производные амида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе
| Классы МПК: | C07D213/82 в положении 3 C07C235/56 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний C07D215/48 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном) C07D307/68 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном) C07D333/38 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы A61K31/4545 содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин A61K31/497 содержащие дополнительно гетероциклические кольца A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол |
| Автор(ы): | БРАУН Дирг Сатерлэнд (GB), БРАУН Джордж Роберт (GB) |
| Патентообладатель(и): | АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1999-09-21 публикация патента:
20.12.2003 |
Изобретение относится к производным амида формулы I
где R3 представляет собой (1-6С)алкил или галоген; m равно 0, 1, 2 или 3; R1 представляет собой гидрокси, галоген, трифторметил, нитро, амино, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино и т.д. или R1 представляет собой арил, арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил или гетероциклилокси, р равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой гидрокси, галоген, трифторметил, (1-6С)алкил или (1-6С)алкокси; R4 представляет собой амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил и т.д. или R4 представляет собой гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил и т.д., q равно 0, 1, 2, 3 или 4 и Q2 представляет собой гетероарил, гетероарилокси или гетероарил-(1-6С)алкокси и Q2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)-алкокси, амино-(1-6С)алкила и т.д., или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo-расщепляемый эфир. Предложены способы получения производных амида. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим цитокин действием и содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В качестве активного ингредиента композиция включает эффективное количество амидного производного формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo-расщепляемого эфира. Технический результат - амидные производные формулы I, применяемые в качестве ингибиторов цитокин-опосредованных заболеваний. 4 с. и 10 з. п. ф-лы, 6 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185
где R3 представляет собой (1-6С)алкил или галоген; m равно 0, 1, 2 или 3; R1 представляет собой гидрокси, галоген, трифторметил, нитро, амино, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино и т.д. или R1 представляет собой арил, арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил или гетероциклилокси, р равно 0, 1 или 2; R2 представляет собой гидрокси, галоген, трифторметил, (1-6С)алкил или (1-6С)алкокси; R4 представляет собой амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил] амино, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил и т.д. или R4 представляет собой гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил и т.д., q равно 0, 1, 2, 3 или 4 и Q2 представляет собой гетероарил, гетероарилокси или гетероарил-(1-6С)алкокси и Q2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)-алкокси, амино-(1-6С)алкила и т.д., или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo-расщепляемый эфир. Предложены способы получения производных амида. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим цитокин действием и содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В качестве активного ингредиента композиция включает эффективное количество амидного производного формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo-расщепляемого эфира. Технический результат - амидные производные формулы I, применяемые в качестве ингибиторов цитокин-опосредованных заболеваний. 4 с. и 10 з. п. ф-лы, 6 табл.
Формула изобретения
1. Амидное производное формулы I
где R3 - (1-6С)алкил или галоген;m = 0, 1, 2 или 3;R1 - гидрокси, галоген, трифторметил, нитро, амино, (1-6С)алкил, (2-6С)алкенил, (2-6С)алкинил, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкил-ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, амино-(2-6С)-алканоиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алканоиламино или ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алканоиламино или R1 - арил, арил-(1-6С)алкил, гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил или гетероциклилокси, и где любая арильная гетероарильная или гетероциклильная группа заместителя R1 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси и (1-6С)алкоксикарбонила;р = 0, 1 или 2;R2 - гидрокси, галоген, трифторметил, (1-6С)алкил или (1-6C)алкокси;R4 - амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, амино-(2-6С)алкокси, (1-6C)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С) алкокси, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С) -алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)-алкиламино или R4 - гетероарил, гетероарил-(1-6С)алкил, гетероарилокси, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклил, гетероциклил-(1-6С)алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-(1-6С)алкокси, гетероциклиламино, N-(1-6С)алкилгетероциклиламино, гетероциклил-(1-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино, гетероциклил-(1-6С)алкокси-(1-6С)алкил, гетероциклил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил или N-(1-6С)алкилгетероциклил-(1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил и где любые заместители R4, определенные здесь ранее, которые содержат CH2-группу, которая присоединена к двум атомам углерода, или СН3-группу, которая присоединена к углеродному атому, могут необязательно иметь на каждой указанной СН2- или СН3- группе заместитель, выбранный из амино, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино, и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа заместителя R4 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, (1-6С)алкоксикарбонила, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, (1-6С)алкокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила;q = 0, 1, 2, 3 или 4;Q2 - гетероарил, гетероарилокси или гетероарил-(1-6С)алкокси и Q2 необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из гидрокси, галогена, трифторметила, (1-6С)алкила, (2-6С)алкенила, (2-6С)алкинила, (1-6С)алкокси, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила, галоген-(2-6С)алкокси, гидрокси-(2-6С)алкокси, (1-6С)алкокси-(2-6С)алкокси, арила, арил-(1-6С)алкила, арил-(1-6С)алкокси, ариламино, гетероарила, гетероарил-(1-6С)алкила, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклила, гетероциклил-(1-6С)алкила и гетероциклил-(1-6С)алкокси, и где любая арильная, гетероарильная или гетероциклильная группа заместителя Q2 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, (1-6С)алкила, (1-6С)алкокси, амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, гидрокси-(1-6С)алкила, амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила и ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкила,или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo-расщепляемый эфир.2. Амидное производное формулы I по п.1, где Q2 - гетероароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, содержащее до 5 гетероатомов кольца, выбранных из кислорода, азота и серы, которые имеют основной заместитель, выбранный из амино-(1-6С)алкила, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкила, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С) алкила, гетероарила, гетероарил-(1-6С)алкила, гетероарил-(1-6С)алкокси, гетероциклила, гетероциклил-(1-6С)алкила и гетероциклил-(1-6С)алкокси, и где любая гетероарильная или гетероциклильная группа основного заместителя Q2 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из галогена, (1-6С)алкила, амино, (1-6С)алкиламино и ди-[(1-6С)алкил]амино.3. Амидное производное формулы I по п.1, где Q2 - гетероароматическое 5- или 6-членное моноциклическое кольцо, или 9- или 10-членное бициклическое кольцо, или 13- или 14-членное трициклическое кольцо, каждое содержащее до 5 гетероатомов кольца, выбранных из кислорода, азота и серы, которые необязательно имеют 1, 2 или 3 заместителя, выбранных из гидрокси, галогена, трифторметила, (1-6С)алкила и (1-6С)алкокси.4. Амидное производное формулы I по п.1, где R4 - амино, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино, амино-(1-6С)алкил, (1-6С)алкиламино-(1-6С)алкил, ди-[(1-6С)алкил]амино-(1-6С)алкил, амино-(2-6С)алкокси, (1-6C)алкиламино-(2-6С)алкокси, ди-[(1-6С)алкил] амино-(2-6С) алкокси, амино-(2-6С)алкиламино, (1-6С)алкиламино-(2-6С)-алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-(1-6С)алкиламино-(2-6С)алкиламино, N-(1-6C)алкил-ди-[(1-6С)алкил]амино-(2-6С)алкиламино, пиридил, имидазолил, пиридил-(1-6C)алкил, имидазолил-(1-6C)алкил, пиридил-(1-6С)алкокси, имидазолил-(1-6C)алкокси, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-(1-6С)алкилпиперазинил, гомопиперазинил, 4-(1-6С)алкилгомопиперазинил, пирролидинил-(1-6C)алкил, пиперидинил-(1-6C)алкил, морфолинил-(1-6C)алкил, пиперазинил-(1-6C)алкил, 4-(1-6C)алкилпиперазинил-(1-6С)алкил, гомопиперазинил-(1-6C)алкил, 4-(1-6С)алкилгомопиперазинил-(1-6С)алкил, пирролидинилокси, пиперидинилокси, 1-(1-6C)алкилпиперидинилокси, пирролидинил-(2-6С)алкокси, пиперидинил-(2-6С)алкокси, морфолинил-(2-6С)алкокси, пиперазинил-(2-6С)алкокси или 4-(1-6C)алкилпиперазинил-(2-6С)алкокси.5. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил, этил, хлор или бром; m = 0 или 1; R1 - гидрокси, фтор, хлор, бром, трифторметил, амино, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино или диэтиламино; р = 0; R4 - амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, пиридил, пиридилметил, пиридилметокси, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, 4-метилпиперазинил, пирролидинилметил, пиперидинилметил, морфолинилметил, пиперазинилметил, 4-метилпиперазинилметил, пиперидинилокси, 1-метилпиперидинилокси, 2-(пирролидинил)этокси, 3-(пирролидинил)пропокси, 2-(пиперидинил)этокси, 3-(пиперидинил)пропокси, 2-(морфолинил)этокси, 3-(морфолинил)пропокси, 2-(пиперазинил)этокси, 3-(пиперазинил)пропокси, 2-(4-метилпиперазинил)этокси или 3-(4-метилпиперазинил)пропокси; q=0 и Q2 - фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, бензофуранил, индолил, бензотиофенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил или нафтиридинил, которые необязательно имеют 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, трифторметила, метила, этила, метокси, этокси, аминометила, метиламинометила, этиламинометила, диметиламинометила, диэтиламинометила, 2-гидроксиэтокси, 3-гидроксипропокси, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, пиридила, пиридилметила, пиридилметокси, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, пиперазинила, 4-метилпиперазинила, пирролидинилметила, пиперидинилметила, морфолинилметила, пиперазинилметила, 4-метилпиперазинилметила, 2-(пирролидинил)этокси, 3-(пирролидинил)пропокси, 2-(пиперидинил)этокси, 3-(пиперидинил)пропокси, 2-(морфолинил)этокси, 3-(морфолинил)пропокси, 2-(пиперазинил)этокси, 3-(пиперазинил)пропокси, 2-(4-метилпиперазинил)этокси и 3-(4-метилпиперазинил)пропокси, или его фармацевтически приемлемая соль.6. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил; m = 0 или 1 и R1 - гидрокси, фтор, хлор, амино, метил, метокси, метиламино или диметиламино; каждый р и q = 0; R4 находится в 3-м или 4-м положении и выбран из диметиламинометила, диэтиламинометила, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 4-аминобутиламино, 3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 4-диметиламинобутиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-этилпиперазин-1-ила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ила, 4-метил-гомопиперазин-1-ила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, морфолинометила, 3-аминопирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-пиперидиноэтокси, 3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси, 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси, 2-гидрокси-3-пиперидинопропокси, 2-гидрокси-3-морфолинопропокси, пиперидин-4-иламино, 1-метилпиперидин-4-иламино, 2-пирролидин-1-илэтиламино, 3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-морфолиноэтиламино, 3-морфолинопропиламино, 2-пиперидиноэтиламино, 3-пиперидинопропиламино, 2-пиперазин-1-илэтиламино, 3-пиперазин-1-илпропиламино, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропиламино, 2-диметиламиноэтиламинометила, 3-диметиламино-пропиламинометила, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометила, 2-(1-метилпирролидин-2-илэтил)аминометила, 3-пирролидин-1-илпропиламинометила, 2-морфолиноэтиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила, 2-пиперазин-1-илэтиламинометила, 3-(4-метилпиперазин-1-илпропил)аминометила и 2-пиридилметокси; и Q2 - 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, 4-гидроксипиперидин-1-ила и пиперазин-1-ила, или его фармацевтически приемлемая соль.7. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил;m = 0 или 1 и R1 - нитро или амино; каждый р и q = 0; R4 находится в 3-м или 4-м положении и выбран из диэтиламинометила, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метилгомопиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметила, пиперидинометила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, гомопиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, 3-аминопирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, пирролидин-3-илокси, N-метилперролидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, N-этилпиперидин-4-илокси, N-изопропилпиперидин-4-илокси, гомопиперидин-4-илокси, N-метилгомопиперидин-4-илокси, 3-пирролидин-1-илпропиламинометила, 2-(1-метилпирролидин-2-илэтил)аминометила, 2-морфолиноэтиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила, 3-(4-метилпиперазин-1-илпропил)аминометила, пирид-2-илметокси, тиазол-4-илметокси и 2-метилтиазол-4-илметокси; и Q2 - 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ила, морфолино и пиперидино, и где любые из 4 последних заместителей могут необязательно иметь 1 или 2 метильные группы, или Q2 - 2- или 4-дибензофуранил; или его фармацевтически приемлемая соль.8. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил; m = 0 или 1 и R1 - нитро или амино; каждый р и q = 0; R4 находится в 3-м или 4-м положении и выбран из диэтиламинометила, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ила, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ила, 4-метилпиперазин-1-ила, 4-метилгомопиперазин-1-ила, пирролидин-1-илметила, пиперидинометила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, гомопиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, 3-аминопирролидин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-илметила, пирролидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, 3-пирролидин-1-илпропиламинометила, 2-(1-метилпирролидин-2-илэтил)аминометила, 2-морфолиноэтиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила, 