способ получения 4-метил-5-формилтиазола

Формула изобретения

1. Способ получения 4-метил-5-формилтиазола, заключающийся в окислении 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола, отличающийся тем, что в качестве окислителя используют раствор окиси хрома или неорганических бихроматов в водном растворе серной кислоты и реакцию проводят в двухфазной системе вода - органический растворитель при температуре 20-50С.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют диэтиловый эфир, бензол и хлористый метилен.

3. Способ по пп.1 и 2, отличающийся тем, что в качестве неорганического бихромата используют бихромат калия.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к области синтеза органических соединений, в частности, предмет настоящего исследования - разработка нового способа получения 4-метил-5-формилтиазола.

Предпосылки создания изобретения.

4-Метил-5-формилтиазол является одним из важнейших синтонов, использующихся в синтезе современных лекарственных препаратов цефалоспоринов [К.Atsumi, К.Sakagami, Y.Yamamoto, T.Yoshida, К.Nichihata, S.Kondo, S.Fukatsu. Preparation of (methylthiazolyl) vinylcephem carboxylic acid derivatives as antibiotics. (Meyi Seika Kaisha, Ltd.) Eur. Pat. Appl. EP 236231 (C1 C 07 D 501/24) 09 Sep. 1987. С.А.: V 108: 94289 z] и нейропротекторов [B.R.Boar, A.J.Cross, D.A.Gray, A.R.Green. Novel 1-(heteroazolyl) alkanes and their use as neuroprotective agents. (Astra AB) PCT Int. Appl. WO 01,979 (C1 C 07 D 413/06) 19 Jan. 1995. С.А.: V. 123: 169608 y]. Однако до настоящего времени синтез его представляет значительные трудности.

В связи с тем, что способ получения 4-метил-5-формилтиазола не освоен промышленностью, в качестве базового объекта принимается известный из литературы способ получения этого продукта, который рассматривается нами как прототип.

Существующие методы получения 4-метил-5-формилтиазола основаны на использовании двух исходных соединений:

1) 4-метил-5-метоксикарбонил-тиазола (МТ-СООМе) и

2) 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола (МТ-СН₂СН₂OН)

Впервые синтез 4-метил-5-формилтиазола (МТ-СНО) из соответствующего эфира описан в 1939 г. [E.R.Buchman, E.M.Richardson. Thiamin analogs. I. В-(4-Methylthiazolyl-5)-alanine //J. Am. Chem. Soc. 1939. V. 61. P. 891-893] и включает следующие стадии:

Суммарный выход продукта в этих условиях составляет лишь 23%. Прямое восстановление эфира МТ-СООМе до альдегида МТ-СНО молекулярным водородом в газовой фазе в присутствии специального катализатора запатентовано в 1989 г. [Т.Yokoyama, Т.Setoyama, N.Setoyama, N.Matsuyama, T.Maki. Process for producing heterocyclic aldehyde’s. (Mitsubishi Kasei Corp). Eur. Pat. Appl. EP 343640 (C1 C 07 D 213/48). 29 Nov. 1989. С.А.: V. 112: 198133 t]:

Процесс газофазного гидрирования протекает в жестких температурных условиях (315С). При этом конверсия субстрата составляет 74%; кроме того, селективность восстановления не превышает 80%.

Наиболее близким по своим характеристикам к предлагаемому изобретению является способ, основанный на использовании в качестве исходного соединения 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола (МТ-СН₂СН₂OН), широко применяемого в органическом синтезе, в частности в синтезе витамина B1.

Попытка получения 4-метил-5-формил-тиазола из 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола (МТ-СН₂СН₂ОН) была предпринята в 1982 г [R.L.White, I.D.Spenser. Thiamin biosynthesis in yeast. Origin of the five-carbon unit of the thiazole moiety //J. Am. Chem. Soc. 1982. V. 104. N 18. Р. 4934-4943], авторы ограничились синтезом лишь нескольких миллиграммов целевого альдегида

Доступность исходного соединения делает указанный метод достаточно привлекательным. Однако описанный в работе [R.L.White, I.D.Spenser. Thiamin biosynthesis in yeast. Origin of the five-carbon unit of the thiazole moiety //J. Am. Chem. Soc. 1982. V. 104. N 18. Р. 4934-4943] метод окисления с использованием в качестве окислителя пиридиний-дихромата имеет ряд недостатков. В частности, к недостаткам метода можно отнести следующие:

1) применение дорогостоящего окислителя, синтез которого требует дополнительных затрат и увеличивает число стадий процесса,

2) применение избытка окислителя (6 моль окислителя на 1 моль субстрата), что приводит к образованию большого количества твердых отходов и загрязнению окружающей среды,

3) трудности при выделении продукта, в частности экстракция целевого соединения из смолообразной смеси, образующейся по окончании реакции.

