комбинации рилузола с l-дофа для лечения болезни паркинсона

Формула изобретения

1. Комбинация, включающая леводопу и рилузол или его фармацевтически приемлемую соль, для предупреждения или лечения дискинезии, обусловленной применением леводопы.

2. Комбинация по п.1, в которой содержится ингибитор декарбоксилазы.

3. Комбинация по п.2, в которой ингибитором декарбоксилазы является бензеразид или карбидофа.

4. Комбинация по п.1, в которой используется от примерно 10 до примерно 400 вес.ч. рилузола и примерно от 100 до примерно 6000 вес.ч. леводопы.

5. Комбинация по п.1, в которой используется от примерно 10 до примерно 400 вес.ч. рилузола и примерно от 200 до примерно 4000 вес.ч. леводопы.

6. Комбинация по п.2, в которой используется от примерно 10 до примерно 400 вес.ч. рилузола и от примерно 50 до примерно 1500 вес.ч. леводопы.

7. Комбинация по п.6, в которой ингибитором декарбоксилазы является бензеразид.

8. Комбинация по п.6, в которой ингибитором декарбоксилазы является карбидофа.

9. Комбинация по п.1, которую вводят одновременно, раздельно или в разное время.

10. Комбинация по п.2, которую вводят одновременно, раздельно или в разное время.

11. Комбинация по п.5, которую вводят одновременно, раздельно или в разное время.

12. Комбинация по п.7, которую вводят одновременно, раздельно или в разное время.

13. Комбинация по п.8, которую вводят одновременно, раздельно или в разное время.

14. Комбинация по п.1 для лечения болезни Паркинсона.

15. Комбинация по п.2, используемая для лечения болезни Паркинсона.

16. Комбинация по п.5, используемая для лечения болезни Паркинсона.

17. Комбинация по п.7, используемая для лечения болезни Паркинсона.

18. Комбинация по п.8, используемая для лечения болезни Паркинсона.

19. Способ лечения дискинезии, обусловленной применением леводопы, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, рилузола или его фармацевтически приемлемой соли.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к комбинации L-Дофа с рилузолом или с какой-либо фармацевтически приемлемой солью этого соединения и к применению этой комбинации для лечения болезни Паркинсона.

Болезнь Паркинсона обусловлена разрушением locus niger (черного вещества), в результате чего происходит вырождение дофаминэргических нейронов нигрострического тракта и вследствие этого массивное снижение содержания дофамина в striatum (полосатом теле). Для компенсации убыли дофамина, возникающей вследствие дегенерации дофаминэргических нейронов нигрострического тракта у больных паркинсонизмом, в качестве средства для лечения симптомов болезни Паркинсона используют L-Дофа (3-(3,4-дигидроксифенил)-L-аланин), или леводопа, который под воздействием дофа-декарбоксилазы превращается в дофамин. После приема внутрь L-Дофа быстро декарбоксилируется на периферическом уровне в дофамин, который не проходит через гематоэнцефалический барьер. По этой причине обычно L-Дофа применяют в комбинации с каким-либо ингибитором декарбоксилазы, например бензеразидом или карбидофа. Эти ингибиторы декарбоксилазы действительно помогают приблизительно в 5 раз снизить дозу L-Дофа (Rondot Р. с сотр., Pharmacologie Clinique, bases de la therapeutique, изданное J.-P. Giroud, G. Mathe, G. Meyniel, 2 издание, Expansion Scitntifique Francaise, 1988, с. 1127).

У больных с болезнью Паркинсона L-Дофа смягчает остроту симптомов, таких как брадикинезия (двигательная ограниченность), жесткие мышцы, тремор. Однако постоянное применение L-Дофа приводит у 30-80% больных паркинсонизмом к побочным эффектам, выражающимся в дискинезии (J.G. Nutt, Neurology, 40, 340-345, 1990).

