочной хроматографией (80% ЕtOАс/20% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,53 г, 8%): т.пл.110-118способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (80% этилацетат/20% гексан); Rf 0,12; FAB-MS m/z 367 ((М+Н)+; 100%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 4-(1-Гидрокси-1-(4-пиридил)метил)анилин: 4-(1-гидрокси-1-(4-пиридил)метил)-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе B3d, стадия 2.

В10. Синтез 2-(N-метилкарбамоил)пиридинов с использованием реакции Менисци (Menisci)

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 2-(N-метилкарбамоил)-4-хлорпиридин. (Внимание: взрывоопасная реакция, возможен взрыв). К раствору 4-хлорпиридина (10 г) в N-метилформамиде (250 мл) в атмосфере аргона при температуре окружающей среды добавляют конц. H2SO4 (3,55 мл)(экзотермичная реакция). К полученному раствору добавляют Н2О2 (17 мл), 30 мас.% в H2O, затем FeSO4·7H2O (0,55 г), при этом происходит экзотермическая реакция. Реакционную смесь перемешивают в темноте при температуре окружающей среды в течение 1 ч, затем медленно нагревают в течение 4 ч при 45способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. После окончания выделения пузырьков газа реакционную смесь нагревают при 60способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 16 ч. Непрозрачный раствор коричневого цвета разбавляют H2O (700 мл), затем 10% раствором NaOH (250 мл). Водную смесь экстрагируют EtOAc (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015500 мл) и органические слои промывают отдельно насыщенным раствором NaCl (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015150 мл). Объединенные органические экстракты сушат (MgSO4) и фильтруют через слой силикагеля с использованием ЕtOАс в качестве элюента. Растворитель удаляют в вакууме и остаток коричневого цвета очищают хроматографически на колонке с силикагелем (градиент от 50% ЕtOАс/50% гександо80% ЕtOАс/20% гексан). Полученное масло желтого цвета кристаллизуют при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 72 ч, при этом получают 2-(N-метилкарбамоил)-4-хлорпиридин (0,61 г, 5,3%): ТСХ (50% ЕtOАс/50%гексан); Rf 0,50; 1H-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 8,44 (d, J=5,1 Гц, 1H, CHN), 8,21 (s, 1 H, CHCCO), 7,96 (ушир. s, 1 H, NH), 7,43 (dd, J=2,4, 5,4 Гц, 1Н, ClCHCN), 3,04 (d, J=5,1 Гц, 3Н, метил); CI-MS m/z 171 ((М+Н)+).

В11. Общий метод синтеза способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-сульфонилфениланилинов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 4-(4-Метилсульфонилфенокси)-1-нитробензол: К раствору 4-(4-метилтиофенокси)-1-нитробензола (2 г, 7,66 ммоль) в CH2Cl2 (75 мл) медленно добавляют при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С m-СРВА (57-86%, 4 г) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь обрабатывают 1 н. раствором NaOH (25 мл). Органический слой последовательно промывают 1 н. раствором NaOH (25 мл), водой (25 мл) и насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 4-(4-метилфенил-сульфонилфенокси)-1-нитробензол в виде твердого вещества (2,1 г).

Стадия 2. 4-(4-Метилсульфонилфенокси)-1-анилин:

4-(4-Метилфенилсульфонилфенокси)-1-нитробензол восстанавливают до анилина аналогичным способом, как описано в методе B3d, стадия 2.

В12. Общий метод синтеза способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-алкокси-способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-карбоксифениланилинов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 4-(3-Метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1-нитробензол: К раствору 4-(3-карбокси-4-гидроксифенокси)-1-нитробензола (приготовленного аналогичным способом, как описано в методе В3а, стадия 1,12 ммоль) в ацетоне (50 мл) добавляют К2СО3 (5 г) и диметилсульфат (3,5 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи, затем охлаждают до комнатной температуры и фильтруют через слой целита. Полученный раствор концентрируют при пониженном давлении, адсорбируют на силикагеле и очищают колоночной хроматографией (50% ЕtOАс/50% гексан), при этом получают 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1-нитробензол в виде порошка желтого цвета (3 г): т.пл.115-118способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 4-(3-Карбокси-4-метоксифенокси)-1-нитробензол: Смесь 4-(3-метоксикарбонил-4-метоксифенокси)-1-нитробензола (1,2 г), КОН (0,33 г) и воды (5 мл) в МеОН (45 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи и затем кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуре и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде (50 мл) и водную смесь подкисляют 1 н. раствором HCl. Полученную смесь экстрагируют ЕtOАс (50 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают 4-(3-карбокси-4-метоксифенокси)-1-нитробензол (1,04 г).

С. Общие способы получения мочевины

С1а. Реакция гетероциклического амина с изоцианатом

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(5-трет-Бутил-3-тиенил)-N’-(4-феноксифенил)мочевина: К раствору хлорида 5-трет-бутил-3-тиофенаммония (полученного, как описано в методе А4b; 7,28 г, 46,9 ммоль, 1,0 эквивалент) в безводном ДМФ (80 мл) добавляют 4-феноксифенилизоцианат (8,92 г, 42,21 ммоль, 0,9 эквивалента) одной порцией. Полученный раствор перемешивают при 50-60способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение ночи, затем разбавляют ЕtOАс (300 мл). Полученный раствор последовательно промывают Н2О (200 мл), 1 н. раствором HCl (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученное твердое вещество серо-белого цвета перекристаллизовывают(ЕtOАс/гексан), при этом получают твердое вещество белого цвета (13,7 г, 88%), которое содержит приблизительно 5% бис(4-феноксифенил)мочевины. Часть полученного вещества (4,67 г) очищают экспресс-хроматографией (9% EtOAc/27% CH2Cl2/64% циклогексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (3,17 г).

С1b. Реакция гетероциклического амина с изоцианатом

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(3-трет-Бутил-5-изоксазолил)-N’-(4-феноксифенил)мочевина: К раствору 5-амино-3-трет-бутилизоксазола (8,93 г, 63,7 ммоль, 1 эквивалент) в CH2Cl2 (60 мл) по каплям добавляют 4-фенилоксифенилизоцианат (15,47 г, 73,3 ммоль, 1,15 эквивалента). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 дней, постепенно добавляя дополнительное количесво CH2Cl2 (80 мл). Полученную смесь выливают в воду (500 мл) и экстрагируют Et2O (3х200 мл). Органический слой сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают (ЕtOАс), при этом получают требуемый продукт (15,7 г, 70%): т.пл.182-184способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (5% ацетона/95% CH2Cl2); Rf 0,27; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,23 (s, 9H), 6,02 (s, 1 Н), 6,97 (dd, J=0,2, 8,8 Гц, 2Н), 6,93 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,08 (t, J=7,4 Гц, 1Н), 7,34 (m, 2H), 7,45 (dd, J=2,2, 6,6 Гц, 2H), 8,80 (s, 1H), 10,04 (s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 352 ((М+Н)+).

С1с. Реакция гетероциклического амина с изоцианатом

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(3-трет-Бутил-5-пиразолил)-N’-(4-(4-метилфенил)оксифенил)-мочевина: Раствор 5-амино-3-трет-бутилпиразола (0,139 г, 1,0 ммоль, 1,00 эквивалент) и 4-(4-метилфенокси)фенилизоцианата (0,225 г, 1,0 ммоль, 1,0 эквивалент) в толуоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и реакцию останавливают МеОН (несколько мл). После перемешивания в течение 30 мин смесь концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают препаративной ВЭЖХ(силикагель, 50% ЕtOАс/50% гексан), при этом получают требуемый продукт (0,121 г, 33%): т.пл.204способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (5% ацетона/95% CH2Cl2); Rf 0,92; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,22 (s, 9H), 2,24 (s, 3H), 5,92 (s, 1H), 6,83 (d, J=8,4 Гц, 2Н), 6,90 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 7,13 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,40 (d, J=8,8 Гц, 2Н), 8,85 (s, 1H), 9,20 (ушир. s, 1H), 11,94 (ушир. s, 1H); EI-MS m/z 364 (M+).

C1d. Реакция гетероциклического амина с изоцианатом

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(5-трет-Бутил-3-тиенил)-N’-(2,3-дихлорфенил)мочевина: Пиридин (0,163 мл, 2,02 ммоль) добавляют к суспензии хлорида 5-трет-бутилтиофенаммония (метод А4с; 0,30 г, 1,56 ммоль) и 2,3-дихлорфенилизоцианата (0,32 мл, 2,02 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) до образования прозрачного раствора и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕtOАс (15 мл) и водой (15 мл). Органический слой последовательно промывают насыщенным раствором NаНСО3 (15 мл), 1 н. раствором HCl (15 мл) и насыщенным раствором NaCl (15 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Часть остатка очищают с помощью препаративной ВЭЖХ (колонка С-18; 60%ацетонитрил/40% вода/0,05% ТФУ), при этом получают требуемую мочевину (0,180 г, 34%): т.пл.169-170способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (20% этилацетат/80% гексан); Rf 0,57; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,31 (s, 9H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,24-7,33 (m, 2H), 8,16 (dd, J=1,84, 7,72 Гц, 1Н), 8,35 (s, 1H), 9,60 (s, 1H); 13С-ЯМР(ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z 343 ((М+Н)+, 83%), 345 ((М+Н+2)+, 56%), 347 ((М+Н+4)+, 12%).

С1е. Реакция гетероциклического амина с изоцианатом

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(3-трет-Бутил-5-пиразолил)-N’-(3,4-дихлорфенил)мочевина: Раствор 5-aминo-3-тpeт-бyтил-N1-(тpeт-бyтoкcикapбoнил)пиpaзoлa (метод А5; 0,150 г, 0,63 ммоль) и 3,4-дихлорфенилизоцианат (0,118 г, 0,63 ммоль) в толуоле (3,1 мл) перемешивают при 55способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 дней. Толуол удаляют в вакууме и твердое вещество снова растворяют в смеси CH2Cl2 (3 мл) и ТФУ (1,5 мл). Через 30 мин растворитель удаляют в вакууме и остаток извлекают ЕtOАс (10 мл). Полученную смесь последовательно промывают насыщенным раствором NаНСО3 (10 мл), насыщенным раствором NaCl (5 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией (градиент от 40% ЕtOАс/60% гексан до 55% ЕtOАс/45% гексан), при этом получают требуемый продукт (0,102 г, 48%): т.пл.182-184способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (40% ЕtOАс/60% гексан); Rf 0,05; FAB-MS m/z 327 ((М+Н)+).

С2а. Реакция гетероциклического амина с фосгеном, приводящая к образованию изоцианата с последующей реакцией с замещенным анилином

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 3-трет-Бутил-5-изоксазолилизоцианат: К раствору фосгена (20% в толуоле, 1,13 мл, 2,18 ммоль) в CH2Cl2 (20 мл) добавляют при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С обезвоженный пиридин (0,176 мл, 2,18 ммоль), затем добавляют 5-амино-3-трет-бутилизоксазол (0,305 г, 2,18 ммоль). Полученный раствор нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Твердый остаток сушат в вакууме в течение 0,5 ч.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. N-(3-трет-Бутил-5-изоксазолил-N’-(4-(4-пиридинилтио)-фенилмочевина: Неочищенный 3-трет-бутил-5-изоксазолилизоцианат суспендируют в безводном толуоле (10 мл) и быстро добавляют 4-(4-пиридинилтио)анилин (0,200 г, 0,889 ммоль). Полученную суспензию перемешивают при 80способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют раствором ЕtOАс/СН2Сl2 (4:1, 125 мл). Органический слой промывают водой (100 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (MgSO4), концентрируют при пониженном давлении. Полученное масло желтого цвета очищают колоночной хроматографией (силикагель, градиент от 2% MeOH/98%CH2Cl2 до 4% МеОН/96%CH2Сl2), при этом получают пену, которую растирают (Et2О/гексан) и обрабатывают ультразвуком, при этом получают продукт в виде порошка белого цвета (0,18 г, 49%): ТСХ (5% МеОН/95% CHCl2); Rf 0,21; 1H-ЯМР (ДMCO-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,23 (s, 9H), 6,06 (s, 1 Н), 6,95 (d, J=5 Гц, 2Н), 7,51 (d, J=8 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=8 Гц, 2Н), 8,32 (d, J=5 Гц, 2H), 9,13 (s, 1Н), 10,19 (s, 1H); FAB-MS m/z 369 ((M+H)+).

