фунгицидная композиция, включающая бензоилфенилмочевину

Формула изобретения

1. Фармацевтическое или ветеринарное лекарственное средство для лечения местных грибковых инфекций, вызываемых дерматофитами, включающее в качестве активного ингредиента соединение формулы I

где R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген или метоксигруппу,

а также соли соединения формулы I и, по крайней мере, один приемлемый физиологически переносимый носитель.

2. Лекарственное средство по п.1, где R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначает фтор, хлор или метоксигруппу.

3. Лекарственное средство по п.1, где R¹ и R² имеют одинаковые значения.

4. Лекарственное средство по п.3, где R¹ и R² обозначают фтор.

5. Лекарственное средство по любому из пп.1-4 в форме, предназначенной для орального введения.

6. Лекарственное средство по любому из пп.1-4 в форме, предназначенной для парентерального введения.

7. Лекарственное средство по любому из пп.1-6, предназначенное для лечения грибковых инфекций, вызванных дерматофитами.

8. Лекарственное средство по любому из пп.5-7, предназначенное для лечения инфекций, вызванных Microsporum, Trichophyton, Aspergillus или дрожжами.

Приоритет по пунктам и признакам:

02.03.1998 по пп. 1-8;

16.04.1998 установлен по внесенным изменениям в пп.1-8.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к новому применению производных бензоилфенилмочевин. В частности, настоящее изобретение относится к применению производных бензоилфенилмочевин для борьбы с грибковыми инфекциями.

Предпосылки создания изобретения

Грибы являются причинными факторами различных поверхностных повреждений кожи. Грибы живут на поверхности кожи и используют кератин в качестве основных растворов питательных веществ. Грибы обнаружены на различных областях кожи, включая ноги, область гениталиев, под ногтями и т.д. Кроме того, иногда, особенно у пациентов с иммунным нарушением, грибы могут развиваться на различных других тканях, таких, как слизистая оболочка полости рта. Более того, иногда грибковые инфекции могут быть системными.

Клетки грибов, как правило, имеют клеточные оболочки, которые содержат комплекс полисахаридов, первичный хитин, хитозан, глюканы и маннаны.

В патенте US 4798837 описаны N-бензоил-N"-2,5-дихлор-4-гексафторпропилоксифенилмочевины, для которых обнаружено, что они являются эффективными в качестве пестицидов, прежде всего для борьбы с членистоногими из отряда Acarina. Установлено, что одно из этих соединений, известное под родовым названием луфенурон (Lufenuron), можно применять в ветеринарной медицине для борьбы с блохами (поступает в продажу под торговой маркой PROGRAM^ТМ (Програм) фирмы Новартис, Швейцария (это соединение имеет тривильное название N-[2,5-дихлор-4-(1,1,2,3,3,3-гексафторпропокси)фениламинокарбонил]-2, 6-дифтобензамид). Луфенурон в форме пилюли или суспензии вводится животному орально с целью предупреждения заражения блохами. Лечебная схема применения этого лекарственного средства, как правило, представляет собой одну обработку в несколько недель.

Подробное описание изобретения

При создании изобретения обнаружено, что обработка луфенуроном эффективна для борьбы и уничтожения грибковой инфекции, особенно, такой, которая вызывается дерматофитами.

Таким образом, одним из объектов настоящего изобретения является фармацевтическая или ветеринарная композиция, включающая носитель и действующее вещество, представляющее собой следующее соединение формулы I:



где R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначает водород, галоген или метоксигруппу, а также соли соединения формулы I.

Изобретение также относится к применению соединения указанной формулы I для приготовления фармацевтической или ветеринарной композиции, предназначенной для лечения грибковых инфекций.

Кроме того, изобретение относится к способу лечения грибковой инфекции, предусматривающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения указанной формулы I.