Сущность изобретения.

Заявитель предлагаемого изобретения обнаружил, что указанные недостатки могут быть устранены при получении МТ-СНО окислением МТ-СН₂СН₂ОН в двухфазной системе с использованием дешевых и доступных окислителей, каковыми являются хромовая кислота и ее неорганические соли в водном растворе кислоты.

Интенсификация процесса окисления МТ-СН₂СН₂ОН, оптимизация теплового режима, удобство и простота выделения целевого продукта, а также увеличение его выхода достигаются за счет применения водорастворимых неорганических окислителей, оптимизации соотношения МТ-СН₂СН₂ОН:окислитель и благодаря использованию двухфазной системы.

Процесс окисления МТ-СН₂СН₂ОН окисью хрома или неорганическими бихроматами описывается уравнениями, которые представлены на схемах (1) и (2) соответственно. Окисление МТ-СН₂СН₂ОН сопровождается расщеплением С-С-связи в боковой цепи молекулы исходного спирта (схема 1, уравнения 1, 3, 5, 7 и схема 2, уравнения 1, 3, 5, 7). При этом оксиметильный фрагмент, содержащий концевой атом углерода, в условиях реакции может быть превращен в соль муравьиной кислоты, а в более жестких условиях может быть окислен в углекислоту.

Главная часть молекулы преобразуется в альдегид МТ-СНО, который является устойчивым в предложенных условиях реакции благодаря аллильному резонансу С=O-группы и С=С-связи гетероциклического ядра. Наличие избытка окислителя и/или H₂SO₄, а также температура выше 50С способствуют превращению альдегида МТ-СНО в 4-метилтиазолил-5-карбоновую кислоту (МТ-СООН), дальнейшее окисление которой может приводить к полному разрушению тиазольного кольца [R.L.White, I.D.Spenser. Thiamin biosynthesis in yeast. Origin of the five-carbon unit of the thiazole moiety //J. Am. Chem. Soc. 1982. V. 104. N 18. Р. 4934-4943].

Заявитель предлагаемого изобретения обнаружил, что распределение исходного спирта 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола и продукта реакции - 4-метил-5-формил-тиазола в двухфазной системе благоприятно для проведения окисления водорастворимыми окислителями. Данные по распределению МТ-СН₂СН₂ОН и МТ-СНО в двухфазной системе органический растворитель-водный раствор 2М H₂SO₄ приведены в таблице. В изученной системе исходный спирт МТ-СН₂СH₂ОН, так же как и водорастворимый окислитель, находится в кислой водной фазе, в то время как альдегид МТ-СНО преимущественно содержится в органическом растворе, что препятствует его дальнейшему окислению. Заявитель применял в реакции ряд органических растворителей - диэтиловый эфир, бензол, хлороформ и хлористый метилен. Все они удобны для выполнения реакции и могут использоваться для извлечения образующегося МТ-СНО из водного раствора окислителя, но хлороформ и хлористый метилен наиболее пригодны для полного извлечения продукта реакции из кислого водного раствора.

Выбор соотношения реагентов МТ-СН₂СН₂ОН:окислитель:H₂SO₄ для осуществления реакции проведен с учетом уравнений 1, 3 схемы 1 (для СrО₃) и в соответствии с уравнениями 1, 3 схемы 2 (для К₂Сr₂O₇ и Na₂Cr₃O₇). Оптимальное соотношение реагентов в случае СrО₃ составляет 1:2:3, а в случае К₂Сr₂O₇ и Na₂Cr₃O₇ составляет 1:1:4. Дальнейшее увеличение количеств окислителя и/или H₂SO₄ приводит лишь к снижению выхода за счет превращения целевого альдегида в соответствующую 4-метил-тиазолил-5-карбоновую кислоту.