Такого рода дискинезии воспроизводятся также при постоянном применении L-Дофа обезьянами-мармузетами, у которых паркинсонизм был вызван инъекциями МФТП (1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина)-токсина, разрушающего дофаминэргические нейроны нигрострического тракта (R.К.В. Pearce с соавт., Movement Disorders, vol.10, 6, 731-740, 1995; A. Ekesbo с соавт., Neuroreport, 8, 2567-2570, 1997).

Рилузол (2-амино-6-трифторметоксибензотриазол) выпускается в продажу для лечения бокового амиотрофического склероза. Он известен также в связи с его нейропротекторным действием при лечении болезни Паркинсона (WQ 94/15601).

Заявителем неожиданно обнаружено, что сочетание рилузола или одной из его фармацевтически приемлемых солей с L-Дофа повышает двигательную активность больных паркинсонизмом мармузет и помимо этого предотвращает вызываемую L-Дофа дискинезию.

Активность комбинации рилузола с L-Дофа определяется в соответствии с приведенным ниже описанием эксперимента: 6 взрослых мармузет (Callithrix jacchus, Harlan UK) в возрасте 25 месяцев, весящие от 300 до 350 г, держат в клетках из нержавеющей стали (50 см в ширину, 20 см в глубину и 23 см в высоту) с решетчатыми дверцами, причем эти клетки сообщаются с меньшими по размерам клетками (28х20х23 см), в которых животные могут спать. Поддерживаются следующие условия содержания животных: температура (242)^oС, влажность 55%, продолжительность цикла день - ночь 12 ч. Мармузеты имеют свободный доступ к воде и ежедневно получают 35 г корма, обогащенного углеводами, белками и витаминами в смеси с водой, молоком и сахаром, а также свежие фрукты.

Всем животным производят 3 инъекции подкожно по 2 мг/кг МФТП в первый, седьмой и тридцать второй день. На 32-й день животных разделяют на две группы. Группа 1 (контрольная группа) получает ежедневно вплоть до 104-го дня по 2 дозы 10%-ной сахарозы внутрь, а группа 2 (группа на лечении) в этот же период получает внутрь по две дозы рилузола (10 мг/кг), суспендированного в 0,5%-ной метилцеллюлозе. На 47-й день обе группы животных получают внутрь по одной дозе L-Дофа (Modopar^R 125 диспергируемый Roche (L-Дофа (25 мг) + бензеразид (6,25 мг)). На 48-й день они получают по две дозы внутрь и, начиная с 49-го дня вплоть до 104-го дня, животные ежедневно получают по три дозы L-Дофа внутрь.

ДВИГАТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ

Двигательную активность определяют, помещая животных в клетки для испытаний (50 см х 83 см х 77 см), оборудованные тремя жердочками, на которых животные могут прыгать, а также дверцу из оргстекла, перед которой установлена камера. Эта камера соединена с системой, анализирующей изображения (Vigie Primates, View Point^R), и способна одновременно и независимо подсчитывать в процессе испытания количество движений у восьми мармузет. Принцип этой системы состоит в количественном выражении движений животных в клетке в течение определенного отрезка времени (5 с). Изображение вводится с разрешением 800х600 с 256 уровнями яркости и производится подсчет элементов изображения при переходе от одного изображения к другому.

Это позволяет классифицировать двигательную активность на малые, средние и большие движения. Каждый из этих классов движений анализируется каждые 10 мин в течение одного часа. Двигательную активность животных измеряют в фазе испытания, т.е. непосредственно после того, как животные помещаются в клетку для испытаний.

ОЦЕНКА ДИСКИНЕЗИИ

Оценка дискинезии производится по нескольким параметрам, каждый из которых обладает различной степенью интенсивности (см. табл.А).

Эта оценка производилась на 57, 60, 67 и 104-й дни.

Оценка производилась через 30 мин или через 2 часа после первой ежедневной инъекции L-Дофа (через 4 часа после применения раствора рилузола или сахарозы).

