фармацевтический состав с противогерпесной активностью и способ лечения вирусной инфекции

Формула изобретения

1. Противовирусное наружное средство, содержащее в качестве активной субстанции фармацевтически приемлемую соль фосфонмуравьиной кислоты и фармацевтически приемлемую основу, отличающееся тем, что дополнительно содержит, по крайней мере, одну фармацевтически приемлемую насыщенную дикарбоновую кислоту при следующих весовых соотношениях компонентов смеси, мас.%:

Соль фосфонмуравьиной кислоты 0,1-4,0

Насыщенная дикарбоновая кислота

или смесь насыщенных дикарбоновых кислот 0,2-0,5

Основа Остальное

2. Противовирусное наружное средство по п.1, отличающееся тем, что в качестве соли фосфонмуравьиной кислоты предпочтительно содержит тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты, гексагидрат.

3. Противовирусное наружное средство по любому из пп.1 и 2, отличающееся тем, что в составе основы в качестве эмульгатора предпочтительно содержит смесь высших С₁₈-С₂₁ жирных спиртов и их сульфоэфиров при их оптимальном весовом соотношении, равном 25:1, и оптимальном количестве 5,0-15,0 мас.% к общему весу средства.

4. Противовирусное наружное средство по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что в составе основы в качестве липидного компонента предпочтительно содержит моноглицериды и/или С₁₆-С₂₀ высокомолекулярные спирты в оптимальном количестве 3,0-18,0 мас.% к общему весу средства.

5. Противовирусное наружное средство по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что в составе основы в качестве пластификатора предпочтительно содержит пропиленгликоль в оптимальном количестве 5,0-15,0 к общему весу средства.

6. Противовирусное наружное средство по любому из пп.1-5, отличающееся тем, что в составе основы в качестве консерванта предпочтительно содержит смесь пропилового и метилового эфиров парагидроксибензойной кислоты в оптимальном количестве 0,15-5,0 мас.% к общему весу средства.

7. Способ лечения вирусной инфекции, предпочтительно, герпеса, отличающийся тем, что композиции наносят на кожу и слизистые по любому из пп.1-6 в эффективном количестве.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области медицины, а именно к фармацевтическим наружным противовирусным средствам, предназначенным для профилактики и лечения широкого ряда герпесвирусных заболеваний герпеса простого I и II типов, герпеса Зостера, офтальмогерпеса, а также для использования в комплексной терапии больных СПИДом.

В настоящее время для этих целей применяются такие известные противовирусные препараты, как оксолиновая мазь, бонафтон, ридоксол [Д.А. Машковский. Лекарственные средства, изд. 13, т.2, с.94, 345-362, Харьков, "Торсинп", 1997], а также мази и кремы на основе растительного сырья, например мази алпизарина, хелепина, госсипола, глицеризиновой кислоты. Однако, как показали клинические исследования, перечисленные препараты недостаточно эффективны при лечении герпесвирусных инфекций [К.К. Борисенко. "Генитальный герпес" в сборнике "Неизвестная эпидемия: Герпес (патогенез, диагностика, клиника, лечение), с.119-129, "Фармаграфикс", Смоленск, 1997].

Более эффективными при лечении герпесвирусных инфекций являются препараты в форме мазей и кремов на основе ацикловяра и его аналогов, например зовиракс, ацикловир, виролекс, цикловир [Л.Н. Хахалин. "Патогенетические обоснования и принципы профилактики и лечения герпесвирусной инфекции" в вышеуказанном сборнике "Неизвестная эпидемия: Герпес", с.32-37]. Однако при использовании перечисленных препаратов на основе ацикловира были выявлены их существенные недостатки. Так оказалось, что они обладают довольно узким спектром действия в отношении вирусных инфекций. В частности, было обнаружено, что препараты на основе ацикловира неэффективны в случаях, когда проявление инфекции вызывается ацикловиррезистентными штаммами вирусов простого герпеса типов 1 и 2, а также малоэффективны в отношении вируса герпеса Зостера (вируса варицелла зостер) [РФ, патент 2175540, А 61 К 7/00, 2001].