Недостаточное количество окислителя и/или Н₂SO₄ также приводит к снижению выхода целевого продукта за счет неполного окисления исходного спирта, при этом непрореагировавший исходный спирт не загрязняет продукт, т.к. остается в кислом водном слое и может быть выделен из него после соответствующей обработки.

Строение и индивидуальность синтезированных соединений подтверждены результатами тонкослойной хроматографии (ТСХ), высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) и данными спектроскопии ЯМР ¹Н и ¹³С.

Спектры ЯМР ¹H и ¹³С зарегистрированы на ЯМР-спектрометре DPX-200 (BRUKER) в CDCl₃ и ДМСО-D₆, внутренний стандарт - TMS. Температура плавления измерена на приборе BOETIUS РНМК-05. Результаты ВЭЖХ получены на хроматографе HP-1100 (Hewlett Packard) с детектором УФ-излучения 254 нм, элюент 30% МеОН+70% Н₂О и 70% МеОН+30% Н₂О. Контроль за ходом реакции осуществлялся также методом ТСХ на алюминиевых пластинах 510 см. Силикагель 60 F254 (Merck), элюент – СНСl₃-ЕtOН (10:1). Колоночная хроматография выполнена на колонках Wakogel С-200, 75-150 мкм, элюенты – СНСl₃ и СНСl₃-ЕtOН (10:1). В качестве окислителей использовались реактивы марки чда. Все использованные растворители были промыты концентрированной Н₂SO₄ и водой, высушены CaCl₂ и перегнаны.

Приведенные ниже примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение данного изобретения.

Пример 1.

Раствор 1,60 г (16 ммоль) СrО₃ и 1,77 г (18 ммоль) Н₂SO₄ в 10 мл Н₂О добавили при перемешивании к раствору 1,15 г (8 ммоль) MT-CH₂CH₂OH в 30 мл бензола. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 4 ч при температуре 35С. Через каждый час органический слой отделяли и заменяли новой порцией бензола. Все органические слои объединили, высушили Na₂SO₄ и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,69 г МТ-СНО, выход 68%. Продукт очистили методом колоночной хроматографии. Получили 0,55 г МТ-СНО, выход 54%. Т. пл. 73-74С. Спектр ЯМР ¹Н (, м.д.): 2,82 с (Me, 3Н), 9,02 с (СНО, 1Н), 10,15 с (CHN, 1H). Спектр ЯМР ¹³С (, м.д.): 16,15 (СН₃), 132,74 (CS), 158,89 (NCS), 161,80 (CN), 182,44 (СНО). Содержание МТ-СНО по данным ВЭЖХ 99,7%.

Пример 2.

Раствор 0,55 г (5,5 ммоль) СrО₃ и 0,65 г (6,6 ммоль) H₂SO₄ в 5 мл Н₂O добавили по каплям при перемешивании к раствору 0,36 г (2,5 ммоль) МТ-СН₂СН₂ОН в 15 мл бензола. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 20 мин при температуре 45-50С. Водный слой отделили и экстрагировали хлороформом (210 мл). Все органические слои объединили, промыли водой, высушили Na₂SO₄ и растворители удалили в вакууме. Получили 0,19 г МТ-СНО, выход 58%.

Пример 3.

Раствор 1,60 г (16 ммоль) СrО₃ и 2,35 г (24 ммоль) H₂SO₄ в 20 мл Н₂O добавили по каплям при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) МТ-СН₂СН₂ОН в 30 мл бензола при температуре 40-45С. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 2 ч при той же температуре. Водный слой отделили и экстрагировали хлороформом (215 мл). Все органические слои объединили, промыли водой, высушили Na₂SO₄ и растворители удалили в вакууме. Продукт очистили методом колоночной хроматографии на силикагеле. Получили 0,50 г МТ-СНО, выход 66% и 0,05 г МТ-СООН, выход 6%.

Пример 4.

Раствор 2,00 г (20 ммоль) СrО₃ и 1,96 г (20 ммоль) H₂SO₄ в 10 мл Н₂O прибавили порциями по 4 мл при перемешивании к раствору 1,43 г (10 ммоль) R-СН₂СН₂OН в бензоле. После добавления каждой порции окислителя реакционную массу перемешивали 60 мин при 20С, органический слой отделяли и заменяли новой порцией бензола. После завершения реакции органические слои объединили, высушили Na₂SO₄ и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,80 г МТ-СНО, выход 63%. Водный слой нейтрализовали 1М КОН и экстрагировали хлороформом (210 мл) 0,30 г (21%) исходного спирта МТ-СН₂СН₂ОН.