C2b. Реакция гетероциклического амина с фосгеном, приводящая к образованию изоцианата с последующей реакцией с замещенным анилином

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 5-трет-Бутил-3-изоксазолилизоцианат: К раствору фосгена (148 мл, 1,93М в толуоле, 285 ммоль) в безводном CH2Cl2 (1 л) добавляют 3-амино-5-трет-бутилизоксазол (10,0 г, 71 ммоль), затем добавляют пиридин (46 мл, 569 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи (в течение приблизительно 16 ч), затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в безводном ТГФ (350 мл) и перемешивают в течение 10 мин. Остаток оранжевого цвета (гидрохлорид пиридиния) удаляют и фильтрат, содержащий изоцианат (приблизительно 0,2М в ТГФ), используют в качествве концентрированного раствора: GC-MS (образец для анализа отбирают до концентрирования) m/z 166 (М+).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-пиридинилтио)-фенил)мочевина: К раствору 5-трет-бутил-3-изоксазолил изоцианата (247 мл, 0,2 М в ТГФ, 49,4 ммоль) добавляют 4-(4-пиридинилтио)анилин (5 г, 24,72 ммоль), затем добавляют ТГФ (50 мл) и пиридин (4,0 мл, 49 ммоль) для нейтрализации остаточной кислоты. Смесь перемешивают в течение ночи (приблизительно в течение 18 ч) при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляют ЕtOАс (300 мл), органический слой последовательно промывают насыщенным раствором NaCl (100 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (100 мл) и насыщенным раствором NaCl (100 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученное вещество очищают MPLC (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015300 г, силикагель, 30% ЕtOАс/70% гексан), при этом получают требуемое соединение в виде твердого вещества белого цвета (8,24 г, 90%): т.пл.178-179способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,28 (s, 9Н), 6,51 (s, 1Н), 6,96 (d, J=6,25 Гц, 2Н), 7,52 (d, J=8,82 Гц, 2Н), 7,62 (d, J=8,83 Гц, 2Н), 8,33 (d, J=6,25 Гц, 2Н), 9,10 (s, 1Н), 10,61 (s, 1H); EI-MS m/z 368 (M+).

С2с. Реакция гетероциклического амина с фосгеном, приводящая к образованию изоцианата, с последующей реакцией с замещенным анилином

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. N-(3-трет-Бутил-5-пиразолил)-N’-(4-(4-пиридинилокси)-фенил)мочевина: К раствору фосгена (1,9 М в толуоле, 6,8 мл) в безводном CH2Cl2 (13 мл) при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С медленно добавляют пиридин (0,105 мл) в течение 5 мин, затем добавляют 4-(4-пиридинилокси)анилин (0,250 г, 1,3 ммоль) одной порцией, что приводит к кратковременному появлению желтой окраски. Раствор перемешивают при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 1 ч, затем нагревают до комнатной температуры в течение 1 ч. Полученный раствор концентрируют в вакууме, затем полученное твердое вещество белого цвета суспендируют в толуоле (7 мл). К полученной суспензии одной порцией добавляют 5-амино-3-трет-бутил-N1-(трет-бутоксикарбонил)пиразол (0,160, 0,67 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 70способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 12 часов, при этом получают осадок белого цвета. Твердое вещество растворяют в 1 н. HCl и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, при этом получают новый осадок. Твердое вещество белого цвета промывают (50% Et2O/50% пет. эфир), при этом получают требуемую мочевину (0,139 г, 59%): т.пл.>228способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С (разл.); ТСХ (10% МеОН/90% СНСl3); Rf 0,239; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,24 (s, 9Н), 5,97 (s, 1H), 6,88 (d, J=6,25 Гц, 2Н), 7,10 (d, J=8,82 Гц, 2Н), 7,53 (d, J=9,2 Гц, 2Н), 8,43 (d, J=6,25 Гц, 2H), 8,92 (ушир. s, 1H), 9,25 (ушир. s, 1H), 12,00 (ушир. s, 1H); EI-MS m/z (отн. масса) 351 (М+, 24%).

С3а. Реакция гетероциклического амина с N,N’-карбонилдиимидазолом с последующей реакцией с замещенным анилином

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(3-трет-Бутил-1-метил-5-пиразолил)-N’-(4-(4-пиридинилокси)-фенил)мочевина: К раствору 5-амино-3-трет-бутил-1-метилпиразола (189 г, 1,24 моль) в безводном СН2Сl2 (2,3 л) добавляют N,N’-карбонилдиимидазол (214 г, 1,32 моль) одной порцией. Смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 5 ч, после чего добавляют 4-(4-пиридинилокси)анилин. Реакционную смесь нагревают при 36способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 16 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют ЕtOАс (2 л), промывают водой (8 л) и насыщенным раствором NaCl (4 л). Органический слой сушат (Nа2SO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают кристаллизацией (44,4% ЕtOАс/44,4% Et2O/l 1,2% гексан, 2,5 л), при этом получают требуемую мочевину в виде твердого вещества белого цвета (230 г, 51%): т.пл.149-152способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,18 (s, 9H), 3,57 (s, 3Н), 6,02 (s, 1H), 6,85 (d, J=6,0 Гц, 2H), 7,08 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,52 (d, J=9,0 Гц, 2H), 8,40 (d, J=6,0 Гц, 2H), 8,46 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); FAB-LSIMS m/z 366 ((M+H)+).

С3b. Реакция гетероциклического амина с N,N’-карбонилдиимидазолом с последующей реакцией с замещенным анилином

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(3-трет-Бутил-5-пиразолил)-N’-(3-(4-пиридинилтио)фенил)мочевина: К раствору 5-амино-3-трет-бутил-N’-(трет-бутоксикарбонил)пиразола (0,282 г, 1,18 ммоль) в CH2Cl2 (1,2 мл) добавляют N,N’-карбонилдиимидазол (0,200 г, 1,24 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. К реакционной смеси одной порцией добавляют 3-(4-пиридинилтио)анилин (0,239 г, 1,18 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Полученный раствор обрабатывают 10% раствором лимонной кислоты (2 мл) и перемешивают в течение 4 ч. Органический слой экстрагируют EtOAc (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201515 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток разбавляют CH2Cl2 (5 мл) и ТФУ (2 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 4 ч Реакционную смесь, содержащую ТФУ, подщелачивают насыщенным раствором NаНСО3, затем экстагируют CH2Cl2 (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201515 мл). Объединенные органические слои сушат (МgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают экспресс-хроматографией (5% MeOH/95%CH2Cl2). Полученное твердое вещество коричневого цвета растирают и обрабатывают ультразвуком (50% Et2O/50% пет. эфир), при этом получают требуемую мочевину (0,122 г, 28%): т.пл.>224способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С (разл. ); ТСХ (5% МеОН/95% СНСl3); способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 Rf 0,067; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,23 (s, 9H), 5,98 (s, 1H), 7,04 (dm, J=13,24 Гц, 2Н), 7,15-7,19 (m, 1Н), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,80-7,82 (m, 1Н), 8,36 (dm, J=15,44 Гц, 2H), 8,96 (ушир. s, 1H), 9,32 (ушир. s, 1H), 11,97 (ушир. s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 368 (M+) 100%).

С4а. Реакция замещенного анилина с N,N’-карбонилдиимидазолом с последующей реакцией с гетероциклическим амином

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(3-трет-Бутил-1-метил-5-пиразолил)-N’-(4-(4-пиридинилметил)-фенил)мочевина: К раствору 4-(4-пиридинилметил)анилина (0,200 г, 1,08 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) добавляют N,N’-карбонилдиимидазол (0,200 г, 1,23 ммоль). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего данные ТСХ указывают на отсутствие исходного анилина. Затем реакционную смесь обрабатывают 5-амино-3-трет-бутил-1-метилпиразолом (0,165 г, 1,08 ммоль) и перемешивают при 40-45способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и очищают колоночной хроматографией (градиент от 20% ацетон/80% CH2Cl2 до 60% ацетон/40% СН2Сl2) и полученное твердое вещество перекристаллизовывают (Еt2O), при этом получают требуемую мочевину (0,227 г, 58%): ТСХ (4% МеОН/96% CH2Cl2); Rf 0,15; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,19 (s, 9H), 3,57 (s, 3Н), 3,89 (s, 2H), 6,02 (s, 1H), 7,14 (d, J=8,4 Гц, 2H), 7,21 (d, J=6 Гц, 2H), 7,37 (d, J=8,4 Гц, 2H), 8,45-8,42 (m, 3Н), 8,81 (s, 1H); FAB-MS m/z 364 ((M+H)+).

C4b. Реакция замещенного анилина с N,N’-карбонилдиимидазолом с последующей реакцией с гетероциклическим амином

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(3-трет-Бутил-5-пиразолил)-N’-(3-(2-бензотиазолилокси)фенил)-мочевина: Раствор 3-(2-бензотиазолилокси)анилина (0,24 г, 1,0 ммоль, 1,0 эквивалента) и N,N’-карбонилдиимидазола (0,162 г, 1,0 ммоль, 1,0 эквивалент) в толуоле (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. К раствору добавляют 5-амино-2-трет-бутилпиразол (0,139 г, 1,0 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Полученную смесь выливают в воду и экстрагируют CH2Cl2 (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл). Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и растворяют в минимальном количестве CH2Cl2. К смеси добавляют пет. эфир и полученный осадок белого цвета подвергают повторной кристаллизации, при этом получают требуемый продукт (0,015 г, 4%): т.пл.110-111способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (5% ацетон/95% СН2Сl2); Rf 0,05; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,24 (s, 9Н), 5,97 (s, 1H), 7,00-7,04 (m, 1Н), 7,21-7,44 (m, 4H), 7,68 (d, J=5,5 Гц, 1Н), 7,92 (d, J=7,7 Гц, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 9,34 (ушир. s, 1H), 11,98 (ушир. s, 1H); EI-MS m/z 408 (M)+.

С4с. Реакция гетероциклического амина с фосгеном, приводящая к образованию изоцианата, с последующей реакцией с замещенным анилином

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(5-трет-Бутил-3-тиенил)-N’-(4-(4-пиридинилокси)фенил)мочевина: К ледяному раствору фосгена (1,93 М в толуоле, 0,92 мл, 1,77 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл) добавляют раствор 4-(4-пиридинилокси)анилина (0,30 г, 1,61 ммоль) и пиридин (0,255 г, 3,22 ммоль) в CH2Cl2 (5 мл). Полученную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в CH2Cl2 (5 мл), затем обрабатывают хлоридом 5-трет-бутилтиофенаммония (метод А4с; 0,206 г, 1,07 ммоль), затем добавляют пиридин (0,5 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем обрабатывают 2-(диметиламино)этиламином (1 мл), полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. Реакционную смесь разбавляют EtOAc (50 мл), последовательно промывают насыщенным раствором NaHCO3 (50 мл), насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (градиент от 30% EtOAc/70% гексана до 100% EtOAc), при этом получают требуемый продукт (0,38 г, 97%): ТСХ (50% ЕtOАс/50% гексан); Rf 0,13; 1H-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,26 (s, 9H), 6,65 (d, J=1,48 Гц, 1Н), 6,76 (dd, J=1,47, 4,24 Гц, 2Н), 6,86 (d, J=1,47 Гц, 1Н), 6,91 (d, J=8,82 Гц, 2Н), 7,31 (d, J=8,83 Гц, 2Н), 8,39 (ушир. s, 2H), 8,41 (d, J=1,47 Гц, 2H); 13С-ЯМР (СDСl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 32,1 (3С), 34,4, 106,2, 112,0 (2С), 116,6, 121,3 (2С), 121,5 (2С), 134,9, 136,1, 149,0, 151,0 (2С), 154,0, 156,9, 165,2; FAB-MS m/z (отн. масса) 368 ((М+Н)+, 100%)

С5. Общий метод реакции замещенного анилина с трифосгеном с последующей реакцией со вторым замещенным амином

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(3-трет-Бутил-4-метил-5-изоксазолил)-N’-(2-флуоренил)мочевина: К раствору трифосгена (55 мг, 0,185 ммоль, 0,37 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл) добавляют раствор 5-амино-4-метил-3-трет-бутилизоксазола (77,1 мг, 0,50 ммоль, 1,0 эквивалент) и диизопропилэтиламина (0,104 мл, 0,60 ммоль, 1,2 эквивалента) в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при 70способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатвают раствором 2-аминофлуорена (30,6 мг, 0,50 ммоль, 1,0 эквивалент) и диизопропилэтиламина (0,087 мл, 1,0 эквивалент) в 1,2-дихлорэтане (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 3 ч и затем при комнатной температуре в течение 17 ч, после чего получают осадок. Твердое вещество промывают Et2O и гексаном, при этом получают требуемую мочевину в виде твердого вещества бежевого цвета (25 мг, 14%): т.пл.179-181способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; 1H-ЯМР (ДMCO-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,28 (s, 9Н), 2,47 (s, 3Н), 3,86 (s, 2H), 7,22 (t, J=7,3 Гц, 1Н), 7,34 (m, 2Н), 7,51 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,76 (m, 3Н), 8,89 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 362 ((M+H)+).