Более эффективным при лечении различных форм герпеса и ряда других вирусных заболеваний признаны фармацевтические композиции на основе тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты, гексагидрата - соединения, получившего тривиальное название Фоскарнет. Особое значение это соединение приобрело после рекомендации его Всемирной организацией здравоохранения в 1987 г. для клинических испытаний у больных СПИДом [Доклады экспертов ВОЗ, 1987-1988] К настоящему времени клинические испытания завершены и начат выпуск лекарственных форм этого препарата в Великобритании, США, Швеции, Дании, Германии. В медицинской практике тринатриевая соль фосфонмуравьиной кислоты, гексагидрат, применяется преимущественно в форме таблеток и инъекционных растворов ["Фармацевтический вестник" 6, 16-31, 1998 г.], а также в виде различных фармацевтических и лечебно-косметических составов, выполненных в форме геля, крема, мази. Известен противовирусный состав в форме геля, содержащий тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты в качестве противовирусного агента, метили пропилпарагидроксибензоаты в качестве консервантов и гидроокись натрия и уксусную кислоту для поддержания рН на уровне 6,7 [Болгария, патент 60834, А 61 К 31/66, 1996].

Другой известный состав, выполняемый в форме мази, крема, эмульсии или геля, наряду с тринатриевой солью фосфонмуравьиной кислоты содержит ксидифон - калийнатриевую соль гидроксиэтилиденбисфосфоновой кислоты в качестве дополнительного компонента, усиливающего антивирусную активность основного компонента состава [РФ, патент 2116790, А 61 К 31/66, 1998].

Еще одно известное средство, выполненное в форме крема, выбранное в качестве прототипа, содержит, мас.%: 2,50-3,50 гексагидрата тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты, 0,20-0,40 метилового эфира парагидроксибензойной кислоты, 0,08-0,10 пропилового эфира парагидроксибензойной кислоты, 4,00-6,00 сплава высших жирных спиртов C₁₆-C₁₈ с равным количеством натриевых солей сульфоэфиров этих же спиртов, а также другие дополнительные компоненты [РФ, патент 2175540, А 61 К 7/00, 2001]. В состав данного средства также дополнительно введены 1,4-диметил-7-изопропилазулен, 5-уреидогидантоин, имидазолидинилмочевина, антиоксидант - 2,6-ди-трет. бутил-4-метилфенол, кислота стеариновая, ланолин безводный, глицерин дистиллированный, триэтаноламин и вода. Данное средство применяется для профилактики и купирования проявлений герпесвирусной инфекции на коже и слизистых оболочках. Эффективность этого препарата исследована на морских свинках, зараженных вирусом простого герпеса 1-го антигенного типа и генитальным герпесом, а также на людях с проявлениями на коже или слизистых герпесвирусной инфекции, вызываемой вирусами 1 или 2 антигенного типов. Однако многокомпонентность данного состава делает производство его зависимым от наличия и цены тех или иных составляющих.

Новое наружное противовирусное средство содержит следующие фармацевтически приемлемые компоненты, мас.%: соль фосфонмуравьиной кислоты 0,1-4,0, по крайней мере, одну насыщенную дикарбоновую кислоту и остальное основу. Предпочтительно в качестве соли фосфонмуравьиной кислоты новое средство содержит тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты, гексагидрат, а в качестве насыщенной дикарбоновой кислоты адипиновую кислоту. При этом предпочтительно в составе основы данное средство содержит в качестве консерванта смесь метилового и пропилового эфиров парагидроксибензойной кислоты в оптимальном количестве 0,15-5,0 мас.%, в качестве эмульгатора смесь высших C₁₈-C₂₁ нормальных жирных спиртов и их сульфоэфиров при их оптимальном весовом соотношении, равном 25:1, и оптимальном количестве, составляющем 3,0-10,0 мас.%, в качестве липидного компонента моноглицериды и/или С₁₆-С₂₀ высокомолекулярные спирты в оптимальном количестве 3,0-15,0 мас.%, а в качестве пластификатора предпочтительно содержит пропиленгликоль в оптимальном количестве 5,0-15,0 мас.%, при этом названные проценты относятся к общему весу средства.

