термодинамически устойчивая форма (r)-3-[[(4-фторфенил)- сульфонил]амино]-1,2,3,4-тетрагидро-9н-карбазол-9-пр опановой кислоты (раматробана)

Формула изобретения

1. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана, имеющая температуру плавления 151С (ДСК, 2 К мин^-1), которая характеризуется тем, что ее ИК-спектр имеет максимумы пиков при 3338 см^-1, 1708 см^-1 и 1431 см^-l.

2. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана по п.1, отличающаяся тем, что ее рентгеновская дифрактограмма имеет отражения при 10,1, 12,0 и 19,8 (2 тета).

3. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана по п.1, отличающаяся тем, что ее ¹³С-ЯМР-спектр (твердое состояние) имеет максимумы пиков при 107,9 м.д., 118,2 м.д. и 135,0 м.д.

4. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана по п.1, отличающаяся тем, что ее FIR-спектр имеет максимум пика при 264 см^-1 и при 207 см^-1.

5. Термодинамически устойчивая модификация I раматробана по п.1, отличающаяся тем, что ее спектр комбинационного рассеяния имеет максимумы пиков при 3080 см^-1, 1580 см^-1 и 122 см^-1.

6. Способ получения затравочных кристаллов термодинамически устойчивой модификации I раматробана по пп.1-5, отличающийся тем, что модификацию II раматробана, имеющую температуру плавления 137С, превращают в аморфную форму посредством сплавления и быстрого охлаждения, и затем превращают в устойчивую модификацию I посредством перемешивания в инертных растворителях.

7. Способ получения термодинамически устойчивой формы раматробана по пп.1-5, отличающийся тем, что модификацию II раматробана, имеющую температуру плавления 137С, суспендируют в воде или в инертных органических растворителях, вводят затравку устойчивой модификации I и осуществляют конверсию при 20-50С до тех пор, пока нужная степень конверсии не будет достигнута.

8. Лекарственное средство для контроля заболеваний, опосредованных тромбоксаном A₂, содержащее термодинамически устойчивую форму раматробана по пп.1-5.

9. Термодинамически устойчивая модификация раматробана по пп.1-5, используемая для контроля заболеваний, опосредованных тромбоксаном А₂.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к новой форме раматробана, которая является термодинамически устойчивой при комнатной температуре, к способу ее получения, фармацевтическим композициям, содержащим такую форму, и к их применению при контроле заболеваний.

Получение и применение раматробана в качестве антагониста тромбоксана А2 уже описано в ЕР 242518.

В описанном в данном патенте способе раматробан получают в форме кристаллической модификации, которая далее в тексте определяется как модификация II. Модификация II (мод.II) имеет температуру плавления 137^oС и энтальпию плавления 80 Дж/г (ДСК, скорость нагревания 2 мин^-1) и характерные рентгеновскую дифрактограмму, ИК-спектр, ¹³С-ЯМР-спектр (твердое состояние), спектр в дальней ИК-области (FIR-спектр), спектр комбинационного рассеяния (Рамановский спектр) (фиг. 1-6). В настоящее время обнаружено, что мод. II является метастабильной и, следовательно, не подходит для применения в фармацевтических композициях, таких как, например, твердые и полутвердые препараты.

К удивлению, в настоящее время была обнаружена вторая модификация раматробана, которая термодинамически устойчива и также устойчива при хранении после переработки в суспензии и, следовательно, особенно подходит для применения в фармацевтических композициях, таких как, например, суспензии или кремы, но также и в других препаратах, которые получают посредством суспендированного активного соединения, такого как, например, путем водной грануляции или мокрого помола. Эта новая модификация далее в тексте определяется как модификация I. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного соединения раматробан в модификации I. Такая композиция может содержать одно или более фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, таких как, например, связующие вещества, растворители, наполнители и т.п.

В работах J. Halbelian, V. McCrowne, J. Pharm. Sci., 58 (1969), 911, и J. -O. Henck et al., Pharm. Ind., 59 (1997), 165-169, сообщается, что при применении термодинамически метастабильной полиморфной формы в твердых и полутвердых композициях, таких как, например, таблетки, суспензии и мази, в результате может получиться устойчивая форма. При этом как сопутствующие явления наблюдают нежелательный рост кристаллов, изменения биологической доступности, слеживание и т.п. Две кристаллические модификации раматробана отличаются по своей растворимости при комнатной температуре на 60%. Применение в соответствии с изобретением устойчивой модификации I гарантирует, что изменения растворимости в результате конверсии происходить не может. Это обстоятельство повышает безопасность препаратов раматробана, и, таким образом, уменьшается опасность для пациентов.

Мод. I, при сравнении с мод. II, имеет отчетливо отличающиеся ДСК-термограмму, рентгеновскую дифрактограмму, ¹³С-ЯМР-спектр (твердое состояние), FIR-спектр и спектр комбинационного рассеяния (фиг.1-6). Температура плавления мод. I составляет 151^oС, а энтальпия плавления равна 87 Дж/г.