Полученные результаты приведены в табл.1-5 и на фиг.1, 2А, 2В и 3: применение 25 мг/кг L-Дофа через 15 дней после 3-й инъекции МФТП повышает двигательную активность, уменьшая малые движения и увеличивая большие, движения. Эти результаты доказывают, что однократное применение L-Дофа увеличивает двигательную активность.

Табл. 2, 3 и 4 и фиг.2А и 2В показывают, что L-Дофа после регулярного применения в течение 10 и 20 дней не оказала благотворного эффекта или оказала малый благотворный эффект на двигательную активность мармузет с паркинсонизмом.

Табл. 2, 3 и 4 и фиг.2А и 2В показывают также, что рилузол, принимаемый внутрь в дозе 10 мг/кг дважды в день в течение 72 дней, способен улучшить двигательную активность, которая наблюдается также как через 10, так и через 20 дней после лечения с применением L-Дофа.

Табл. 5 и фиг.3 показывают, что регулярное применение L-Дофа (25 мг/кг внутрь трижды в день) вызывает дискинезию, наблюдаемую на 57, 60, 67 и 104-й дни с максимумом эффекта на 104-й день.

Табл. 5 и фиг. 3 показывают также, что рилузол (в дозе 10 мг/кг внутрь дважды в день) уменьшает дискинезию, вызванную применением L-Дофа, что наблюдается с 57 по 104-й день.

В заключение следует сказать, что полученные результаты доказывают, что, с одной стороны, L-Дофа после однократного применения улучшила двигательную активность, уменьшив малые перемещения и увеличив большие перемещения животных с симптомами паркинсонизма. Напротив, после регулярного применения L-Дофа не только не оказала или оказала малый эффект на двигательную активность животных с симптомами паркинсонизма, но и вызвала у них вторичные дискинезические эффекты.

С другой стороны, полученные результаты доказывают, что у маркизет с паркинсонизмом рилузол улучшает двигательную активность и предотвращает развитие дискинезии, обусловленной продолжительным лечением с L-Дофа. Таким образом, комбинация рилузола и L-Дофа оказывает двойное благоприятное действие на маркизет с паркинсонизмом, улучшая их двигательную активность и снижая вторичные эффекты: дискинезию, обусловленную применением L-Дофа.

Рилузол или какая-либо из его фармацевтически приемлемых солей и L-Дофа могут быть применены в виде их комбинации и, возможно, могут быть объединены с каким-либо другим фармацевтически совместимым продуктом, который может быть как инертным, так и физиологически активным.

Рилузол или какая-либо из его фармацевтически приемлемых солей и L-Дофа могут также применяться раздельно либо в разные периоды времени таким образом, чтобы получить максимум эффективности.

В рамках настоящего изобретения применяемые комбинации не ограничиваются только теми из них, которые получают механическим смешением составляющих, но возможны также комбинации, которые позволяют раздельное применение или применение, разделенное во времени.

К комбинации может быть также добавлен ингибитор декарбоксилазы, такой как бензеразид или кардидофа.

В комбинациях настоящего изобретения обычно используется от 10 до 400 вес. частей рилузола на 100-6000 вес. частей L-Дофа и преимущественно от 200 до 4000 вес. частей L-Дофа или эквивалент этого количества в том случае, когда L-Дофа применяется в смеси с ингибитором декарбоксилазы. Обычно, когда L-Дофа применяется в смеси с ингибитором, количество L-Дофа составляет от 50 до 1500 вес. частей.

Если ингибитором декарбоксилазы является бензеразид, его обычно используют в количествах в 2-6 раз и преимущественно в 4 раза меньших по массе по сравнению с количеством L-Дофа.

Если ингибитором декарбоксилазы является кардидофа, его обычно используют в количествах в 2-15 раз и преимущественно в 4-10 раз меньших по массе по сравнению с количеством L-Дофа.

Комбинация может применяться перорально, парентерально или ректально.

