способ размола для получения тонкоизмельченных медицинских субстанций

Классы МПК:A61K9/14 в виде частиц, например порошки
B02C19/16 вибрационные мельницы
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):АВЕНТИС ФАРМА ЛИМИТЕД (GB)
Приоритеты:
подача заявки:
1999-12-01
публикация патента:

Изобретение относится к получению тонких порошков медикаментов, пригодных для ингаляции. Проводят распылительный размол с использованием мельничных сред - воздух или азот. Мельничная среда имеет относительную влажность в интервале 30-90%. Изобретение позволяет получать порошки медикаментов со средним размером частиц менее 10 мкм и содержанием аморфной фазы менее 5%. 9 з.п.ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1

Формула изобретения

1. Способ получения вещества со средним размером частиц менее 10 мкм и содержанием аморфной фазы менее 5%, заключающийся в размоле распыляемого кристаллического вещества при относительной влажности среды, находящейся в интервале между 30 и 90%.

2. Способ по п.1, где относительная влажность находится в интервале между 30 и 70%.

3. Способ по п.1 или 2, где средой является воздух.

4. Способ по п.1 или 2, где средой является азот.

5. Способ по любому из пп.1-4, где кристаллическое вещество включает порошок медикамента.

6. Способ по п.5, где кристаллическое вещество является ацетонидом триамцинолона.

7. Способ по п.5, где кристаллическое вещество является сульфатом сальбутамола.

8. Способ по п.1, где продукт имеет содержание аморфной фазы менее 2%.

9. Способ по п.8, где продукт имеет содержание аморфной фазы менее 1%.

10. Способ по любому из пп.1-9, где продукт состоит из порошка медикамента в форме, пригодной для ингаляции.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к способу получения тонкоизмельченных медицинских субстанций, предназначенных для использования в качестве ингаляционных медикаментов.

Ингаляционные медикаменты должны иметь очень маленький размер частиц для того, чтобы проникать глубоко в легкие, где они могут абсорбироваться. Обычно требуются частицы размером менее 10 мкм (микрон). Такие мелкие частицы обычно получают размолом вещества, предназначенного для ингаляции. Хорошо известно, что интенсивный размол, требуемый для получения таких мелких частиц, способен производить глубокие изменения в кристаллической структуре размалываемого вещества. Точный характер изменений определяется природой исходного вещества, но обычно свежеразмолотые порошки имеют существенно возросшее содержание аморфной фазы. Она первоначально образуется на поверхности частиц, но может составлять большую долю общей массы порошка.

Изменения в кристаллической структуре, включая увеличение содержания аморфной фазы, могут вызывать ряд проблем. Частицы имеют тенденцию к слипанию, делая свежеразмолотый порошок крайне липким. Со временем, часто под воздействием атмосферной влаги, поверхностная фаза превращается в более стабильную исходную фазу. Это может привести к спайке частиц между собой. Более того, кристаллическая форма фармацевтической субстанции может иметь существенное влияние на ее активность, что обсуждалось J. I. Wells, Pharmaceutical Preformulation: The Physiochemical Properties of Drug Substances, John Wiley & Sons, New York (1988). Заявителями было установлено, что при тщательном управлении применяемыми условиями размола можно достигать требуемого размера частиц для ингаляционных медикаментов без образования аморфных фаз на поверхности порошка.

В патенте США 4767612 описано получение ацетонида триамцинолона, в котором 90-95% частиц имеют размер от 1 до 5 мкм, путем микроизмельчения в распылительной мельнице.

В патенте США 5562923 описан способ производства тонкоизмельченных высококристалличных медицинских субстанций, предназначенных для использования в качестве ингаляционных медикаментов, с помощью сушки размолотого медикамента, обработки неводным растворителем и повторной сушки. В патенте США 5637620 используется другой способ: размолотый медикамент кондиционируют при регулируемых условиях температуры и влажности перед сушкой. Заявителями найден способ, который исключает необходимость подобных обработок после размола.

В распылительной мельнице подлежащее размолу вещество вводится в ток воздуха, и частицы приводятся в соударение друг с другом за счет турбулентности воздушного потока. В обычных условиях принимаются меры для использования в качестве мельничной среды сухого газа. Пар также используется в качестве мельничной среды, но в этом случае пар является перегретым и ему не дают конденсироваться. Неожиданно было установлено, что при использовании среды с весьма высокой относительной влажностью можно получать размолотый продукт с тем же распределением размеров частиц и площадью поверхности, что и в обычных методах микроизмельчения, но практически не содержащий аморфной фазы. Другим неожиданным преимуществом является то, что образование накипи во время размола значительно снижается. Меньше накипи откладывается, а накипь, которая откладывается, является менее жесткой и легче удаляется.

Поэтому в соответствии с данным изобретением предлагается способ получения высококристалличного вещества, заключающийся в распылительном размоле кристаллического вещества при относительной влажности от 30% до 90%.