Предпочтительными соединениями формулы I являются соединения, в которых R¹ и R² каждый независимо друг от друга обозначает фтор, хлор или метоксигруппу, прежде всего соединения, в которых оба радикала R¹ и R² имеют одинаковое значение. Наиболее предпочтительным соединением формулы I является луфенурон (в котором оба R¹ и R² обозначают фтор).

Соли соединений формулы I могут представлять собой соли с катионом органического основания. Примерами катионов органического основания являются следующие катионы:

(CH₃)₄N⁺,

(C₂H₅)₄N⁺,

(н-С₃Н₇)₄N⁺,

(изo-C₃H₇)₄N⁺,

(н-C₄H₉)₄N,

(С₄Н₉)₃N⁺,









и [СН₃-(СН₂)_n]-N⁺-CH₃,

где n в последней формуле обозначает целое число от 8 до 12.

Носитель должен представлять собой физиологически переносимый носитель, совместимый с соединением формулы I или с его солями. Примерами носителей являются хорошо известные жидкие или твердые носители, например, описанные в патенте US 4798837, содержание которого включено в настоящее описание в виде ссылки.

На основе соединения формулы I может быть приготовлена композиция для орального, парентерального или местного применения. Предпочтительными являются композиции соединения формулы I, предназначенные для орального или парентерального введения, которые также действуют системно, причем особенно предпочтительными являются композиции для орального введения.

Под понятием "эффективное количество" следует понимать количество, эффективное для достижения терапевтического действия, которое может проявляться либо в постоянном, либо во временном улучшении состояния пациента, или в снижении уровня грибковой инфекции. Эффективное количество может зависеть среди прочего от лечебной схемы, типа инфекции, подлежащей лечению, а именно, являются ли они системной, местной и т.д., типа пациента, подлежащего лечению, т.е. является ли он человеком или животным, а также от типа животного, возраста пациента и т.д.

Фармацевтическая или ветеринарная композиция по изобретению может, например, иметь форму порошка, лиофилизата и т.д., предназначенного для смешения с физиологическим раствором, например с солевым раствором для парентерального введения. В качестве еще одного примера фармацевтический раствор по изобретению может быть приготовлен в виде оральной дозируемой формы, например, в форме пилюли или капсулы. Кроме того, для некоторых типов применения фармацевтическая композиция по изобретению также может быть приготовлена в форме жидкого раствора, предназначенного для орального введения. Композиция по изобретению также может быть приготовлена в форме, пригодной для местного нанесения.

Изобретение дает возможность осуществлять лечение от различных грибковых инфекций. Они могут включать системные инфекции, а также местные грибковые инфекции. В частности, согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение позволяет осуществлять лечение кожных грибковых инфекций как у людей, так и у животных, грибковых инфекций ногтей или половых органов у людей, грибковых инфекций глаз или грибковых инфекций уха как у людей, так и у животных, и другие инфекции. Конкретными примерами грибковых инфекций, которые могут лечиться согласно изобретению, являются инфекции, которые вызываются дерматофитами, такими, как представители рода Microsporum (например, Microsporum canis), которые вызывают различные грибковые инфекции кожи, ногтей или волос; представители рода Aspergillus и дрожжей, например Malassegia или Candida.

Изобретение может применяться для лечения животных, включая собак, кошек, коров, овец, свиней, домашнюю птицу, но не ограничено ими.

Далее изобретение будет проиллюстрировано примерами, не ограничивающими его объема.

Пример 1.

На наличие грибковой инфекции было обследовано 4269 животных, включая 2914 собак и 1355 кошек, которые попали в ветеринарную клинику.

При первом визите у 62 собак, что составляло 2,13% от всех обследованных собак, была выявлена грибковая инфекция кожи. При первом визите у 54 кошек, что составляло 3,9% от всех обследованных кошек, была выявлена грибковая инфекция кожи.

429 собак (14,7% от всех обследованных собак) и 102 кошки (7,5% от всех обследованных кошек) получили луфенурон для предупреждения заражения кожи блохами.

