способ получения 8-метокси-хинолонкарбоновых кислот

Формула изобретения

1. Способ получения производных 8-метокси-3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (I)

в которой R’ и R’’ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют моно- или бициклический гетероцикл, который может быть замещен и во всех положениях кольца может содержать другие гетероатомы азота, кислорода или серы;

R¹ - алкил с 1-3 атомами углерода, фторэтил, циклопропил, незамещенные или одно- до трехкратно галогензамещенные фенил и циклопропил;

R² - метил;

R³ - водород, галоген, амино, метил,

путем взаимодействия производных 8-галоген-3-хинолонкарбоновой кислоты общей формулы (II)

в которой Hal - фтор или хлор;

R¹, R², R³ и фрагмент

имеют указанное выше значение,

с алкоголятами металлов в присутствии спиртов, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1 до 3 эквивалентов метанола и от 2 до 3 эквивалентов соединения формулы (III)

в которой R’’ - метил или этил;

М - натрий или калий,

и процесс проводят при температуре от 20С до температуры кипения растворителя при атмосферном давлении с использованием в качестве растворителя алифатического или циклоалифатического эфира с 4-6 атомами углерода с последующим выделением целевого продукта в свободном виде и в виде соли и при необходимости его обработкой.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют соединение, выбранное из группы, состоящей из диметоксиэтана, диоксана и тетрагидрофурана.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран.

4. Способ по одному из пп.1-3, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой Hal - фтор.

5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что используют соединение формулы (III), в которой М - калий.

6. Способ по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1,1 до 1,3 эквивалента метанола и от 2,1 до 2,3 эквивалентов соединения формулы (III).

7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группы

8. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группы:

где Т - -О- или -СН₂-;

R⁴ - водород, алкил с 1-3 атомами углерода, оксоалкил с 2-5 атомами углерода, -CH₂-CO-C₆H₅, -CH₂CH₂CO₂R⁵,

5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метил, -СН=СН-СО₂R⁵ или

-СН₂СН₂-CN, где R⁵ - водород или алкил с 1-3 атомами углерода,

и формула (а) включает любые смеси стереоизомеров от (б) до (д).

9. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группу

где Т - -СН₂-;

R⁴ - водород;

R¹ - циклопропил;

Hal - фтор;

R³ - водород.

10. Способ по п.9, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют тетрагидрофуран.

11. Способ по п.9, отличающийся тем, что используют соединение формулы (III), в которой М - калий.

12. Способ по п.9, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1,1 до 1,3 эквивалента метанола и от 2,1 до 2,3 эквивалентов соединения формулы (III).

13. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют соединение формулы (II), в которой фрагмент

означает группу

где Т - –СН₂-;

R⁴ - водород;

R¹ - циклопропил;

Hal - фтор;

R³ - водород,

которое подвергают взаимодействию с метанолом и трет-бутилатом калия в среде тетрагидрофурана в качестве растворителя.

14. Способ по п.13, отличающийся тем, что на 1 эквивалент соединения формулы (II) используют от 1,1 до 1,3 эквивалента метанола и от 2,1 до 2,3 эквивалентов трет-бутилата калия.

15. Способ по п.13 или 14, отличающийся тем, что целевой продукт осаждают в виде гидрохлорида обработкой разбавленной соляной кислотой, который отделяют путем фильтрации.

16. Способ по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что выделившийся целевой продукт подвергают перекристаллизации из воды или водно-спиртовой смеси с 1-3 атомами углерода.

17. Способ по п.16, отличающийся тем, что перекристаллизацию проводят из воды или водно-этанольной смеси.

18. Способ по п.16 или 17, отличающийся тем, что полученный продукт сушат при 40 - 60С и 80 - 120 мбар с получением гидрохлорида в виде гидрата.

19. Способ по п.18, отличающийся тем, что сушку проводят при температуре порядка 50С и давлении около 100 мбар.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тк