Предпочтительно относительная влажность находится в интервале между 30 и 90%, более предпочтительно - в интервале между 30 и 70%. Любая газовая среда, которая не реагирует с водяным паром, может использоваться в качестве мельничной среды. Двумя такими газами особенно подходящими являются азот и воздух.

Способ размола может применяться к любому кристаллическому веществу. Однако он имеет особые преимущества, если применяется к порошкам медикаментов, особенно к порошкам медикаментов, предназначенных для введения ингаляцией.

Размер частиц продукта контролируется обычным способом с помощью регулировки давления и скорости потока мельничной среды и скорости подачи размалываемого вещества. Любое оборудование, используемое обычно в комбинации с распылительной мельницей, для контроля распределения размера частиц продукта также может использоваться совместно с заявляемым способом. Пониженная тенденция к образованию накипи является особым преимуществом, когда совместно с мельницей используется классификатор.

Количество аморфного вещества в образце размолотого порошка может быть оценено несколькими способами. Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) показывает теплоту кристаллизации в образце, содержащем аморфное вещество. Альтернативно изменение массы образца, подвергнутого воздействию атмосферы с контролируемой температурой и влажностью, может дать меру изменения содержания аморфной фазы. В обоих способах прибор калибруют, используя образцы с известным содержанием кристаллической фазы, а неизвестный образец оценивают путем сравнения величины измерения для неизвестного с известными образцами.

Также аморфные вещества обычно имеют значительно более высокую удельную поверхность, чем соответствующие кристаллические вещества. Таким образом, когда порошок с ощутимым содержанием аморфной фазы кристаллизуется, то удельная поверхность уменьшается. Когда порошок, полученный обычным размолом, с существенным содержанием аморфной фазы хранится в контакте с атмосферой, аморфное вещество имеет тенденцию кристаллизоваться с течением времени. За несколько дней или максимум несколько недель площадь поверхности снижается до практически постоянного значения.

Соответственно, в контексте данного изобретения порошок может рассматриваться как практически не содержащий аморфной фазы, если его удельная поверхность существенно не изменяется при хранении в контейнере, открытом для воздействия атмосферы, в течение недели или более. Изменение площади поверхности предпочтительно не должно превышать 20% от первоначального значения, более предпочтительно - не должно превышать 10%, и наиболее предпочтительно - не должно превышать 5%. Альтернативно порошок может рассматриваться как практически не содержащий аморфной фазы, если этот уровень непосредственно после размола по измерению изменения массы при контролируемой относительной влажности или ДСК составляет менее 5%, более предпочтительно - менее 2% и наиболее предпочтительно - менее 1%.

Площадь поверхности может быть измерена по абсорбции газа методом Брунауэра-Эммета-Теллера или воздушной пермеаметрией по методу Блейна. Приведенные здесь результаты относятся к последнему методу, который описан в стандартных методах l"Association Franzaise de Normalisation (AFNOR) no P 15-442 в марте 1987 г.

Изменение массы при контролируемой относительной влажности измеряют, используя прибор динамической сорбции пара DVS1. Небольшую навеску образца помещают на чашку микровесов и выдерживают при постоянной температуре 25oС и относительной влажности 75%. Изменение массы регистрируют как функцию времени в течение, по меньшей мере, 5 часов. График зависимости массы от времени имеет пик, который пропорционален относительному содержанию аморфного вещества. Оборудование калибруют с помощью образцов с известным содержанием аморфной фазы, полученных смешиванием полностью кристаллического и полностью аморфного веществ.

Измерения ДСК проводили с помощью системы Seiko RDC 220. Образец взвешивают на измерительной чашке и выдерживают при температуре ниже температуры рекристаллизации в течение 30 минут в токе сухого азота для удаления всей поверхностной влаги. Затем образец нагревают с постоянной скоростью 20oС в минуту. Измеряют экзотермический пик, обусловленный рекристаллизацией. Как и ранее, метод калибруют с использованием образцов с известным содержанием аморфной фазы.

Далее приводится подробно описанный способ проведения процесса. Оптимальный способ введения водяного пара и контроля относительной влажности во время размола зависит от конкретного устройства применяемой мельницы, а нижеследующий способ никоим образом не может рассматриваться как ограничение.

Пример

Для экспериментов использовалась дисковая мельница диаметром 10 см (4 дюйма). Воздух для размола подавался по окружности мельницы, а размалываемый порошок поступал через трубу Вентури, также входящую по окружности мельничной камеры. Размолотый продукт, введенный в мельничную среду, выводился через центральный выход. Температуру мельничного газа и/или подающего газа можно регулировать. Относительную влажность внутри мельничной камеры регулируют подачей водяного пара в газ-носитель на выходе из трубы Вентури. Жидкую воду нагнетают калиброванным насосом через испаритель, работающий при температуре выше 100oС, и водяной пар подают на выход трубы Вентури. Требуемая скорость подачи воды вычисляется исходя из общих физических принципов и регулируется во время размола, чтобы отражать изменения условий размола.