Всех животных тестировали на наличие грибковой инфекции при следующем визите в клинику. У всех кошек или собак, которых лечили луфенуроном, не было обнаружено никаких признаков грибковых инфекций. Во всех случаях, когда были выявлены начальные признаки грибковой инфекции (обнаруженные при первом визите), они исчезли.

Отмечен только один случай, когда собака подвергалась ежемесячному лечению луфенуроном и заразилась в процессе лечения грибом Aspergillus spp. После того как доза луфенурона был удвоена, собака излечилась от грибковой инфекции в течение 14 дней.

Животных, которых лечили луфенуроном, также обследовали в отношении наличия дрожжевой инфекции (Candida или Malassegia), но она не была обнаружена ни у одного из обработанных животных.

Пример 2.

Обследовали собаку женского пола весом 3,7 кг и обнаружили, что у нее на левой лапе имеется круглая алопеция (облысение), которая ярко светилась при УФ-облучении. На основе этого признака инфекция была диагностирована как вызываемая Microsporum canis, что в дальнейшем было подтверждено лабораторной проверкой.

Собаке в качестве лечения назначили 2 пилюли средства Program^ТМ, представляющее собой небольшие пилюли (каждая содержит 67,8 мг луфенурона), по одной каждые две недели. Через 14 дней после начала лечения все симптомы грибковой инфекции исчезли.

Пример 3.

У собаки мужского пола весом 4 кг была диагностирована инфекция, вызываемая Microsporum canis, аналогичная описанной в примере 2. Собаку сначала системно лечили гризеофулвином и местно 1%-ным циклопироксоламином без всяких признаков облегчения состояния.

Затем собаке назначили PROGRAM^ТМ (1 небольшую таблетку) и через 10 дней были обнаружены признаки заживления и рост шерсти в области грибковой инфекции.

Пример 4.

У собаки весом 5 кг на правой задней лапе диагностирована инфекция, вызываемая Trichophyton. Осуществляли такое же лечение, которое описано в примере 1. Через 10 дней со дня начала лечения был обнаружен рост шерсти в месте инфекции.

Пример 5.

Собака мужского пола весом примерно 20 кг имела симметричную алопецию, вызванную инфекцией, которая ярко светилась при УФ-облучении, и на основе этого признака инфекция была диагностирована как вызываемая Microsporum canis. Этот диагноз в дальнейшем был подтвержден лабораторной проверкой.

Собаке в качестве лечения назначили по 1 большой пилюле средства PROGRAM^ТМ (содержащй 409,8 мг луфенурона) каждые две недели. Через 10 дней еще до принятия второй пилюли на зараженной коже обнаружены признаки полного выздоровления и рост шерсти.

Пример 6.

У собаки женского пола весом примерно 40 кг была обнаружена инфекция, вызываемая Microsporum canis, аналогичная описанной в примере 2. Собаке в качестве лечения назначили 1 большую пилюлю средства PROGRAM^ТМ (содержащую 409,8 мг луфенурона), а вторую пилюлю дали через 2 недели.

Через 10 дней у животного обнаружены признаки выздоровления, которые проявлялись ростом шерсти в месте инфекции.

Пример 7.

У 5 кошек, живущих вместе в одном доме, на различных частях тела была диагностирована инфекция, вызываемая Trichophyton. Кошек лечили суспензией средства PROGRAM^ТМ (доза). Во всех случаях через 10 дней было обнаружено полное выздоровление, что проявлялось в виде роста шерсти на всех инфицированных местах.

Пример 8.

У 6 кошек была диагностирована инфекция, вызываемая Microsporum canis. Этот диагноз в дальнейшем был подтвержден лабораторной проверкой. Кошек лечили с помощью 1 инъекции инъецируемого раствора луфенурона в дозе 20 мг/кг веса тела. Через 8-11 дней после начала лечения у животных были обнаружены признаки выздоровления, проявляющиеся ростом шерсти в месте инфекции и отсутствием роста культуры возбудителя на D.Т.М.-пластинках.