С6. Общий метод синтеза мочевины с использованием перегруппировки Куртиса и захвата карбамата

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 5-Метил-2-(азидокарбанил)тиофен: К раствору 5-метил-2-тиофенкарбоновой кислоты (1,06 г, 7,5 ммоль) и Et3N (1,25 мл, 9,0 ммоль) в ацетоне (50 мл) при -10способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С медленно добавляют этилхлорформиат (1,07 мл, 11,2 ммоль), при этом внутреннюю температуру реакции поддерживают ниже 5способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Затем к раствору добавляют азид натрия (0,83 г, 12,7 ммоль) в воде (6 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Полученную смесь разбавляют CH2Cl2 (10 мл) и промывают насыщенным раствором NaCl (10 мл). Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (10 мл) и объединенные органические слои сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Остаток очищают колоночной хроматографией (10% ЕtOАс/90% гексан), при этом получают азидоэфир (0,94 г, 75%). Азидоэфир (100 мг, 0,6 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученный раствор используют в качестве концентрированного раствора для следующих реакций.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. 5-метил-2-тиофен изоцианат: 5-метил-2-(азидокарбонил)-тиофен (0,100 г, 0,598 ммоль) в безводном толуоле (10 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученный раствор используют в качестве концентрированного раствора для следующих реакций.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 3. N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(5-метил-2-тиенил)-мочевина: К раствору 5-метил-2-тиофен изоцианата (0,598 ммоль) в толуоле (10 мл) при комнатной температуре добавляют 3-амино-5-трет-бутилизоксазол (0,092 г, 0,658 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют ЕtOАс (50 мл) и последовательно промывают 1 н. раствором HCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201525 мл) и насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат (МgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают MPLC (20% ЕtOАс/80% гексан), при этом получают требуемую мочевину (0,156 г, 93%): т.пл.200-201способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (20% ЕtOАс/80% гексан); Rf 0,20; EI-MS m/z 368 (M+).

C7. Общие методы синтеза мочевины с использованием перегруппировки Куртиса и захвата изоцианата

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. 3-хлор-4,4-диметилпент-2-еналь: РОСl3 (67,2 мл, 0,72 моль) добавляют к охлажденному (0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С) ДМФ (60,6 мл, 0,78 моль) со скоростью, при которой внутренняя температура реакции не превышает 20способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С. Полученную вязкую суспензию нагревают до растворения твердых веществ (приблизительно 40способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С), затем одной порцией добавляют пинаколон (37,5 мл, 0,30 моль). Затем реакционную смесь нагревают при 55способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 ч и при 75способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение дополнительных 2 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры, затем обрабатывают ТГФ (200 мл) и водой (200 мл), интенсивно перемешивают в течение 3 часов и экстрагируют ЕtOАс (500 мл). Органический слой промывают насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток фильтруют через слой силикагеля (CH2Cl2), при этом получают требуемый альдегид в виде масла оранжевого цвета (15,5 г, 35%): ТСХ (5% EtOAc/95% гексан); f 0,54; 1H-ЯМР (СDСl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,26 (s, 9H), 6,15 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 10,05 (d, J=6,6 Гц, 1H).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. Метил 5-трет-бутил-2-тиофенкарбоксилат: К раствору 3-хлор-4,4-диметилпент-2-еналя (1,93 г, 13,2 ммоль) в безводном ДМФ (60 мл) добавляют раствор Na2S (1,23 г, 15,8 ммоль) в воде (10 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, при этом получают осадок белого цвета, затем полученную суспензию обрабатывают метилбромацетатом (2,42 г, 15,8 ммоль) для медленного растворения твердого вещества. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, затем обрабатывают 1 н. раствором HCl (200 мл) и перемешивают в течение 1 ч. Полученный раствор экстрагируют ЕtOАс (300 мл). Органическую фазу последовательно промывают 1 н. раствором НСl (200 мл), водой (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015200 мл) и насыщенным раствором NaCl (200 мл), сушат (Na24) и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают колоночной хроматографией (5% ЕtOАс/95% гексан), при этом получают требуемый продукт (0,95 г, 36%): ТСХ (20% ЕtOАс/80% гексан); Rf 0,79; 1H-ЯМР (СDСl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,39 (s, 9Н), 3,85 (s, 3Н), 6,84 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 7,62 (d, J=4,1 Гц, 1Н); GC-MS m/z (отн. масса), 198 (M+, 25%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 3. 5-трет-Бутил-2-тиофенкарбоновая кислота: Метил 5-трет-бутил-2-тиофенкарбоксилат (0,10 г, 0,51 ммоль) добавляют к раствору КОН (0,33 М в смеси 90% МеОН/10% H2O, 2,4 мл, 0,80 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. К реакционной смеси добавляют ЕtOАс (5 мл), затем доводят рН до приблизительно 3 с использованием 1 н. раствора HCl. Полученную органическую фазу промывают водой (5 мл), сушат (Nа24) и концентрируют при пониженном давлении 53,328 Н/м2 (0,4 мм рт.ст.), при этом получают требуемую карбоновую кислоту в виде твердого вещества желтого цвета (0,067 г, 73%): ТСХ (20% ЕtOАс/79,5% гексан/0,5% АсОН); Rf 0,29; 1H-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,41 (s, 9H), 6,89 (d, J=3,7 Гц, 1Н), 7,73 (d, J=3,7 Гц, 1H), 12,30 (ушир. s, 1H); 13С-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 32,1 (3С), 35,2, 122,9, 129,2, 135,1, 167,5, 168,2.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 4. N-(5-трет-бутил-2-тиенил)-N’-(2,3-дихлорфенил)мочевина: Смесь 5-трет-бутил-2-тиофенкарбоновой кислоты (0,066 г, 0,036 ммоль), DPPA (0,109 г, 0,39 ммоль) и Еt3N (0,040 г, 0,39 ммоль) в толуоле (4 мл) нагревают при 80способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 ч, затем добавляют 2,3-дихлоранилин (0,116 г, 0,72 ммоль) и реакционную смесь нагревают при 80способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 ч. Полученную смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают EtOAc (50 мл). Органический слой последовательно промывают 1 н. раствором HCl (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают колоночной хроматографией (5% EtOAc/95% гексан), при этом получают требуемую мочевину в виде твердого вещества пурпурного цвета (0,030 г, 24%): ТСХ (10% EtOAc/90% гексан); Rf 0,28; 1H-ЯМР (СDСl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,34 (s, 9H), 6,59 (ушир. s, 2H), 7,10-7,13 (m, 2H), 7,66 (ушир. s, 1H), 8,13 (dd, J=2,9, 7,8 Гц, 1Н); 13С-ЯМР (CDCl3) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 32,2 (3C), 34,6, 117,4, 119,07, 119,15, 119,2, 121,5, 124,4, 127,6, 132,6, 135,2, 136,6, 153,4; HPLC-ES-MS m/z (отн. масса) 343 ((М+Н)+, 100%), 345 ((М+Н+2)+, 67%), 347 ((М+Н+4)+, 14%).

С8. Комбинаторный метод синтеза производных дифенилмочевины с использованием трифосгена

Один из анилинов, который будет присоединен к требуемому соединению, растворяют в дихлорэтане (0,10 М). Полученный раствор добавляют во флакон на 8 мл (0,5 мл), содержащий дихлорэтан (1 мл). В сосуд также добавляют раствор трифосгена (0,12 М в дихлорэтане, 0,2 мл, 0,4 эквивалента), затем добавляют диизопропилэтиламин (0,35 М в дихлорэтане, 0,2 мл, 1,2 эквивалента). Сосуд закрывают и нагревают при 80способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры в течение приблизительно 10 ч. В сосуд добавляют второй анилин (0,10 М в дихлорэтане, 0,5 мл, 1,0 эквивалента), затем добавляют диизопропилэтиламин (0,35 М в дихлорэтане, 0,2 мл, 1,2 эквивалента). Полученную смесь нагревают при 80способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 4 ч, охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают МеОН (0,5 мл). Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и продукты очищают ВЭЖХ с обращенной фазой.

D. Другие методы синтеза мочевины.

D1. Электрофильное галогенирование

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(2-бром-5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-(4-метилфенил)мочевина: К суспензии N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-(4-метилфенил)мочевины (0,50 г, 1,7 ммоль) в СНСl3 (20 мл) при комнатной температуре медленно добавляют раствор Вr2 (0,09 мл, 1,7 ммоль) в СНСl3 (10 мл) через капельную воронку, после чего получают гомогенную реакционную смесь. Перемешивание продолжают 20 мин, после чего данные ТСХ указывают на завершение реакции. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растирают (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015Еt2О/гексан), при этом получают бромированный продукт в виде порошка желто-коричневого цвета (0,43 г, 76%): т.пл.161-163способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015C; TCX(20% EtOAc/80% гeкcaн); Rf 0,71; 1H-ЯMP (ДMCO-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,29 (s, 9H), 2,22 (s, 3Н), 7,07 (d, J=8,46 Гц, 2H) 7,31 (d, J=8,46 Гц, 2Н), 7,38 (s, 1H), 8,19 (s, 1Н), 9,02 (s, 1H); 13С-ЯМР (ДMCO-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 20,3, 31,6 (3С), 34,7, 89,6, 117,5, 118,1 (2С), 129,2 (2С), 130,8, 136,0, 136,9, 151,8, 155,2; FAB-MS m/z (отн. масса) 367 ((М+Н)+, 98%), 369 ((М+2+Н)+, 100%).

D2. Синтез производных способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-алкоксимочевины

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. N-(5-трет-Бутил-3-тиенил)-N’-(4-(4-гидроксифенил)-оксифенил)мочевина: Раствор N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-(4-(4-метоксифенил)оксифенил)мочевины (1,2 г, 3 ммоль) в CH2Cl2 (50 мл) охлаждают до -78способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С и по каплям с помощью шприца добавляют ВВr3 (1,0 М в CH2Cl2, 4,5 мл, 4,5 ммоль, 1,5 эквивалента). Полученную смесь ярко-желтого цвета медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в ЕtOАс (50 мл), затем промывают насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл) и насыщенным раствором NaCl (50 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают экспресс-хроматографией (градиент от 10% ЕtOАс/90% гексана до 25% EtOAc/75% гексан), при этом получают требуемый фенол в виде пенообразного вещества желто-коричневого цвета (1,1 г, 92%): ТСХ (20% ЕtOАс/80% гексан); Rf 0,23; 1H-ЯМР (ДMCO-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,30 (s, 9H), 6,72-6,84 (m, 7Н), 6,97 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,37 (dm, J=9,19 Гц, 2Н), 8,49 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,25 (s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 383 ((М+Н)+, 33%)

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. N-(5-трет-Бутил-3-тиенил)-N’-(4-(4-этоксифенил)оксифенил)-мочевина: К смеси N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-(4-(4-гидроксифенил)оксифенил)мочевины (0,20 г, 0,5 ммоль) и Сs2СО3 (0,18 г, 0,55 ммоль, 1,1 эквивалент) в ацетоне (химически чистый, 10 мл) с помощью шприца добавляют этилйодид (0,08 мл, 1,0 ммоль, 2 эквивалента), и полученную суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 17 ч. Реакционную смесь охлаждают, фильтруют и твердое вещество промывают ЕtOАс. Объединенные органические слои концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают препаративной ВЭЖХ (60% СН3СN/40% Н2О/0,05% ТФУ), при этом получают требуемую мочевину в виде бесцветного порошка (0,16 г, 73%): т.пл.155-156способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (20% ЕtOАс/80% гексан); Rf 0,40; 1H-ЯМР (ДMCO-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,30 (s, 9H), 1,30 (t, J=6,99 Гц, 3Н), 3,97 (q, J=6,99 Гц, 2Н), 6,80 (d, J=1,47 Гц, 1H), 6,86 (dm, J=8,82, 2H), 6,90 (s, 4H), 6,98 (d, J=1,47 Гц, 1H), 7,40 (dm, J=8,83 Гц, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,73 (s, 1H); 13С-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 14,7, 32,0 (3С), 33,9, 63,3, 102,5, 115,5 (2С), 116,3, 118,4 (2С), 119,7 (2С), 119,8 (2С), 135,0, 136,3, 150,4, 152,1, 152,4, 154,4, 154,7; FAB-MS m/z (отн. масса) 411 ((М+Н)+, 15%)

D3. Синтез производных способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-карбамоилмочевины

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(3-трет-Бутил-1-метил-5-пиразолил)-N’-(4-(4-ацетаминофенил)-метилфенил)мочевина: К раствору N-(3-трет-бутил-1-метил-5-пиразолил)-N’-(4-(4-аминофенил)метилфенил)мочевины (0,300 г, 0,795 ммоль) в CH2Cl2 (15 мл) при 0способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С добавляют ацетилхлорид (0,057 мл, 0,795 ммоль), затем добавляют обезвоженный Et3N (0,111 мл, 0,795 ммоль). Раствор нагревают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем разбавляют EtOAc (200 мл). Органический слой последовательно промывают 1 М раствором HCl (125 мл), затем водой (100 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают фильтрованием через слой силикагеля (EtOAc), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,160 г, 48%): ТСХ (EtOAc); f 0,33; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,17 (s, 9H), 1,98 (s, 3Н) 3,55 (s, 3Н), 3,78 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 7,07 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,09 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,32 (d, J=8,5 Гц, 2H), 7,44 (d, J=8,5, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,82 (s, 1H); FAB-MS m/z 420 ((М+Н)+).