В качестве фармацевтически приемлемых солей рилузола можно, в частности, назвать его солевые аддукты с минеральными кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат и фосфат, или органическими кислотами, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, оксалат, бензоат, фумарат, малеат, метансульфонат, изетионат, теофиллинацетат, салицилат, фенолфталеинат, метилен-бис--оксинафтоат, или замещенные производные этих производных.

В качестве твердых композиций для перорального применения могут быть использованы таблетки, пилюли, порошки (желатиновые капсулы, облатки) или гранулы. Активные начала в этих композициях смешивают в токе аргона с одним или несколькими инертными разбавителями, такими как крахмал, целлюлоза, сахароза, лактоза или кремнезем. Эти композиции могут также содержать отличные от разбавителей вещества, например один или несколько смазочных материалов, таких как стеарат магния или тальк, какой-либо краситель, оболочку (драже) или лак.

В качестве жидких композиций для орального применения могут быть использованы фармацевтически приемлемые растворы, суспензии, эмульсии, сиропы и эликсиры, содержащие инертные разбавители, такие как вода, этанол, глицерин, растительные масла или парафиновое масло. Эти композиции могут содержать отличные от разбавителей вещества, например смачивающие, подслащивающие, загущающие, ароматизирующие или стабилизирующие продукты.

Стерильные композиции для парентерального применения могут быть преимущественно водными или неводными растворами, суспензиями или эмульсиями. В качестве растворителя, или носителя, могут быть использованы вода, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (в частности, оливковое масло), пригодные для инъекций органические сложные эфиры (например, этилолеат) и другие подходящие органические растворители. Эти композиции могут также содержать добавки, в частности смачивающие, изотонизирующие, эмульгирующие, диспергирующие и стабилизирующие агенты. Стерилизация может быть осуществлена различными способами, например асептической фильтрацией, введением в композицию стерилизующих агентов, облучением или нагревом. Композиции могут быть также приготовлены в виде стерильных твердых композиций, которые непосредственно перед применением могут быть растворены в стерильной воде или какой-либо другой пригодной для инъекций стерильной среде.

Композиции для ректального применения представляют собой свечи или ректальные капсулы, содержащие наряду с активным препаратом лекарственные основы, такие как масло какао, полусинтетические глицериды или полиэтиленгликоли.

Настоящее изобретение относится также к способу лечения больных паркинсонизмом, состоящим в применении комбинации L-Дофа и рилузола или какой-либо из его фармацевтически приемлемых солей и, возможно, ингибитора декарбоксилазы либо одновременно, либо раздельно, либо в разное время.

Величина доз зависит от желаемого эффекта, длительности лечения и используемого способа введения лекарства. Обычно дневные дозы рилузола составляют от 10 до 400 мг внутрь для взрослого при разовых дозах от 10 до 200 мг, в то время как дневные дозы L-Дофа составляют от 100 до 6000 мг, преимущественно от 200 до 4000 мг, внутрь для взрослого при разовых дозах от 100 до 250 мг или эквивалент этой дозы в том случае, когда L-Дофа применяется с ингибитором декарбоксилазы. В частности, когда L-Дофа применяется с ингибитором декарбоксилазы, дневная доза L-Дофа обычно составляет от 50 до 1500 мг внутрь.

Когда ингибитором декарбоксилазы является бензеразид, предпочтительно пероральное применение для взрослого в день от 10 до 400 мг рилузола, от 50 до 1500 мг L-Дофа и количества бензеразида в 2-6 раз (преимущественно в 4 раза) меньшего по массе по сравнению с применяемой дозой L-Дофа.

Когда ингибитором декарбоксилазы является карбидофа, предпочтительно пероральное применение для взрослого в день от 10 до 400 мг рилузола, от 50 до 1500 мг L-Дофа и количества бензеразида в 2-15 раз (желательно в 4-10 раз) меньшее по массе по сравнению с применяемой дозой L-Дофа.

В общем случае, врач определит необходимую дозу в зависимости от возраста, веса и других факторов, относящихся к нуждающемуся в лечении лицу.