Пример 5.

Раствор 1,00 г (10 ммоль) СrО₃ и 1,47 г (15 ммоль) Н₂SO₄ в 10 мл Н₂О прибавили при перемешивании к раствору 0,72 г (5 ммоль) МТ-СН₂СН₂ОН в 25 мл хлористого метилена. После добавления окислителя реакционную массу перемешивали 3 ч при 20С, органический слой отделили, промыли водой, высушили Na₂SO₄ и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,37 г МТ-СНО, выход 58%. Водный слой нейтрализовали 1М КОН и экстрагировали хлороформом (210 мл) 0,07 г (10%) исходного спирта МТ-СН₂СН₂ОН.

Пример 6.

Раствор 1,50 г (15 ммоль) СrО₃ в 3 мл Н₂O добавили к раствору 1,08 г (7,5 ммоль) R-CH₂CH₂OH в 20 мл диэтилового эфира и перемешивали 3 ч при 20С. В течение этого периода в реакционную смесь добавили тремя равными порциями раствор 2,21 г (22,5 ммоль) Н₂SO₄ в 10 мл Н₂О. Органический слой отделяли и заменяли новой порцией эфира перед каждым прибавлением H₂SO₄. После завершения реакции все органические слои объединили, высушили Na₂SO₄, растворитель удалили в вакууме. Получили 0,59 г МТ-СНО, выход 63%. Водный слой нейтрализовали 1М КОН и экстрагировали хлороформом (210 мл) 0,29 г (27%) МТ-СН₂СН₂ОН.

Пример 7.

Раствор 1,77 г (6 ммоль) К₂Сr₂O₇ и 2,36 г (24 ммоль) H₂SO₄ в 18 мл Н₂О прибавили по каплям при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) R-СН₂СН₂ОН в 30 мл CH₂Cl₂ при 20С и перемешивали при той же температуре 20 ч. Органический слой отделили, промыли водой, высушили Na₂SO₄ и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,45 г МТ-СНО, выход 59%.

Пример 8.

Раствор 1,77 г (6 ммоль) К₂Сr₂O₇ и 2,36 г (24 ммоль) Н₂SO₄ в 18 мл Н₂О прибавили по каплям при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) МТ-СН₂СН₂ОН в 30 мл бензола при 50С и перемешивали при той же температуре 1 ч. Водный слой экстрагировали хлороформом (210 мл). Объединенные органические слои промыли водой, высушили Na₂SO₄ и растворители удалили в вакууме. Получили 0,40 г R-CHO, выход 53%.

Пример 9.

Раствор 1,77 г (6 ммоль) К₂Сr₂О₇ и 2,36 г (24 ммоль) H₂SO₄ в 18 мл H₂O прибавили по каплям при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) МТ-СН₂СН₂ОН в 30 мл диэтилового эфира при слабом кипении растворителя и перемешивали при той же температуре 2 ч. Водный слой экстрагировали хлороформом (210 мл). Объединенные органические слои промыли водой, высушили Na₂SO₄ и растворители удалили в вакууме. Получили 0,44 г МТ-СНО, выход 58%.

Пример 10.

Раствор 1,77 г (6 ммоль) К₂Сr₂O₇ и 1,18 г (12 ммоль) Н₂SO₄ в 8 мл H₂О прибавили порциями по 3 мл при перемешивании к раствору 0,86 г (6 ммоль) R-СН₂СН₂ОН в 30 мл СН₂Cl₂ при 38С. После добавления каждой порции окислителя реакционную смесь перемешивали 30 мин, органический слой отделяли и заменяли новой порцией растворителя. После завершения реакции органические слои объединили, высушили Na₂SO₄ и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,42 г МТ-СНО, выход 54%. Водный слой нейтрализовали 1М КОН и экстрагировали хлористым метиленом (210 мл) 0,31 г (36%) непрореагировавшего МТ-СН₂СН₂ОН.

Пример 11.