D4. Общий метод превращения эфирсодержащих мочевин в спиртсодержащие производные мочевины

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(N1-(2-Гидроксиэтил)-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(2,3-дихлорфенил) мочевина: Раствор N-(N1-(2-(2,3-дихлорфениламино)карбонилоксиэтил)-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(2,3-дихлорфенил)мочевины (полученной аналогичным способом, как описано в методе A3; 0,4 г, 0,72 ммоль) и NaOH (0,8 мл, 5 М в воде, 4,0 ммоль) в ЕtOН (7 мл) нагревают при приблизительно 65способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 3 ч, после чего данные ТСХ указывают на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют ЕtOАс (25 мл) и подкисляют 2 н. раствором HCl (3 мл). Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат МgSО4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют (Et2O), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,17 г, 64%): ТСХ (60% ЕtOАс/40% гексан); Rf 0,16; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,23 (s, 9Н), 3,70 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 4,10 (t, J=5,7 Гц, 2Н), 6,23 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 2Н), 8,06-8,09 (m, 1H), 9,00 (ушир. s, 1H), 9,70 (ушир. s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 371 ((M+H)+, 100%).

D5a. Общий метод превращения эфирсодержащих мочевин в амидсодержащие производные мочевины

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. N(N1-(Карбоксиметил)-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(2,3-дихлорфенил)мочевина: Раствор N(N1-(этоксикарбонилметил)-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(2,3-дихлорфенил)мочевины (полученной аналогичным способом, как описано в методе A3; 0,46 г, 1,11 ммоль) и NaOH (1,2 мл, 5 М в воде, 6,0 ммоль) в ЕtOН (7 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего данные ТСХ указывают на завершение реакции. Реакционную смесь разбавляют ЕtOАс (25 мл) и подкисляют 2 н. раствором HCl (4 мл). Полученную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат МgSO4 и концентрируют при пониженном давлении. Остаток кристаллизуют (Et2O/гексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,38 г, 89%): ТСХ (10% МеОН/90% CH2Cl2); Rf 0,04; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,21 (s, 9H), 4,81 (s, 2H), 6,19 (s, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 8,09-8,12 (m, 1H), 8,76 (ушир. s, 1H), 9,52 (ушир. s, 1H); FAB-MS m/z (отн. масса) 385 ((М+Н)+, 100%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. N(N1-((Метилкарбамоил)метил)-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(2,3-диxлopфeнил)мoчeвинa: Раствор N(N1-(карбоксиметил)-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(2,3-дихлорфенил)мочевины (100 мг, 0,26 ммоль) и N,N’-карбонилдиимидазола (45 мг, 0,28 ммоль) в CH2Cl2 (10 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего данные ТСХ указывают на образование соответствующего ангидрида (ТСХ (50% ацетона/50% CH2Cl2); Rf 0,81). Затем добавляют сухой гидрохлорид метиламина (28 мг, 0,41 ммоль) и добавляют диизопропилэтиламин (0,07 мл, 0,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, разбавляют CH2Cl2, промывают водой (30 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (градиент от 10% ацетон/90% CH2Cl2 до 40% ацетон/60% CH2Cl2) и остаток кристаллизуют (Еt2О/гексан), при этом получают требуемый продукт (47 мг, 46%): ТСХ (60% ацетона/40% CH2Cl2); Rf 0,59); 1H-ЯМР (ДMCO-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,20 (s, 9H), 2,63 (d, J=4,5 Гц, 3Н), 4,59 (s, 2Н), 6,15 (s, 1Н), 7,28-7,34 (m, 2H), 8,02-8,12 (m, 2H), 8,79 (ушир. s, 1Н), 9,20 (ушир. s, 1Н); FAB-MS m/z (отн. масса) 398 ((М+Н)+, 30%).

D5b. Общий метод превращения эфирсодержащих мочевин в амидсодержащие производные мочевины

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-карбоксифенил) оксифенил)мочевина: К раствору N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-этоксиоксикарбонилфенил)оксифенил)мочевины (0,524 г, 1,24 ммоль) в смеси ЕtOН (4 мл) и ТГФ (4 мл) добавляют 1 М раствор NaOH (2 мл) и полученный раствор перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляют водой (20 мл) и обрабатывают 3М раствором HCl (20 мл), после чего получают осадок. Твердое вещество промывают водой (50 мл) и гексаном (50 мл), затем сушат при приблизительно 53,328 Н/м2 (0,4 мм рт.ст.), при этом получают требуемый продукт (0,368 г, 75%). Полученный продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-(N-метилкарбамоил)фенил)оксифенил)мочевина: Раствор N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-карбоксифенил)оксифенил)мочевины (0,100 г, 0,25 ммоль), метиламина (2,0 М в ТГФ; 0,140 мл, 0,278 ммоль), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (76 мг, 0,39 ммоль,) и N-метилморфолина (0,030 мл, 0,27 ммоль) в смеси ТГФ (3 мл) и ДМФ (3 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем выливают в 1 М раствор лимонной кислоты (20 мл) и экстрагируют EtOAc (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201515 мл). Объединенные экстракты последовательно промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510 мл), сушат Na2SO4, фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное неочищенное масло очищают экспресс-хроматографией (60% ЕtOАс/40% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (42 мг, 40%): EI-MS m/z 409 ((M+H)+).

D6. Общий метод превращения способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-аминсодержащих мочевин в амидсодержащие мочевины

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-аминофенил)оксифенил)-мочевина: К раствору N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-трет-бутоксикарбониламинофенил)оксифенил)мочевины (полученного аналогичным способом, как описано в методах В6 и С2b; 0,050 г, 0,11 ммоль) в безводном 1,4-диоксане (3 мл) добавляют концентрированный раствор HCl (1 мл) одной порцией и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливают в воду (10 мл) и EtOAc (10 мл) и подщелачивают с помощью 1 М раствора NaOH (5 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме, при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (26 мг, 66%). EI-MS m/z 367 ((М+Н)+).

D7. Общий метод окисления пиридинсодержащих мочевин

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(N-оксо-4-пиридинил)-метилфенил)мочевина: К раствору N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-пиридинил)метилфенил)мочевины (0,100 г, 0,29 ммоль) в СНСl3 (10 мл) добавляют m-СРВА (чистота 70%, 0,155 г, 0,63 ммоль) и полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь обрабатывают насыщенным К2СО3 (10 мл). Через 5 мин раствор разбавляют СНСl3 (50 мл). Органический слой промывают насыщенным водным раствором NаНSО3 (25 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (25 мл) и насыщенным раствором NaCl (25 мл), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество очищают MPLC (15% МеОН/85% ЕtOАс), при этом получают N-оксид (0,082 г, 79%).

D8. Общий метод ацилирования гидроксисодержащих мочевин

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-ацетоксифенилокси)фенил)-мочевина: К раствору N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-гидроксифенилокси)фенил)мочевины (0,100 г, 0,272 ммоль), N,N-диметиламинопиридина (0,003 г, 0,027 ммоль) и Et3N (0,075 мл, 0,544 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл) добавляют уксусный ангидрид (0,028 мл, 0,299 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в ЕtOАс (10 мл). Полученный раствор последовательно промывают 5% раствором лимонной кислоты (10 мл), насыщенным раствором NaHCO3 (10 мл) и насыщенным раствором NaCl (10 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют при пониженном давлении, при этом получают масло, которое медленно затвердевает на стекле (0,104 г, 93%) при пониженном давлении приблизительно (53,328 Н/м2 (0,4 мм рт.ст.)). ТСХ (40% ЕtOАс/60% гексан); Rf 0,55; FAB-MS m/z 410 ((M+H)+).

D9. Синтез способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-алкоксипиридинов

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 1. N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(2-(1Н)-пиридинон-5-ил)оксифенил)мочевина: Раствор N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(5-(2-метокси)пиридил)оксианилина (полученного аналогичным способом, как описано в методах В3k и С3b; 1,2 г, 3,14 ммоль) итриметилсилилйодида (0,89 мл, 6,28 ммоль) в CH2Cl2 (30 мл) перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем при 40способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в течение 2 ч. Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток очищают колоночной хроматографией (градиент от 80% ЕtOАс/20% гексана до 15% МеОН/85% ЕtOАс), при этом получают требуемый продукт (0,87 г, 75%): т.пл.175-180способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (80% ЕtOАс/20% гексан); Rf 0,05; FAB-MS m/z 369 ((М+Н)+, 100%).

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Стадия 2. N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(5-(2-этокси)пиридил)-оксифенил)мочевина: Суспензию N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(2-(1Н)-пиридинон-5-ил)оксифенил)мочевины (0,1 г, 0,27 ммоль) и Аg2СО3 (0,05 г, 0,18 ммоль) в бензоле (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем добавляют йодэтан (0,023 мл, 0,285 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в темноте в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и затем фильтруют через слой целита, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (градиент от 25% ЕtOАс/75% гексан до 40% EtOAc/60% гексана), при этом получают требуемый продукт (0,041 г, 38%): т.пл.146способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; ТСХ (40% EtOAc/60% гексан); Rf 0,49; FAB-MS m/z 397 ((М+Н)+, 100%).

D10. Восстановление альдегидсодержащей или кетонсодержащей мочевины в гидроксидсодержащую мочевину

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-(1-гидроксиэтил)фенил)-оксифенил)мочевина: К раствору N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(4-(1-ацетилфенил)оксифенил)мочевины (полученной аналогичным способом, как описано в методах В1 и С2b; 0,060 г, 0,15 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляют NaBH4 (0,008 г, 0,21 ммоль) одной порцией. Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем концентрируют в вакууме. Добавляют воду (20 мл) и 3 М раствор HCl (2 мл), полученную смесь экстрагируют ЕtOАс (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201520 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201510), сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме. Полученное твердое вещество белого цвета очищают растиранием (Еt2О/гексан), при этом получают требуемый продукт (0,021 г, 32%): т.пл.80-85способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; 1Н-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,26 (s, 9H), 2,50 (s, 3H), 4,67 (m, 1Н), 5,10 (ушир. s, 1Н), 6,45 (s, 1H), 6,90 (m, 4H), 7,29 (d, J=9,0 Гц, 2H), 7,42 (d, J=9,0, 2H), 8,76 (s, 1H), 9,44 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 396 ((M+H)+).

B11. Синтез азотсодержащих мочевин с использованием перегруппировки Куртиса из карбоксизамещенных мочевин

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

N-(5-трет-Бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(3-(бензилоксикарбониламино)-фенил)оксифенил)мочевина: К раствору N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-(3-карбоксифенил)оксифенил)мочевины (полученной аналогичным способом, как описано в методах В3а, стадия 2 и С2b; 1,0 г, 2,5 ммоль) в безводном толуоле (20 мл) добавляют Et3N (0,395 мл, 2,8 ммоль) и DPPA (0,610 мл, 2,8 ммоль). Смесь нагревают при 80способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С при перемешивании в течение 1,5 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Добавляют бензиловый спирт (0,370 мл, 3,5 ммоль) и смесь нагревают при 80способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С при перемешивании в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры. Полученную смесь выливают в 10% раствор HCl (50 мл) и экстрагируют ЕtOАс (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл). Объединенные органические слои промывают водой (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550 мл) и насыщенным раствором NaCl (2способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 223201550), сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме. Неочищенное масло очищают колоночной хроматографией (30% EtOAc/70% гексан), при этом получают требуемый продукт в виде твердого вещества белого цвета (0,7 г, 60%): т.пл.73-75способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С; 1H-ЯМР (ДМСО-d6) способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015 1,26 (s, 9H), 5,10 (s, 2Н), 6,46 (s, 1H), 6,55 (d, J=7,0 Гц, 1Н), 6,94 (d, J=7,0 Гц, 2Н), 7,70 (m, 7H), 8,78 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 9,81 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 501 ((M+H)+).

Соединения, приведенные в табл.1-6 синтезируют согласно общим методам, описанным выше.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

Примеры биохимического анализа

Анализ киназы raf in vitro

При анализе киназы in vitro киназу raf инкубируют с белком МЕК в 20 мМ трис-НСl буферном растворе, рН 8,2, содержащем 2 мМ 2-меркаптоэтанола и 100 мМ NaCl. Затем готовят концентрированный 10 мМ раствор (исходный раствор) соединений в ДМСО. К 20 мкл раствора белков raf+MEK добавляют 5 мкл воды или разбавленный водой исходный раствор соединения. Киназную реакцию инициируют добавлением 25 мкл [способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015-33P]ATФ (1000-3000 расп. в мин/пмоль) в 80 мМ трис-НСl буферном растворе, рН 7,5, содержащем 120 мМ NaCl, 1,6 мМ ДТТ, 16 мМ MgCl2. Реакционную смесь инкубируют при 32способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С обычно в течение 22 мин. Затем реакционную смесь наносят на фосфоцеллюлозные фильтры, отмываютсвободную метку 1%-ным раствором фосфорной кислоты и включение 33P в белок определяют количественно в жидком сцинтилляторе. Для высокоэффективного анализа большого числа образцов используют 10 мкМ раствор АТФ и 0,4 мкМ раствор МЕК. В некоторых экспериментах киназную реакцию останавливают добавлением равного количества буфера Лэммли. Образцы кипятят в течение 3 мин и белки разделяют электрофорезом в 7,5%-ном геле по методу Лэммли. Гели фиксируют, сушат и помещают на фотопластинку (фирмы Fuji). Степень фосфорилирования определяют, используя аналитическую систему Fujix Bio-Imaging.