Композиция предназначена для профилактики и лечения герпесвирусных заболеваний, вызванных вирусами герпеса простого 1-го и 2-го типов, герпеса Зостера, при наружном ее нанесении на кожу и слизистые оболочки в эффективном количестве.

Основным отличием нового фармацевтического средства от известных ранее препаратов аналогичного назначения, включающих тринатриевую соль фосфонмуравьиной кислоты /фоскарнет/, является наличие в его составе в качестве дополнительного стабилизирующего компонента фармацевтически приемлемой насыщенной дикарбоновой кислоты, предпочтительно адипиновой кислоты, либо смеси этих кислот в определенном весовом количестве, которые ранее в составах с фоскарнетом не использовались.

Настоящие исследования показали, что насыщенные дикарбоновые кислоты, в частности адипиновая кислота, предотвращают гидролитические процессы, пролонгируют действие лекарственного средства, способствуют заживлению язв и трещин.

Экспериментальные данные, полученные в дополнительном сопоставительном исследовании образцов предлагаемого состава и рассмотренных выше известных составов на основе фоскарнета, показали, что у образцов известных ранее составов после первого года хранения, а зачастую и ранее наблюдается вспенивание и расслоение массы с повреждением упаковки, значительно уменьшается концентрация фоскарнета и, как следствие, снижается эффективность действия, одновременно появляется эффект жжения при применении на слизистых и коже.

В то же время у предлагаемой композиции с насыщенными дикарбоновыми кислотами, в частности с адипиновой кислотой, сохраняется неизменным состав, внешний вид, концентрация действующего вещества (фоскарнета) и эффективность лечебного действия в процессе хранения до 5 лет.

Таким образом, в новых составах адипиновая кислота или ее смеси с другими насыщенными дикарбоновыми кислотами (щавелевой, глутаровой, пимелиновой) играют роль стабилизатора мази при длительном хранении.

Полученные результаты указывают на экономичность и эффективность применения именно этого состава по сравнению с известными аналогичными средствами. Предлагаемое соотношение действующего и вспомогательных веществ и целевых добавок является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает получение необходимого качества препарата и его терапевтического действия. В качестве дополнительных компонентов в состав введены компоненты мазевой основы: консерванты (метиловый и пропиловый эфиры парагидроксибензойной кислоты), эмульгатор (смесь высших жирных спиртов и их сульфоэфиров), липидный компонент (моноглицериды и/или С₁₆-C₂₀ высокомолекулярные спирты), пластификатор (пропиленгликоль) и вода, которые вместе с основными компонентами обеспечивают лечебные свойства представленного мазевого состава, рассмотренные ниже.

Композиция указанного состава приготавливается в эмалированном реакционном аппарате, снабженном мешалкой. Компоненты состава, загруженные в реактор, перемешиваются быстроходной мешалкой при повышенной температуре (не более 70^oС), затем гомогенная смесь охлаждается и расфасовывается. Ниже приводятся примеры составов с различным содержанием компонентов.

Пример 1

Состав 1 содержит следующие компоненты, мас.%: гексагидрат тринатриевой соли фосфонмуравьиной кислоты 3,00, метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты 0,12, пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты 0,08, смесь высших C₁₈-C₂₁ жирных спиртов и их сульфоэфиров 5,00, высокомолекулярные C₁₆-C₂₀ спирты 8,00, моноглицериды 3,00, пропиленгликоль 5,00, адипиновая кислота 0,20, остальное вода.