В приведенной в конце текста таблице даны результаты, полученные для размола ацетонида триамцинолона (АТА) или сульфата сальбутамола в соответствии с данным изобретением. Для всех соединений использовалась одинаковая подача. Для всех соединений исходное вещество имело средний размер частиц (d50), измеренный на анализаторе размера частиц Мальверна, порядка 25 мкм (микрон). В качестве газа во всех случаях использовали азот.

Площадь поверхности измеряли методом воздушной магнитопроницаемости Блейна. Там, где образцы выдерживались для опытов старения, образцы хранили при относительной влажности 60% и температуре 25oС.

Опыт 1 и опыт 2 (см. табл.) показывают влияние сравнительно высокой относительной влажности в условиях интенсивного размола для АТА. Оба набора условий размола приводят к получению похожих продуктов по показателям площади поверхности и среднего размера частиц, но содержание аморфной фазы по измерениям ДСК более чем в десять раз снижено при использовании мельничной среды с высокой влажностью (Опыт 2).

В опыте 3 и опыте 4, где также используют АТА, показано, что при менее интенсивном размоле использование влажного азота также приводит к пренебрежимо малому содержанию аморфной фазы, тогда как сухой азот дает значительное количество аморфной фазы.

Опыт 5 показывает, что в наиболее мягких условиях размола применение сухого газа способно также давать размолотый АТА с низким содержанием аморфной фазы.

Опыт 6 и опыт 7 показывают, что использование азота с высокой относительной влажностью приводит к значительным улучшениям работы мельницы, при этом получается более тонкий АТА.

Опыт 8 и опыт 9 показывают, что относительная влажность 30% эффективна для предотвращения появления аморфной фазы в АТА.

В опыте 10 и опыте 11 показано, что такой же эффект получен при использовании совершенно другого соединения - сульфата сальбутамола. Опыт 10 показывает, что размол сухим азотом дает значительное содержание аморфной фазы, тогда как размол азотом с 70% относительной влажностью не приводит к образованию определяемых количеств аморфного вещества (Опыт 11).

АТА из опыта 4 был исследован на приборе Ultrahalerспособ размола для получения тонкоизмельченных медицинских   субстанций, патент № 2219908, и результаты сравнены с АТА, размолотым обычным способом. Ultrahalerспособ размола для получения тонкоизмельченных медицинских   субстанций, патент № 2219908 представляет собой сухой порошковый ингалятор, принцип работы которого описан в ЕР 407028.

Сжатием смеси 5% АТА и 95% лактозы со средним размером частиц 50 микрометров был получен компакт. Компакт был загружен в ингалятор и с помощью лезвия от него отрезали дозы. Из каждой порции можно получить до 200 доз. Важными параметрами являются однородность дозы и процент вдыхаемой фракции АТА в каждой дозе.

Для АТА, полученного обычными средствами, средняя вдыхаемая фракция составляет 44%, и 83% доз находятся в пределах 20% от их номинальной массы. Для АТА, полученного в условиях опыта 4, средняя вдыхаемая фракция также составляет 44%, но процент доз, находящихся в пределах 20% от номинальной массы, возрос до 95%.

Во всех экспериментах с использованием низкой влажности (Опыты 1, 3, 5) наблюдалось образование крайне твердой накипи внутри мельницы. Периодически ее следует удалять, останавливая мельницу и откалывая накипь. В противоположность этому опыты с использованием высокой относительной влажности 30% и 70% дают меньше накипи. Образующаяся накипь является более мягкой и легче удаляется. Ни в одном из случаев не наблюдалось признаков конденсации в мельничной камере или в продукте.

Класс A61K9/14 в виде частиц, например порошки

композиции матриксных носителей, способы и применения -  патент 2528895 (20.09.2014)
композиции телмисартана в форме наночастиц и способ их получения -  патент 2526914 (27.08.2014)
пептидные лиганды соматостатиновых рецепторов -  патент 2525468 (20.08.2014)
композиции и способы доставки фармакологических агентов -  патент 2522977 (20.07.2014)
способ коррекции морфофункционального состояния спортсменов -  патент 2521324 (27.06.2014)
усовершенствованное устройство и способ доставки лекарственного аппарата -  патент 2519959 (20.06.2014)
усовершенствование всасывания терапевтических средств через слизистые оболочки или кожу -  патент 2519193 (10.06.2014)
фармацевтическая композиция -  патент 2519090 (10.06.2014)
композиция, на основе гидрофобных агентов и способ ее получения(варианты) -  патент 2518240 (10.06.2014)
способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ -  патент 2517111 (27.05.2014)

Класс B02C19/16 вибрационные мельницы

Наверх