Все приведенные в качестве примеров соединения имеют значения IC50 в диапазоне от 1 нМ до 10 мкМ.

Анализ роста клеток in vitro

Для анализа роста in vitro линии опухолевых клеток человека, включая НСТ116 и DLD-1, но не ограничиваясь перечисленным, содержащие мутантные гены K-ras, используют в стандартных анализах пролиферации при росте на якорной подложке на пластике или при безъякорном росте на мягком агаре. Линии опухолевых клеток человека получают на фирме АТСС (Rockville MD) и поддерживают в среде RPMI с 10%-ной инактивированной нагреванием эмбриональной телячьей сывороткой и 200 мМ глутамином. Культуральную среду и добавки получают на фирме Gibco/BRL (Gaitherburg, MD) за исключением эмбриональной телячьей сыворотки (фирма JRH Biosciences, Lenexa, KS). В стандартном анализе пролиферации при росте на якорной подложке клетки (3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015103) высевают в 96-луночные планшеты для клеточных культур и для закрепления в лунках оставляют на ночь при 37способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в термостате с 5%-ным СО2. Соединения раститровывают в среде методом разведения и добавляют в лунки 96-луночного планшета с клеточными культурами. Обычно клетки оставляют расти в течение 5 суток с подачей свежего раствора соединения на третий день. Пролиферацию контролируют измерением метаболической активности стандартным колориметрическим анализом ХТТ (фирма Boehringer Mannheim) с использованием стандартного ридера для планшетов для ИФА (ELISA plate reader) при OD 490/560 или определением включения в ДНК 3Н-тимидина у 8 ч культуры с использованием 3Н-тимидина (1 мкКи), например, перенесением клеток сборщиком клеток на стекловолоконные фильтры с последующим измерением включения 3Н-тимидина по числу импульсов в жидком сцинтилляторе.

Для безъякорного роста клетки в 0,4%-ной агарозе (Seaplaque) в полной среде RPMI в количестве от 1способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015103 до 3способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015103 помещают в 24-луночные планшеты, наслаивая на донный слой, содержащий только 0,64%-ный агар в полной среде RPMI. Затем добавляют растворы анализируемых соединений, полученные методом серийных разведении на полной среде, и инкубируют при 37способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015С в термостате с 5%-ным СО2 в течение 10-14 суток с подачей свежей среды, содержащей анализируемое соединение с интервалом 3-4 дня. Количество и средний размер колоний регистрируют с использованием компьютерного анализа изображения и специальных программ (Image Pro Plus, media Cybernetics).

Данные анализа показывают, что соединения формулы I обладают активностью, как ингибиторы киназы raf и ингибиторы роста опухолевых клеток.

Анализ in vivo

Анализ in vivo ингибирующего воздействия соединений на опухоли (например, солидные опухоли), опосредованные raf киназой, проводят по следующей методике.

Мышам линии CDI nu/nu (возрастом 6-8 недель) вводят подкожно в бок 1способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015106 клеток аденокарциномы толстой кишки человека. Начиная примерно с 10 дня, когда размер опухоли составляет 50-100 мг, животным вводят внутрибрюшинно, внутривенно или перорально определенными дозами по 10, 30, 100 или 300 мг/кг соединения по изобретению. В течение 14 дней вводят определенные дозы один раз в день; размер опухоли замеряют кронциркулем дважды в неделю.

Кроме того, ингибирующее действие соединений на киназу raf и, следовательно, на опухоли (например, солидные опухоли), опосредованные киназой raf, можно продемонстрировать in vivo по методу, описанному в статье Monia с соавт. (Nat. Med., 1996, т. 2, стр. 668-75).

Вышеприведенные примеры можно повторить с тем же результатом, заменяя описанные в общем виде или более конкретно реагенты и/или условия (реакции) по настоящему изобретению на соединения или условия, описанные в предшествующих примерах.

Следующие соединения продемонстрировали значения IC50 в анализе киназы raf in vitro меньшие, чем 1 мкМ (номера позиций в таблицах 1-6): 1, 3, 4, 6, 10, 11, 12, 17, 19, 21, 23, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 36, 42, 48, 54, 59, 61, 63, 65, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 115, 117, 118, 119, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 149, 158, 160, 161, 162, 163, 165, 167, 169, 170, 171, 172, 174, 176, 177, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 188, 190, 192, 193, 194, 195, 196, 198, 199, 200, 201, 202, 203, 204, 205, 209, 210, 211, 212, 213, 214, 215, 216, 217, 218, 228, 229, 230, 231, 232, 234, 235, 237, 238, 239, 241, 242, 243, 245, 247, 248, 249, 251, 252, 253, 254, 255, 258, 259, 260, 261, 262, 263, 264, 265, 266, 267, 268, 269, 270, 271, 272, 273, 274, 275, 277, 278, 279, 280, 281, 282, 283, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301, 304, 305, 307, 308, 309, 321, 324, 325, 328, 339, 341, 342, 345, 346, 347, 348, 349, 350, 351, 352, 358, 360, 363, 364, 366, 367, 369, 371, 372, 374, 375, 379, 380, 388, 390, 392, 395.

Следующие соединения имели значения IС50 в анализе киназы raf in vitro, находящиеся в интервале от 1 до 5 мкМ (номера позиций в таблицах 1-6): 2, 8, 13, 14, 15, 16, 18, 22, 25, 31, 34, 37, 41, 43, 44, 46, 47, 49, 50, 51, 52, 53, 56, 57, 58, 60, 68, 70, 74, 99, 100, 114, 116, 12, 132, 142, 143, 145, 148, 150, 153, 156, 157, 159, 164, 166, 168, 173, 178, 179, 189, 191, 197, 208, 220, 222, 223, 224, 225, 227, 233, 236, 240, 246, 250, 257, 276, 284, 285, 306, 310, 314, 315, 316, 317, 318, 319, 322, 323, 326, 327, 335, 340, 344, 353, 354, 355, 356, 357, 359, 362, 368, 370, 373, 376, 377, 383, 387, 389, 393, 396, 397.

Следующие соединения имели значения IC50 в анализе киназы raf in vitro, находящиеся в интервале от 5 до 10 мкМ (номера позиций в таблицах 1-6): 7, 9, 24, 35, 39, 40, 45, 55, 62, 113, 144, 146, 147, 151, 154, 155, 175, 221, 226, 287, 291, 311, 313, 336, 361, 365, 378, 381, 384, 385, 386, 391, 394.

Следующие соединения имели значения IC50 в анализе киназы raf in vitro большие, чем 10 мкМ (номера позиций в таблицах 1-6): 5, 20, 38, 141.

Следующие соединения продемонстрировали более чем 50% ингибирование в анализе киназы raf при концентрации 10 мкМ (номера позиций в таблицах 1-6): 64, 66, 69, 71, 72, 73, 96, 97, 98, 152, 176, 206, 207, 219, 286, 302, 303, 312, 320, 329, 330, 331, 332, 333, 334, 337, 338, 343, 382.

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, включающий введение соединения формулы I

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где В означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, который независимо выбирают из группы, включающей галоген вплоть до полного замещения и Хn, где n = 0-3, а каждый Х независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, С110алкил, С210алкенил, С110алкокси, С310циклоалкил, фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил, хинолинил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210алкенил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкокси, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, и -Y-Ar, где R5 и R5’ независимо выбирают из группы, включающей Н, С110алкил, С210алкенил, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210алкенил и галогенированный вплоть до полного замещения С310-циклоалкил,

где Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5NR5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(CH2)m-, m=1-3, a Xa означает галоген; и Ar означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2NR5R5’, С110алкил, С110алкокси, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил;

А означает гетероарильный остаток, который выбирают из группы, включающей

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

и

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 выбирают из группы, включающей галоген, С310алкил, С310циклоалкил, С113гетероарил, С614арил, С724алкарил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С113гетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения С614арил и галогенированный вплоть до полного замещения С724алкарил;

R2 выбирают из группы, включающей Н, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3’, С110алкил, С310циклоалкил, С724алкарил, С423алкгетероарил, замещенный С110алкил, замещенный С310циклоалкил, замещенный С724 алкарил и замещенный С423алкгетероарил, причем, когда R2 означает замещенную группу, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3’, -NO2, -OR4, -SR4 и галоген вплоть до полного замещения, где R3 и R3" независимо выбирают из группы, включающей Н, -OR4, -SR4, -NR4R4’, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4’, С110алкил, С310циклоалкил, фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил, хинолинил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил и галогенированный вплоть до полного замещения фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил или хинолинил; где R4 и R4" независимо выбирают из группы, включающей Н, С110алкил, С310циклоалкил, фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил или хинолинил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил и галогенированный вплоть до полного замещения фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил или хинолинил;

Ra означает С110алкил, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил;

Rb означает водород или галоген;

Rc означает водород, галоген, С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил или в сочетании с R1 и углеродными атомами в кольце, к которым присоединены R1 и Rc, образует 5- или 6-членное циклоалкил-, арил- или гетероарильное кольцо, в котором 0-2 атома выбирают из группы, включающей О, N и S,

при том условии, что, если А означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

то В не является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где n=2-4,

или

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что В означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

которая замещена или незамещена галогеном вплоть до полного замещения,

где n=1-3,

а каждый Х независимо выбирают из группы, включающей С14алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С14алкил и -Y-Ar, где Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5NR5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(СH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(CH2)m-, m=1-3, а Хa означает галоген, и Аr означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбирают из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, С110алкил, С110алкокси, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, где R5 и R5" независимо выбирают из группы, включающей Н, С110алкил, С210алкенил, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210алкенил и галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что В означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Y выбирают из группы, включающей -О-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -CXa2-, -CXaH-, -CH2O- и -ОСН2-, где Хa означает галоген;

Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения,

X, Z, n, и n1 имеют значения, указанные в п.1;

s=0 или 1.

4. Способ по п.3, отличающийся тем, что Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Q1 выбирают из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, а каждый Х независимо выбирают из группы, включающей -R6, -OR6 и -NHR7, где R6 означает водород, С110алкил или С310циклоалкил, а R7 выбирают из группы, включающей водород, С310алкил и С36циклоалкил, где R6 и R7 необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят соединения формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1, R2 и В имеют значения, указанные в п.1.

6. Способ по п.5, отличающийся тем, что В имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает пиридинил, фенил или бензотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Y означает -О-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -CH2O-, -ОСН2- или -СН2-;

Х означает С14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения С14алкил;

Z имеет значения, указанные в п.1;

n=0 или 1;

s=1;

n1=0-1.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(4-фенилоксифенил)мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(3-метиламинокарбонил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(1-мeтил-3-тpeт-бyтил-5-пиpaзoлил)-N’-(4-фeнилoкcифeнил)мoчeвинa,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)–N’-[3-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-{[4-(4-пиридинил)-тиометил]фенил}мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-{[4-(4-пиридинил)-метилокси]фенил}мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)-оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)-оксифенил]мочевина,

и их фармацевтически приемлемые соли.

8. Способ по п.5, отличающийся тем, что R1 означает трет-бутил.

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 и В имеют значения, указанные в п.1.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что В имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;;

Q1 означает пиридинил, фенил или бензотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Y означает -О-, -S-, -С(O)- или -СН2-;

Х означает С14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения С14алкил;

Z имеет значения, указанные в п.1;

n=0 или 1;

s=0 или 1;

n1=0 или 1.

11. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-гидроксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-гидроксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-ацетилфенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(3-бензоилфенил)мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(4-фенилоксифенил)мочевина

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метиламино-карбонилфенил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(1,2-метилендиокси)фенил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-тpeт-бyтил-3-изoкcaзoлил)-N’-[3-(4-пиpидинил)тиoфeнил]мoчeвинa,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)–N’-[3-(3-метил-4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(3-метил-4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метил-4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метил-4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]тиофенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{2-метил-4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-карбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-карбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]тиофенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина и

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{[4-(3-метилкарбамоил)-фенил]оксифенил}мочевина

и их фармацевтически приемлемые соли.

12. Способ по п.10, отличающийся тем, что R1 означает трет-бутил.

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 и В имеют значения, указанные в п.1.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что В имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил, пиридинил или бензотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения$

Y означает -О-, -S- или -CH2-$

X означает С14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения С14алкил$

Z имеет значения, указанные в п.1 n=0 или 1;

s=1;

n1=0 или 1.

15. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метоксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{5-[2-(4-ацетилфенил)окси]-пиридинил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-метил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]–N’-[3-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-{5-[2-(4-метоксифенил)окси]пиридинил}мочевина,

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1-мeтил-1-этилпpoпил)-5-изoкcaзoлил]-N’-[3-(4-пиpиди-нил)тиофенил]мочевина,

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]тиофенил}мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпроп-1-ил)-5-изоксазолил]-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпроп-1-ил)-5-изоксазолил]-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]тиофенил}мочевина

и их фармацевтически приемлемые соли.

16. Способ по п.13, отличающийся тем, что R1 означает трет-бутил.

17. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1, Rb и В имеют значения, указанные в п.1.

18. Способ по п.17, отличающийся тем, что В имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Q означает фенил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Y означает -О- или -S-;

Х означает С14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения С14алкил;

Z имеет значения, указанные в п.1;

n=0 или 1;

s=0 или 1;

n1=0-2.

19. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(3-метилфенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-гидроксифенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-метоксифенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина

и их фармацевтически приемлемые соли.

20. Способ по п.17, отличающийся тем, что R1 означает трет-бутил.

21. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Ra и В имеют значения, указанные в п.1.

22. Способ по п.21, отличающийся тем, что В имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Q означает фенил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Y означает -О- или -S-;

Х означает С14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения С14алкил;

s=1;

Z имеет значения, указанные в п.1;

n=0 или 1;

n1=0 или 1.

23. Способ по п.2, отличающийся тем, что используют соединение, которое выбирают из группы, включающей следующие соединения:

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[4-(4-пиридинил)оксифенил]мочевина

и их фармацевтически приемлемые соли.

24. Способ по п.21, отличающийся тем, что Ra означает СF3- или трет-бутил.

25. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят соединение одной из формул

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

или

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 и В имеют значения, указанные в п.1.

26. Способ по п.25, отличающийся тем, что В означает галогенированный вплоть до полного замещения фенил, галогенированный вплоть до полного замещения пиридинил или имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Q означает фенил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Y означает -О- или -S-;

Х означает С14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения С14алкил;

Z имеет значения, указанные в п.1;

n=0 или 1;

s=0 или 1;

n1=0-2.

27. Способ по п.25, отличающийся тем, что R1 означает трет-бутил.

28. Способ по п.1, отличающийся тем, что вводят соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1, Rb и В имеют значения, указанные в п.1.

29. Способ по п.28, отличающийся тем, что В имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Q означает фенил;

Q1 означает фенил или пиридинил;

Y означает -O-или -S-;

Z означает -Cl или -ОСН3;

n=0;

s=0 или 1;

n1=0-2.

30. Способ по п.28, отличающийся тем, что R1 означает трет-бутил.

31. Способ по п.1, отличающийся тем, что В означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, замещенный -Y-Ar и необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С14алкилом и галогенированным вплоть до полного замещения С14алкилом, где Y и Аr имеют значения, указанные в п.1.

32. Способ по п.1, отличающийся тем, что В означает фенил, пиридинил, нафтил, хинолинил или изохинолинил, замещенный -Y-Ar и необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, С14алкилом и галогенированным вплоть до полного замещения С14алкилом, где Y и Аr имеют значения, указанные в п.1; тиенил, замещенный метилом, или индолил, замещенный фенилом или пиридилом.

33. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R2 выбран из группы, включающей Н, -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR3R3’, С110алкил, С310циклоалкил, замещенный С110алкил, замещенный С310циклоалкил, где если R2 означает замещенную группу, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3’, -NO2, -OR4, -SR4 и галоген вплоть до полного замещения, где R3 и R3" независимо выбраны из группы, включающей Н, С110алкил, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил и галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, где R4 и R4" независимо выбраны из группы, включающей Н, С110алкил, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил и галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил;

R1 выбран из группы, включающей С36алкил, С36циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С16алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С36циклоалкил;

В означает фенил, пиридинил, индолинил, изохинолинил, хинолинил или нафтил, замещенный фенилом, пиридинилом или -Y-Ar, причем циклические структуры В необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещены Х1n, где n=0-2, каждый X1 независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -NO2, -NR5R5’, С110алкил, С210алкенил, С110алкокси, С310циклоалкил, -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, замещенный С110алкил, замещенный С210алкенил, замещенный С110алкокси, замещенный С310циклоалкил, где если X1 означает замещенную группу, то эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5" и галоген вплоть до полного замещения, где R5 и R5’ независимо выбраны из группы, включающей Н, С110алкил, С210алкенил, С310циклоалкил, С614арил, С313гетероарил, С724алкарил, С423алкгетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения 110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210алкенил и галогенированный вплоть до полного замещения С310 циклоалкил; Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5NR5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(СН2)m-, m=1-3, а Хa означает галоген, и Аr означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, С110алкил, С110алкокси, С310циклоалкил, замещенный С110алкил и замещенный С310циклоалкил, где если Z является замещенной группой, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NО2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5С(O)ОR5’, С110алкил, С110алкокси и С310циклоалкил.

34. Соединение по п.33, отличающееся тем, что В означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Y выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -CXa2-, -СХaH-, -CH2O- и -ОСН2-, где Хa означает галоген;

Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил;

X1 означает С14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения С14алкил;

Z, n и n1 имеют значения, указанные в п.33.

35. Соединение по п.34, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Q1 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, и X1 имеет значения, указанные в п.34, и Z выбран из группы, включающей -R6, -OR6, и -NHR7, где R6 означает водород, С110алкил или С310циклоалкил, а R7 выбран из группы, включающей водород, С310алкил и С36циклоалкил, причем R6 и R7 необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения.

36. Соединение по п.34, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Q1 означает пиридинил, фенил или бензотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Y означает -О-, -S-, -CH2S-, -SCH2-, -СН2О-, -ОСН2- или -СН2-, X1 имеет значения, указанные в п.34, а Z означает -SCH3, или -NH-C(O)-CpH2p+1, где р=1-4, n=0 или 1, а n1=0-1.

37. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R2 имеет значения, указанные в п.33;

В означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, который независимо выбран из группы, включающей галоген вплоть до полного замещения и Хn, где n = 0-3, а каждый Х независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, С110алкил, С210алкенил, С110алкокси, С310циклоалкил, фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил, хинолинил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210алкенил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкокси, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, и -Y-Ar, где R5 и R5’ независимо выбраны из группы, включающей Н, С110алкил, С210алкенил, С310циклоалкил, фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил, хинолинил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210алкенил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил и галогенированный вплоть до полного замещения фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил и хинолинил; Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5NR5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(CH2)m-, m=1-3, a Xa означает галоген; и Аr означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2NR5R5’, С110алкил, С110алкокси, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил и галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, при том условии, что если R8 означает метил, то В не является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

38. Соединение по п.33, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей следующие соединения:

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(4-фенилоксифенил)мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(3-метиламинокарбонил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-(4-фенилоксифенил)мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-{[4-(4-пиридинил)-тиометил]фенил}мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)–N’-[4-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-{[4-(4-пиридинил)-метилокси]фенил}мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)–N’-[3-(2-бензотиазолил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-пиразолил)-N"-[4-(4-пиридил)оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)-тиофенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[3-(4-пиридил)-оксифенил]мочевина,

N-(1-метил-3-трет-бутил-5-пиразолил)-N’-[4-(4-пиридил)-оксифенил]мочевина,

и их фармацевтически приемлемые соли.

39. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 выбран из группы, включающей С36алкил, С36циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С36алкил и галогенированный вплоть до полного замещения С36циклоалкил;

В означает фенил, пиридинил, индолинил, изохинолинил, хинолинил или нафтил, который замещен фенилом, пиридинилом или -Y-Ar, необязательно замещенным галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещен Х1n, где n=0-2; каждый X1 независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -NO2, -NR5R5’, С110алкил, С210алкенил, С110алкокси, С310циклоалкил, С614арил, -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, С313гетероарил, С423алкгетероарил, замещенный С110алкил, замещенный С210алкенил, замещенный С110алкокси, замещенный С310 циклоалкил, замещенный С614арил, замещенный С724алкарил, замещенный С313гетероарил, замещенный С423алкгетероарил, при этом если X1 означает замещенную группу, то эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5", -NR5C(O)OR5" и галоген вплоть до полного замещения, где R5 и R5" независимо выбраны из группы, включающей Н, С110алкил, С210алкенил, С310циклоалкил, С614арил, С313гетероарил, С724алкарил, С423алкгетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения 110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210 алкенил и галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5R5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(СН2)m- и -N(R5)(СН2)m-, m=1-3, а Хa означает галоген; и Аr означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, который необязательно замещен галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещен группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, С110алкил, С110алкокси, С310циклоалкил, замещенный С110алкил и замещенный С310циклоалкил, где, если Z является замещенной группой, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, С110алкил, С110алкокси и С310циклоалкил, при условии, что если R1 означает трет-бутил, В не является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R6 означает -NНС(O)-O-трет-бутил, -O-н-пентил, -O-н-бутил, -O-н-пропил, -С(O)NН-(СН3)2, -ОСН2СН(СН3)2, или

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

40. Соединение по п.39, отличающееся тем, что В является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Y выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -CXa2-, -CXaH-, -CH2O- и -OCH2-, где Хa означает галоген;

Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном, вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

X1 означает С14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения С14алкил;

Z, n и n1 имеют значения, указанные в п.39.

41. Соединение по п.40, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, незамещенные или замещенные галогеном вплоть до полного замещения, Q1 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, замещенный галогеном вплоть до полного замещения, X1 имеет значения, указанные в п.40, и Z независимо выбран из группы, включающей -R6, -OR6 и -NHR7, где R6 означает водород, С110алкил или С310циклоалкил, а R7 выбран из группы, включающей водород, С310алкил и С38циклоалкил, причем R6 и R7 необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения.

42. Соединение по п.40, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенные галогеном вплоть до полного замещения, Q1 означает пиридинил, фенил или бензотиазолил, необязательно замещенные галогеном вплоть до полного замещения, Y означает -О-, -S-, -С(O)- или -CH2-, X1 имеет значения, указанные в п.40, а Z означает -NН-С(O)-СрН2р+1, где р=1-4, -СН3, -ОН, -ОСН3, -OC2H5, -CN или -С(O)СН3, n=0 или 1, а n1=0 или 1.

43. Соединение по п.39, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей следующие соединения:

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-гидроксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-гидроксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-ацетилфенил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-(3-бензоилфенил)мочевина,

N-(5-тpeт-бyтил-3-изoкcaзoлил)-N’-(4-фeнилoкcифeнил)мoчeвинa

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метиламино-карбонилфенил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(1,2-метилендиокси)фенил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(3-метил-4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(3-метил-4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метил-4-пиридинил)-тиофенил] мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[4-(3-метил-4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил} мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]тиофенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{2-метил-4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-карбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-карбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]тиофенил}мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метил-карбамоил)пиридил]оксифенил} мочевина и

N-(5-трет-бутил-3-изоксазолил)-N’-{[4-(3-метилкарбамоил)-фенил]оксифенил}мочевина

и их фармацевтически приемлемые соли.

44. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где В означает 5-метил-2-тиенил или выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, замещенный по меньшей мере одним заместителем, который независимо выбран из группы, включающей галоген вплоть до полного замещения и Хn, где n означает 0-3, а каждый Х независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)ОR5’, -NR5C(O)R5’, С110алкил, С210алкенил, С110алкокси, С310циклоалкил, фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил, хинолинил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210алкенил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкокси, галогенированный вплоть до полного замещения С310 циклоалкил, где R5 и R5" независимо выбраны из группы, включающей Н, С110алкил, С210алкенил, С310циклоалкил, фенил, пиридинил, нафтил, изохинолинил, хинолинил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С210алкенил, галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил; Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5NR5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(CH2)m-, m=1-3, a Xa означает галоген; и Ar означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2NR5R5’, С110алкил, С110алкокси, С310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С110алкил и галогенированный вплоть до полного замещения С310циклоалкил, при том условии, что В не является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R6 означает -NНС(O)-O-трет-бутил, -O-н-пентил, -O-н-бутил, -O-н-пропил, -С(O)NН-(СН3)2, -ОСН2СН(СН3)2,

или

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

45. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 выбран из группы, включающей С36алкил, С36циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения С36алкил, галогенированный вплоть до полного замещения С36циклоалкил;

В означает фенил, пиридинил, индолинил, изохинолинил, хинолинил или нафтил, который замещен группой X, необязательно замещенной галогеном вплоть до полного замещения, и необязательно замещен группой Х1n, где n=0-2, каждый X1 независимо выбран из группы Х или из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -NO2, -NR5R5’, C110алкил, C210алкенил, C110алкокси, C310циклоалкил, C614арил и C724алкарил, а Х выбран из группы, включающей -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C313 гетероарил, замещенный C110алкил, замещенный C210алкенил, замещенный C110алкокси, замещенный C310циклоалкил, замещенный C614арил, замещенный C313гетероарил и -Y-Ar, и если Х означает замещенную группу, то эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ и галоген вплоть до полного замещения, где R5 и R5" независимо выбраны из группы, включающей Н, C110алкил, C210алкенил, C310циклоалкил, C614арил, C313гетероарил, C724алкарил, C423алкгетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения 110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения C210алкенил и галогенированный вплоть до полного замещения C310циклоалкил; Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5R5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -О(СН2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(CH2)m-, m=1-3, а Хa означает галоген, и Аr означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3 и каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, - NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C110алкил, C110алкокси, C310циклоалкил, замещенный C110алкил и замещенный C310циклоалкил, где, если Z является замещенной группой, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, C110алкил, C110алкокси и C310циклоалкил, и когда R1 означает -СН2-трет-бутил, то В не означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

46. Соединение по п.45, отличающееся тем, что В означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Y выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -CXa2-,-CXaH-, -СН2О- и -ОСН2-;

Хa означает галоген;

Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения,

Z, n и n1 имеют значения, указанные в п.45;

X1 означает C14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения C14алкил.