Пример 2

Состав 2 содержит следующие компоненты, мас.%: трикалиевая соль фосфонмуравьиной кислоты 4,0, смесь метилового и пропилового эфиров парагидроксибензойной кислоты 0,25, смесь высших C₁₈-C₂₁ жирных спиртов и их сульфоэфиров 10,0, моноглицериды 8,0, пропиленгликоль 15,0, адипиновая кислота 0,5, остальное вода.

Вышеприведенные примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают число возможных других комбинаций в пределах правового объема, оговоренного формулой изобретения.

Новое противовирусное средство в форме мази прошло исследование во ВНИХФИ и в Институте вирусологии "им. Д.И. Ивановского на цитотоксичность, противогерпетическую и антибактериальную активность.

При токсикологическом изучении на животных новое средство показало себя как малотоксичное вещество. Поступление фоскарнета в системную циркуляцию крови через неповрежденные кожные покровы незначительно. При однократном нанесении на кожу 3%-ной мази в дозе 2500 мг/кг массы тела, а также при ежедневном нанесении в течение месяца в суточных дозах 1000 мг/кг препарат не оказывает местного раздражающего действия. При этом от 7 до 10% субстанции остается на поверхности кожи на протяжении 48 часов после ее нанесения. Максимальная терапевтическая доза препарата (100 мг/кг массы тела) не вызывает никаких побочных изменений в организме подопытных животных.

Было проведено доклиническое изучение новой мази на животных, инфицированных вирусами простого герпеса I и II типа, а также вирусом варицелла зостер. Исследования проводились при различных проявлениях герпетической инфекции на коже и слизистых, включая офтальмогерпес и генитальный герпес.

Так при применении 2%-ной мази (3 раза в день в течение 8 дней) для лечения глазной герпетической инфекции у кроликов наблюдался выраженный терапевтический эффект 76% (р<0,001). Продолжительность заболевания в леченой указанной мазью группе животных не превышала 9-10 дней по сравнению с 21 днем в контрольной группе

При терапии генитального герпеса морских свинок (самцов) объекты испытаний были разделены на 3 группы: опыт (зараженные и леченые новой 1%-ной мазью), контроль (зараженные, но не леченые) и плацебо. Оценка проводилась по 16-балльной шкале. Клинические симптомы заболевания у перечисленных групп прекращались соответственно на 5-й, 9-й и 10-й дни после начала лечения.

Исследование эффективности препарата проводилось также в сравнении с мазями на основе ацикловира - препаратов аналогичного назначения. Экспериментальные данные показали, что новое средство отличается по механизму действия от ацикловира, а в комбинации с последним обеспечивает аддитивный и синергетический противогерпетической эффект. При этом новое средство блокирует репликацию как ацикловирчувствительных, так и резистентных к ацикловиру клеток.

Так в результате доклинического изучения на модели генитального герпеса морских свинок (самцов) предлагаемая мазь обуславливала существенно более выраженный в сравнении с референс-препаратами - мегасином и ацикловиром эффект при более низком уровне цитотоксичности. В частности, лечебный эффект новой 2%-ной мази составил 63% (р<0,001), продолжительность болезни сокращалась в 1,7 раза по сравнению с контрольной группой животных, в то время как лечебный эффект 3%-ной мази мегосин составил 38% (р<0,001), 2%-ной мази ацикловир 46% (р<0,001) и сокращение длительности заболевания в 1,4 раза.

Применение 3%-ной и 0,3%-ной мази нового состава было более эффективным, чем лечение 5%-ной мазью ацикловир. При изучении способности препаратов проникать через кожу и слизистые было установлено, что скорость проникновения фоскарнета значительно превышает скорость проникновения ацикловира. Видимо, это также является одной из причин, определяющей большую эффективности новой мази в сравнении с препаратами на основе ацикловира.

Таким образом, при лечении герпетической инфекции установлен достоверный значимый противогерпетический эффект новой мази, не сопровождающийся какими-либо побочными реакциями. Доклинические исследования показали перспективность использования предлагаемого средства для лечения различных форм герпесных инфекций, а также герпесвирусных заболеваний у больных СПИДом.