Раствор 1,60 г (16 ммоль) СrO₃ и 3,02 г (48 ммоль) HNO₃ в 10 мл Н₂О прибавили при перемешивании к раствору 1,15 г (8 ммоль) MT-CH₂CH₂OH в 30 мл хлороформа. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 4 ч при температуре 35С. Через каждый час органический слой отделяли и заменяли новой порцией хлороформа. Все органические слои объединили, высушили Na₂SO₄ и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,65 г МТ-СНО, выход 64%.

Пример 12.

Раствор 1,60 г (16 ммоль) СrО₃ и 1,70 г (48 ммоль) НСl в 10 мл Н₂О добавили при перемешивании к раствору 1,15 г (8 ммоль) МТ-СН₂СН₂ОН в 30 мл хлороформа. После добавления всего окислителя реакционную смесь перемешивали 4 ч при температуре 35С. Через каждый час органический слой отделяли и заменяли новой порцией хлороформа. Все органические слои объединили, высушили Na₂SO₄ и растворитель удалили в вакууме. Получили 0,63 г МТ-СНО, выход 62%.

Таким образом, приведенные данные позволяют предложить способ получения 4-метил-5-формил-тиазола окислением 4-метил-5-(2-гидроксиэтил)тиазола в двухфазной системе с использованием окиси хрома или неорганических бихроматов в качестве окислителей.

Схема 1. Уравнения, которыми описывается реакция окисления МТ-СН₂СН₂ОН действием Сr₂O₃ (или Н₂Сr₂O₇) в растворе Н₂SO₄

6RCH₂CH₂OH+12CrO₃+15H₂SO₄ 6RCHO+2Сr(СООН)₃+5Cr₂(SO₄)₃+24Н₂O (1)

2Сr(СООН)₃+3H₂SO₄ 6НСООН+Сr₂(SO₄)₃ (2)

6RCH₂CH₂OH+12СrO₃+18H₂SO₄ 6RCHO+6НСООН+6Сr₂(SO₄)₃+24Н₂O (3)

6НСООН+4СrO₃+6H₂SO₄ 6СO₂+6Сr₂(SO₄)₃+14Н₂O (4)

6RCH₂CH₂OH+16СrO₃+24H₂SO₄ 6RCHO+6СO₂+8Cr₂(SO₄)₃+36Н₂O (5)

6RCHO+4СrO₃+6H₂SO₄ 6RCOOH+2Сr₂(SO₄)₃+6Н₂O (6)

6RCH₂CH₂OH+20СrO₃+30H₂SO₄ 6RCOOH+6СO₂+10Cr₂(SO₄)₃+42Н₂O (7)

Схема 2. Уравнения, которыми описывается реакция окисления МТ-СН₂СН₂ОН действием К₂Cr₂О₇ (или Na₂Cr₂O₇·2Н₂О) в растворе H₂SO₄

6RСН₂СН₂ОН+6Nа₂Cr₂О₇·2Н₂O+21H₂SO₄ 6RСНО+2Сr(СООН)₃+6Nа₂SO₄+5Сr₂(SO₄)₃ +42Н₂O (1)

2Сr(СООН)₃+3H₂SO₄ 6НСООН+Сr₂(SO₄)₃ (2)

6RCH₂CH₂OH+6Na₂Cr₂O₇·2H₂O+24H₂SO₄ 6RCHO+6НСООН+8Nа₂SO₄+6Сr₂(SO₄)₃

+21Н₂O (3)

6НСООН+2Na₂Cr₂O₇·2H₂O+8H₂SO₄ 6СO₂+2Сr₂(SO₄)₃+2Na₂SO₄+18Н₂O (4)

6RCH₂CH₂OH+8Na₂Cr₂O₇·2Н₂О+32H₂SO₄ 6RCHO+6СO₂+8Na₂SO₄+8Сr₂(SO₄)₃+60Н₂O (5)

6RCHO+2Na₂Cr₂O₇·2H₂O+8H₂SO₄ 6RCOOH+2Na₂SO₄+2Сr₂(SO₄)₃+8Н₂O (6)

6RCH₂CH₂OH+10Nа₂Сr₂O₇·2Н₂O+40Н₂SO₄ 6RCOOH+6СO₂+10Сr₂(SO₄)₃+10Na₂SO₄ +72Н₂O (7)