47. Соединение по п.46, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, замещенные или незамещенные галогеном вплоть до полного замещения, Q1 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, необязательно замещенные галогеном вплоть до полного замещения, X1 имеет значения, указанные в п.46, а Z выбран из группы, включающей -R6, -OR6 и -NHR7, где R6 означает водород, C110алкил или C310циклоалкил, а R7 выбран из группы, включающей водород, C310алкил и C36циклоалкил, причем R6 и R7 необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения.

48. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где В имеет значения, указанные в п.1.

49. Соединение по п.46, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Q1 означает фенил, бензотиазолил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Y означает -О-, -S-, или -CH2-, X1 имеет значения, указанные в п.46, Z означает -СН3, -Cl, -ОС2Н5 или -ОСН3, n=0 или 1, а n1=0 или 1.

50. Соединение по п.45, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей следующие соединения:

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-метоксифенил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{5-[2-(4-ацетилфенил)окси]пиридинил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(4-пиридинил)-тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-метилфенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[4-(4-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)–N’-[4-(4-метил-3-пиридинил)-оксифенил]мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-[3-(2-бензотиазолил)-оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-метил-фенил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-димeтилпpoпил)-5-изoкcaзoлил]-N’-[4-(4-пиpидинил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпропил)-5-изоксазолил]-N’-{5-[2-(4-метоксифенил)окси]пиридинил}мочевина,

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[4-(4-пириди-нил)оксифенил]мочевина,

N-[3-(1-метил-1-этилпропил)-5-изоксазолил]-N’-[3-(4-пириди-нил)тиофенил]мочевина,

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-изопропил-5-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)-пиридил]тиофенил}мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпроп-1-ил)-5-изоксазолил]-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[3-(1,1-диметилпроп-1-ил)-5-изоксазолил]-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-(3-трет-бутил-5-изоксазолил)-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]тиофенил}мочевина

и их фармацевтически приемлемые соли.

51. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 выбран из группы, включающей C36алкил, C36циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C36алкил, галогенированный вплоть до полного замещения C36циклоалкил;

Rb означает водород или галоген;

В означает фенил, пиридинил, индолинил, изохинолинил, хинолинил или нафтил, замещенный фенилом, пиридинилом или -Y-Ar, причем циклические структуры В необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения, и необязательно замещенный Х1n, где n=0-2; каждый X1 независимо выбран из группы, включающей -CN, -OR5, -NR5R5’, C110алкил, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5", C310циклоалкил, замещенный C110алкил, замещенный C210алкенил, замещенный C110алкокси и замещенный C310циклоалкил, где если X1 означает замещенную группу, то эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5", -NR5C(O)OR5" и галоген вплоть до полного замещения, где R5 и R5" независимо выбраны из группы, включающей Н, C110алкил, C210алкенил, C310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения C210алкенил и галогенированный вплоть до полного замещения C310 циклоалкил; Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5R5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(CH2)m-, m=1-3, a Xa означает галоген, и Ar означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C110алкил, C110алкокси, C310циклоалкил, замещенный C110алкил и замещенный C310циклоалкил, где, если Z является замещенной группой, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, C110алкил, C110алкокси и C310циклоалкил, при условии, что если R1 означает трет-бутил, а Rb означает Н, то В не означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

52. Соединение по п.51, отличающееся тем, что В означает способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Y выбран из группы, включающей -О-, -S-, -СН2-, -SCH2-, -CH2S-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -СХa2-, -СХaH-, -СН2О- и -OCH2-;

Хa означает галоген;

Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

X1 означает C14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения C14алкил;

Z, n и n1 имеют значения, указанные в п.51.

53. Соединение по п.52, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, замещенные или незамещенные галогеном вплоть до полного замещения, Q1 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, замещенные или незамещенные галогеном вплоть до полного замещения, или -Y-Q1 означает фталимидинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, X1 имеет значения, указанные в п.52, а Z выбран из группы, включающей -R6, -OR6, и -NHR7, где R6 означает водород, C110алкил или C310циклоалкил, а R7 выбран группы, включающей водород, C310алкил и C36циклоалкил, причем R6 и R7 необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения.

54. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где В имеет значения, указанные в п.1, при условии, что В не означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

55. Соединение по п.52, отличающееся тем, что Q означает фенил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Q1 означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Y означает -О- или -S-, Z означает -Cl, -СН3, -ОН или -ОСН3, X1 имеет значения, указанные в п.52, n=0 или 1, а n1=0-2.

56. Соединение по п.51, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей следующие соединения:

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(3-метилфенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-гидроксифенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-метоксифенил)оксифенил]мочевина,

N-(5-трет-бутил-3-тиенил)-N’-[4-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина

и их фармацевтически приемлемые соли.

57. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R8 означает C36алкил, C36циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C36алкил, галогенированный вплоть до полного замещения C36циклоалкил;

В означает фенил, пиридинил, индолинил, изохинолинил, хинолинил или нафтил, замещенный фенилом, пиридинилом или -Y-Ar, причем циклические структуры В необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения, и необязательно замещенный Х1n, где n=0-2, каждый X1 независимо выбран из группы, включающей -CN, -NO2, -OR5 и C110алкил, -SR5, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5", C310циклоалкил, замещенный C110алкил, замещенный C210алкенил, замещенный C110алкокси и замещенный C310циклоалкил, причем если X1 означает замещенную группу, то эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5", -NR5C(O)OR5’ и галоген вплоть до полного замещения, где R5 и R5’ независимо выбраны из группы, включающей Н, C110алкил, C210алкенил, C310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения C210алкенил и галогенированный вплоть до полного замещения C610-циклоалкил; Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5R5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(CH2)m-, m=1-3, а Хa означает галоген, и Аr означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C110алкил, C110алкокси, C310циклоалкил, замещенный C110алкил, замещенный C310циклоалкил, где, если Z является замещенной группой, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’ и -NR5C(O)OR5’, C110алкил, C110алкокси и C310циклоалкил.

58. Соединение по п.57, отличающееся тем, что В означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Y выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -СН(ОН)-, -С(O)-, -CXa2-, -CXaH-, -CH2O- и -ОСН2-;

Хa означает галоген;

Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил;

X1 означает C14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения C14алкил;

Z, n и n1 имеют значения, указанные в п.57;

s=0 или 1.

59. Соединение по п.58, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Q1 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, необязательно замещенные галогеном вплоть до полного замещения, X1 имеет значения, указанные в п.58, а Z выбран из группы, включающей -R6, -OR6, и -NHR7, где R6 означает водород, C110алкил или C310циклоалкил, а R7 выбран из группы, включающей водород, C310алкил и C36циклоалкил, причем R6 и R7 необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения.

60. Соединение по п.58, отличающееся тем, что Q означает фенил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Q1 означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный алогеном вплоть до полного замещения, Y означает -О- или -S-, X1 имеет значения, указанные в п.58, n=0 или 1 и n1=0.

61. Соединение по п.57, отличающееся тем, что имеет формулу

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где В означает фенил, пиридинил, индолинил, изохинолинил, хинолинил или нафтил, замещенный фенилом, пиридинилом или -Y-Ar, необязательно замещенными галогеном вплоть до полного замещения, и при этом циклическая структура В необязательно замещена группой Х1n, где n = 0-2, каждый X1 независимо выбран из группы, включающей -CN, -OR5, -NR5R5’, C110алкил, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5", C310циклоалкил, и замещенный C110алкил, замещенный C210алкенил, замещенный C110алкокси и замещенный C310циклоалкил, где R5 и R5" независимо выбраны из группы, включающей Н, C110алкил, C210алкенил, C310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения C210алкенил, галогенированный вплоть до полного замещения C310циклоалкил; Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5NR5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(CH2)m-, m=1-3, a Xa означает галоген; и Ar означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2NR5R5’, C110алкил, C110алкокси, C310циклоалкил, замещенный C110алкил, замещенный C310циклоалкил, где, если Z является замещенной группой, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, C110алкил, C110алкокси и C310циклоалкил.

62. Соединение по п.61, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей следующие соединения:

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[3-(4-пиридинил)тиофенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[4-(4-пиридинил)оксифенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{3-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{3-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{2-хлор-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[3-(4-пиридил)тиофенил]мочевина,

N-[5-трет-бутил-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-{2-метил-4-[4-(2-метилкарбамоил)пиридил]оксифенил}мочевина и

N-[5-(1,1-диметилпроп-1-ил)-2-(1-тиа-3,4-диазолил)]-N’-[4-(3-карбамоилфенил)оксифенил]мочевина

и их фармацевтически приемлемые соли.

63. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

или

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 выбран из группы, включающей галоген, C310алкил, C113гетероарил, C614арил, С724алкарил, C310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения C310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C113гетероарил, галогенированный вплоть до полного замещения C614арил и галогенированный вплоть до полного замещения C724алкарил;

В означает фенил, пиридинил, индолинил, изохинолинил, хинолинил или нафтил, замещенный фенилом, пиридинилом или -Y-Ar, причем циклические структуры В необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения, необязательно замещенный группой Х1n, где n=0-2; каждый X1 независимо выбран из группы, включающей -CN, -OR5, -NR5R5’, C110алкил, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, =O, -NO2, -SR5, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C310циклоалкил, замещенный C110алкил, замещенный C210алкенил, замещенный C110алкокси, замещенный C310циклоалкил, где если X1 означает замещенную группу, то эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’ и галоген вплоть до полного замещения, где R5 и R5" независимо выбраны из группы, включающей Н, C110алкил, C210алкенил, C310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения C210алкенил и галогенированный вплоть до полного замещения C310циклоалкил; Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5R5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -СНХa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(СН2)m-, m=1-3, а Хa означает галоген; а Аr означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C110алкил, C110алкокси, C310циклоалкил, замещенный C110алкил, замещенный C310циклоалкил, где, если Z является замещенной группой, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5С(О)ОR5’, C110алкил, C110алкокси и C310циклоалкил.

64. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

или

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где В имеет значения, указанные в п.1,

65. Соединение по п.63, отличающееся тем, что В означает

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Y выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa2-, -CXaH; -CH2O- и -OCH2-;

Хa означает галоген;

Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

X1 означает C14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения C14алкил;

Z, n и n1 имеют значения, указанные в п.63.

66. Соединение по п.65, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, замещенные или незамещенные галогеном вплоть до полного замещения, Q1 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, необязательно замещенные галогеном вплоть до полного замещения, X1 имеет значения, указанные в п.65, и Z выбран из группы, включающей -R6, -OR6, и -NHR7, где R6 означает водород, C110алкил или C310циклоалкил, а R7 выбран из группы, включающей водород, C310алкил и C36циклоалкил, причем R6 и R7 необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения.

67. Соединение по п.65, отличающееся тем, что где Q означает фенил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Q1 означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Y означает -О- или -S-, X1 имеет значения, указанные в п.65, Z означает -Cl, -СН3, -ОН или -ОСН3, n=0 или 1, а n1=0-2.

68. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где R1 выбран из группы, включающей C36алкил, C36циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C36алкил и галогенированный вплоть до полного замещения C36циклоалкил;

В означает фенил, пиридинил, индолинил, изохинолинил, хинолинил или нафтил, замещенный фенилом, пиридинилом или -Y-Ar, причем циклические структуры В необязательно замещены галогеном вплоть до полного замещения, и необязательно замещенный группой Х1n, где n=0-3, а каждый X1 независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, C110алкил, C210алкенил, C110алкокси, C310циклоалкил, замещенный C110алкил, замещенный C210алкенил, замещенный C110-алкокси и замещенный C310циклоалкил, где если X1 означает замещенную группу, то эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5’, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NO2, -NR5C(O)R5", -NR5C(O)OR5" и галоген вплоть до полного замещения, где R5 и R5" независимо выбраны из группы, включающей Н, C110алкил, C210алкенил, C310циклоалкил, галогенированный вплоть до полного замещения C110алкил, галогенированный вплоть до полного замещения C210алкенил и галогенированный вплоть до полного замещения C310циклоалкил; Y означает -О-, -S-, -N(R5)-, -(СН2)m-, -С(O)-, -СН(ОН)-, -(СН2)mО-, -NR5C(O)NR5R5’-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -О(CН2)m-, -СНХa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- и -N(R5)(CH2)m-, m=1-3, а Хa означает галоген, и Аr означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, и необязательно замещенный группой Zn1, где n1=0-3, а каждый Z независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =O, -C(O)NR5R5’, -C(O)NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5’, -SO2R5, -SO2R5R5’, C110алкил, C310циклоалкил, замещенный C110алкил, замещенный C310циклоалкил, где, если Z является замещенной группой, эта группа имеет по меньшей мере один заместитель, который независимо выбран из группы, включающей -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, =O, -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5’, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, C110алкил, C110алкокси и C310циклоалкил.