ДСК- и ТГА-термограммы получают с использованием ДСК-7 и ТТА-7 от Perkin-Elmer. Рентгеновские дифрактограммы регистрируют с помощью трансмиссионного дифрактометра Stoe. ИК-, FIR- и Рамановский спектры записывают с использованием ИК-спектрометров Fourier IFS 66 (ИК), IFS 66v (FIR) и IFS 88 (спектры комбинационного рассеяния) от Brucker. ¹³С-ЯМР-спектры (твердое состояние) записывают с использованием Brucker MSL 300.

В фармацевтических композициях используют кристаллическую модификацию раматробана высокой степени чистоты. По причинам устойчивости мод. I не должна содержать относительно большие количества мод. II. Предпочтительно активное соединение степени чистоты с содержанием мод. II менее чем 10%, особенно предпочтительно с содержанием мод. II менее чем 5%.

Мод. I получают посредством суспендирования раматробана модификации II в воде или инертных веществах, например в низших спиртах, кетонах или алканах, введения затравки кристаллов модификации I и перемешивания до тех пор, пока не будет достигнута требуемая степень конверсии, особенно предпочтительно - до количественной конверсии в мод. I. Как правило, такая конверсия происходит при 20-50^oС, предпочтительно при 40^oС. Полученные кристаллы мод. I отделяют и, чтобы удалить присутствующий растворитель, сушат до постоянной массы в вакууме при комнатной температуре или при повышенной температуре.

Для получения необходимых затравочных кристаллов активное соединение тщательно расплавляют и затем быстро охлаждают до комнатной температуры. Полученную таким образом аморфную форму активного соединения суспендируют в инертном растворителе при комнатной температуре и перемешивают до тех пор, пока она полностью не превратится в термодинамически устойчивую кристаллическую модификацию. Остаток отфильтровывают и сушат в вакууме до постоянной массы.

ПРИМЕРЫ (см. табл.1-6).

Пример 1.

Получение затравочных кристаллов из расплава.

Примерно 300 мг раматробана мод. II тщательно расплавляют и быстро охлаждают до комнатной температуры. Аморфное вещество суспендируют в 5 мл смеси этанола и воды (1:1) и суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 24 час. По окончании времени перемешивания суспензию фильтруют и остаток сушат в вакууме при комнатной температуре.

Пример 2.

Процесс введения затравки.

В 650 г н-бутилацетата и 15 г воды при примерно 40^oС растворяют 130 г раматробана (модификация II). В вакууме при 40-45^oС отгоняют 175 г растворителя. Затем в раствор вводят затравку 1 г раматробана (модификация I) и отгоняют в вакууме при 40-45^oС еще 300 г растворителя. Полученную суспензию кристаллов охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение нескольких часов, затем отфильтровывают с подсосом, промывают н-бутилацетатом и метил-трет-бутиловым эфиром и сушат в вакууме при 50^oС. Получают примерно 100 г раматробана (модификация I).

Пример 3.

Способ осаждения.

В 135 г этилацетата при нагревании растворяют 75 г раматробана (модификация II). Примерно при 40^oС добавляют по каплям 85 г петролейного эфира (35/60) и в эту порцию вносят 1 г затравки раматробана (модификация I). Смесь перемешивают при 40^oС в течение примерно 2-3 часов и затем охлаждают до комнатной температуры. К суспензии добавляют еще 130 г петролейного эфира (35/60) и дополнительно перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 5 часов, а затем отфильтровывают с подсосом, промывают 100 г петролейного эфира (35/60) и сушат в вакууме при 50^oС. Получают примерно 65 г раматробана (модификация I).

Пример 4.

Конверсия в суспензии 1.

В 75 г н-бутилацетата суспендируют 50 г раматробана (модификация II) и смешивают с 0,5 г раматробана (модификация I). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение примерно 100 часов, затем кристаллы отфильтровывают с подсосом, промывают метил-трет-бутиловым эфиром и сушат в вакууме при 50^oС. Получают примерно 40 г раматробана (модификация I).

Пример 5.

Конверсия в суспензии 2.

В 8 мл н-гептана суспендируют примерно 0,5 г мод. I и мод. II (соотношение в смеси примерно 1:1) и нагревают с обратным холодильником при примерно 80^oС. Через одну неделю суспензию фильтруют и остаток сушат в вакууме при комнатной температуре в течение одних суток.

Пример 6.

Получение таблеток.

В гомогенизаторе диспергируют 4590 г тонкоизмельченного раматробана мод. I с 9180 г водного HPC-L (367 г) и затем фильтруют через сито (355 меш). Грануляционную жидкость в грануляторе подвергают взаимодействию с 13500 г предварительно смешанного и предварительно нагретого водного раствора, содержащего 3162 г лактозы, 4860 г HPC-L и 540 г НРС-М, для образования гранул. Полученные гранулы сушат при 65^oС. Затем осуществляют прессование на роторном прессе с получением таблеток диаметром 9,0 мм.