69. Соединение по п.68, отличающееся тем, что В является

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где Y выбран из группы, включающей -О-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -СН(ОН)-, -С(O)-. -CXa2-, -СХaH-, -CH2O- и -ОСН2-;

Хa означает галоген;

Q означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

Q1 означает фенил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, нафтил, хинолинил, изохинолинил, фталимидинил, фурил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, бензофурил, бензотиенил, индолил, бензопиразолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил или бензизотиазолил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения;

X1 означает C14алкил или галогенированный вплоть до полного замещения C14алкил;

Z, n и n1 имеют значения, указанные в п.68.

70. Соединение по п.69, отличающееся тем, что Q означает фенил или пиридинил, замещенные или незамещенные галогеном вплоть до полного замещения, Q1 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, нафтил, пиримидинил, хинолин, изохинолин, имидазол и бензотиазолил, необязательно замещенные галогеном вплоть до полного замещения, X1 имеет значения, указанные в п.69, Z выбран из группы, включающей -R6, -OR6, и -NHR7, где R6 означает водород, C110алкил или C310циклоалкил, а R7 выбран из группы, включающей водород, C310алкил и C36циклоалкил, причем R6 и R7 могут быть замещены галогеном вплоть до полного замещения.

71. Соединение формулы

способ подавления роста опухолевых клеток, опосредованного   киназой raf, гетероциклические производные мочевины   (варианты), фармацевтическая композиция (варианты), патент № 2232015

где В имеет значения, указанные в п.1.

72. Соединение по п.69, отличающееся тем, что Q означает фенил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, Q1 означает фенил или пиридинил, необязательно замещенный галогеном вплоть до полного замещения, и Y означает -О- или -S-, X1 имеет значения, указанные в п.69, Z означает -Сl, или -ОСН3, n=0, s=0, а n1=0-2.

73. Фармацевтическая композиция для подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, содержащая эффективное количество соединения по п.33 и физиологически приемлемый носитель.

74. Фармацевтическая композиция для подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, содержащая эффективное количество соединения по п.39 и физиологически приемлемый носитель.

75. Фармацевтическая композиция для подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, содержащая эффективное количество соединения по п.45 и физиологически приемлемый носитель.

76. Фармацевтическая композиция для подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, содержащая эффективное количество соединения по п.51 и физиологически приемлемый носитель.

77. Фармацевтическая композиция для подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, содержащая эффективное количество соединения по п.57 и физиологически приемлемый носитель.

78. Фармацевтическая композиция для подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, содержащая эффективное количество соединения по п.63 и физиологически приемлемый носитель.

79. Фармацевтическая композиция для подавления роста опухолевых клеток, опосредованного киназой raf, содержащая эффективное количество соединения по п.68 и физиологически приемлемый носитель.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/17  имеющие группу >N-C(O)-N< или >N-C(S)-N< ,например мочевина, тиомочевина, кармустин

Патенты РФ в классе A61K31/17:
способы и составы для лечения субарахноидального кровоизлияния коронарной и артериальной аневризмы -  патент 2528097 (10.09.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
средство для местного лечения заболеваний пародонта -  патент 2491061 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция для лечения заболеваний кожи и способ ее получения -  патент 2489144 (10.08.2013)
стабилизированные составы, содержащие фактор ix и трегалозу -  патент 2481823 (20.05.2013)
способ синтеза(z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты -  патент 2478614 (10.04.2013)
способ лечения рака молочной железы -  патент 2471520 (10.01.2013)
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения -  патент 2469020 (10.12.2012)
гелеобразующие смешанные фосфорнокислые и карбаматные эфиры декстрана, способ их получения -  патент 2468804 (10.12.2012)
мочевина и сульфамидные производные в качестве ингибиторов tafia -  патент 2459619 (27.08.2012)

Класс A61K31/34  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом кислорода в качестве гетероатома, например изосорбид

Патенты РФ в классе A61K31/34:
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
производное хинолона и фармацевтическая композиция -  патент 2490259 (20.08.2013)
способ получения инцистерола -  патент 2477635 (20.03.2013)
липосомальная композиция -  патент 2476216 (27.02.2013)
глютаматы в качестве ингибиторов аггреканазы -  патент 2436768 (20.12.2011)
синтез предшественника ингибитора протеазы -  патент 2421459 (20.06.2011)
новые ингибиторы гистон-деацетилаз -  патент 2416599 (20.04.2011)
способ лечения ринофимы -  патент 2400164 (27.09.2010)
способ коррекции иммунобиохимического гомеостаза глубокосупоросных и подсосных свиноматок, поросят-сосунов -  патент 2393848 (10.07.2010)
физически устойчивая рентгеноаморфная форма ранитидина гидрохлорида с повышенной противоязвенной активностью и способ ее получения -  патент 2385155 (27.03.2010)

Класс A61K31/381  содержащие пятичленные кольца

Патенты РФ в классе A61K31/381:
новые лиганды g-квадруплексов на основе гетероаренантрацендионов, ингибирующие рост опухолевых клеток -  патент 2527459 (27.08.2014)
мультитаргетные ингибиторы опухолевого роста на основе линейных гетероаренантрацендионов -  патент 2527273 (27.08.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения -  патент 2523890 (27.07.2014)
гидроксиметилциклогексиламины -  патент 2514192 (27.04.2014)
производные хиназолина, ингибирующие активность egfr -  патент 2505534 (27.01.2014)
(z)-2-[(3-карбамоил-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиен-2-ил)амино]-4-(4-r-фенил)-4-оксобут-2-еновые кислоты, обладающие анальгетической активностью -  патент 2503671 (10.01.2014)
замещенные производные 4-аминоциклогексана -  патент 2503660 (10.01.2014)
сульфонамидные соединения и их применение -  патент 2502730 (27.12.2013)
4-триметиламмониобутираты в качестве ингибиторов срт2 -  патент 2502727 (27.12.2013)

Класс A61K31/41  содержащие пятичленные кольца с двумя или более гетероатомами, из которых по меньшей мере один является азотом, например тетразол

Патенты РФ в классе A61K31/41:
замещенные циклогексилдиамины -  патент 2526251 (20.08.2014)
способ комплексного лечения ранних стадий плоскоклеточного рака анального канала -  патент 2524419 (27.07.2014)
тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты -  патент 2522458 (10.07.2014)
соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток -  патент 2519123 (10.06.2014)
наружное средство для лечения при ранах, загрязненных микрофлорой -  патент 2512824 (10.04.2014)
комбинация карбостирила и карнитина -  патент 2506950 (20.02.2014)
способ эмпирического лечения женщин с воспалительными заболеваниями органов малого таза -  патент 2505296 (27.01.2014)
3- или 4-замещенные пиперидиновые соединения -  патент 2504543 (20.01.2014)
способ лечения больных остеохондрозом поясничного отдела позвоночника -  патент 2502531 (27.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61K31/415  1,2-диазолы

Патенты РФ в классе A61K31/415:
композиции, содержащие (s)-2-амино-1-(4-хлорфенил)-1-[4-(1н-пиразол-4-ил)фенил]этанол, в качестве модуляторов протеинкиназ -  патент 2527151 (27.08.2014)
способ коррекции окислительного стресса и нарушения no продуцирующей функции эндотелия при сосудистых осложнениях сахарного диабета в эксперименте -  патент 2521279 (27.06.2014)
способ повышения устойчивости организма к острой гипоксии в эксперименте -  патент 2517032 (27.05.2014)
5-членное гетероциклическое соединение и его применение для лекарственных целей -  патент 2515968 (20.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
производные 5-аминоциклилметилоксазолидин-2-она -  патент 2492169 (10.09.2013)
способы лечения зависимости -  патент 2491067 (27.08.2013)
производные аминопиразола -  патент 2489426 (10.08.2013)

Класс A61K31/42  оксазолы

Патенты РФ в классе A61K31/42:
способ борьбы с вредителями животных -  патент 2508102 (27.02.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
комбинированная терапия туберкулеза -  патент 2484819 (20.06.2013)
азотсодержащее ароматическое гетероциклическое соединение -  патент 2481330 (10.05.2013)
новые соединения -  патент 2480453 (27.04.2013)
способы борьбы с паразитами животных с применением регуляторов роста насекомых -  патент 2480216 (27.04.2013)
соединения и способы ингибирования взаимодействия белков bcl с партнерами связывания -  патент 2449996 (10.05.2012)
селективные антагонисты аденозинового рецептора a2a для изготовления лекарственного средства для лечения фибрилляции предсердий -  патент 2445099 (20.03.2012)
модуляторы mglur5 -  патент 2439068 (10.01.2012)
соединения с медицинскими эффектами, обусловленными взаимодействием с рецептором глюкокортикоидов -  патент 2430086 (27.09.2011)

Класс A61K31/425  тиазолы

Патенты РФ в классе A61K31/425:
способ борьбы с болезнью растений -  патент 2514998 (10.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
способ лечения больных с парестезией слизистой оболочки рта на фоне гиперацидного гастрита -  патент 2508103 (27.02.2014)
способы сохранения функции почек с использованием ингибиторов ксантин оксидоредуктазы -  патент 2508099 (27.02.2014)
производные 5-(4-метансульфонилфенил)тиазола для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний -  патент 2495031 (10.10.2013)
гетероциклическое соединение -  патент 2490257 (20.08.2013)
ингибитор ммр-2 и/или ммр-9 -  патент 2487131 (10.07.2013)
новое амидное производное и его использование в качестве лекарственного средства -  патент 2487124 (10.07.2013)
производные 4-диметиламиномасляной кислоты -  патент 2474573 (10.02.2013)
бициклосульфониловая кислота (bcsa) и ее применение в качестве терапевтических агентов -  патент 2472784 (20.01.2013)

Класс C07C275/28 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода шестичленных ароматических колец углеродного скелета

Патенты РФ в классе C07C275/28:
способ получения бис[3-метил(адамант-1-ил)]мочевин -  патент 2486893 (10.07.2013)
способ синтеза(z)-3-[2-бутокси-3'-(3-гептил-1-метилуреидо)бифенил-4-ил]-2-метоксиакриловой кислоты -  патент 2478614 (10.04.2013)
альдимины, содержащие реакционноспособные группы, включающие активный водород, а также их применение -  патент 2432353 (27.10.2011)
производные гидрокси-тетрагидро-нафталенилмочевины -  патент 2331635 (20.08.2008)
производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты) -  патент 2319693 (20.03.2008)
производные замещенной мочевины, фармацевтическая композиция и лекарственное средство на их основе, обладающие ретиноидной активностью -  патент 2303027 (20.07.2007)
производные мочевины, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2296120 (27.03.2007)
2'-замещенные 1,1'-бифенил-2-карбонамиды, способы их получения, их применение в качестве лекарственного средства, а также содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2252214 (20.05.2005)
производные аминобензойной кислоты, фармацевтическая композиция -  патент 2196769 (20.01.2003)
алкилзамещенные циклические амины в качестве селективных лигандов d3-допамина -  патент 2185372 (20.07.2002)

Класс C07C275/26 с атомами азота мочевинных групп, связанными с атомами углерода колец, кроме шестичленных ароматических колец

Патенты РФ в классе C07C275/26:
способ получения 1,3-дизамещенных мочевин производных 1,3-диметиладамантана -  патент 2487117 (10.07.2013)
(3r,4r,5s)-5-амино-4-ациламино-3-(1-этил-пропокси)-циклогекс-1-ен-карбоновые кислоты, их эфиры и способ применения -  патент 2469020 (10.12.2012)
замещенные производные циклогексилметила -  патент 2451009 (20.05.2012)
способ получения индазолилмочевин, которые подавляют ваниллоидные рецепторы подтипа 1 (vr1) -  патент 2446161 (27.03.2012)
карбонильные соединения -  патент 2337099 (27.10.2008)
новые производные аминоциклогексана -  патент 2225393 (10.03.2004)
производные тиазола, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2218337 (10.12.2003)
способ получения 1-(2-хлорэтил)-3-циклогексил-1- нитрозомочевины -  патент 2192413 (10.11.2002)
арилоксициклоалкенил- и арилоксииминоциклоалкенилгидроксимочевины и фармацевтическая композиция, ингибирующая 5-липоксигеназу -  патент 2119479 (27.09.1998)
способ получения бутанольного раствора циклогексилмочевины -  патент 2089542 (10.09.1997)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

Патенты РФ в классе A61P35/00:
способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)


Наверх