3-(4-метилпиперазин-1-илпропил)аминометила или пирид-2-илметокси; и Q2 - 2-пиридил, 3-пиридил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, 2-гидроксиметилпирролидин-1-ила, морфолино и пиперидино, или его фармацевтически приемлемая соль.9. Амидное производное формулы I по п.1, где R3 - метил; каждый m, р и q = 0;R4 находится в 3-м или 4-м положении и выбран из диэтиламинометила, 4-метилпиперазин-1-ила, морфолинометила, пиперазин-1-илметила, 4-метилпиперазин-1-илметила, 4-метилгомопиперазин-1-илметила, 3-гидроксипирролидин-1-илметила, пирролидин-3-илокси, пиперидин-4-илокси, N-метилпиперидин-4-илокси, N-изопропилпиперидин-4-илокси, N-метилгомопиперидин-4-илокси, 2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси, 3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометила, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламинометила, 3-морфолинопропиламинометила и 2-метилтиазол-4-илметокси; и 2 - 4-пиридил, который имеет заместитель, выбранный из морфолино, пиперидино, 3-метилпиперидин-1-ила и гомопиперидин-1-ила, или Q2 представляет собой 4-дибензофуранил, или его фармацевтически приемлемая соль.10. Амидное производное формулы I по п.1, выбранное изN-{4-метил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]фенил}фуран-2-карбоксамида;N-{4-метил-3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]фенил} изоксазол-5-карбоксамида;N-[3-(4-диэтиламинометилбензамидо)-4-метилфенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-пирролидин-1-илпиридин-4-карбоксамида;N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[3-(4-метилгомопиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[4-(4-метилгомопиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-[3-(3-пиперазин-1-илметилбензамидо)-4-метилфенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[4-(3-гидроксипирролидин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[3-(3-пирролидин-1-илпропиламинометил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[4-(3-морфолинопропиламинометил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-[3-(3-диэтиламинометилбензамидо)-4-метилфенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-[3-(4-диэтиламинометилбензамидо)-4-метилфенил]-5-морфолинопиридин-3-карбоксамида;N-[3-(4-диэтиламинометилбензамидо)-4-метилфенил]-2-пиперидинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-(3-метилпиперидин-1-ил)пиридин-4-карбоксамида;N-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}-2-гомопиперидин-1-илпиридин-4-карбоксамида;N-[4-метил-3-(4-морфолинометилбензамидо)фенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[3-(3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометил)-бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[4-(3-диметиламино-2,2-диметилпропиламинометил)-бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-(3-{4-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламинометил]-бензамидо]-4-метилфенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-[4-метил-3-(3-пиперидин-4-илоксибензамидо)фенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-[4-метил-3-(3-пирролидин-3-илоксибензамидо)фенил]-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{3-[3-(N-метилгомопиперидин-4-илокси)бензамидо]-4-метилфенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-(3-{3-[2-(N-метилпирролидин-2-ил)этокси]бензамидо}-4-метилфенил)-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида;N-{4-метил-3-[4-(2-метилтиазол-4-илметокси)бензамидо]фенил}-2-морфолинопиридин-4-карбоксамида иN-{3-[3-(4-метилпиперазин-1-илметил)бензамидо]-4-метилфенил}дибензофуран-4-карбоксамида,или его фармацевтически приемлемая соль.11. Способ получения амидного производного формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли, или in vivo-расщепляемого эфира по п.1, который включает взаимодействие анилина формулы II 
с кислотой формулы III 
или ее активным производнымв стандартных условиях образования амидной связи, где различные группы определены в п.1 и где любая функциональная группа при необходимости защищена, и(i) удаляются любые защитные группы и (ii) необязательно образуются фармацевтически приемлемые соли или in vivo-расщепляемый эфир; и затем (а) для получения соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой (1-6С)алкокси или замещенную (1-6С)алкоксигруппу, (1-6С)алкиламино, ди-[(1-6С)алкил]амино или замещенную (1-6С)алкиламиногруппу, алкилирование, удобно в присутствии подходящего основания, амидного производного формулы I, где 1, R4 или заместитель Q2 представляют собой соответственно гидрокси или амино; b) для получения соединения формулы I, где заместитель Q2 представляет собой N-связанную гетероциклильную группу, взаимодействие, удобно в присутствии подходящего основания, амидного производного формулы I, где заместитель Q2 представляет собой подходящую удаляемую группу, с соответствующим амином; (с) для получения соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой (1-6С)алканоиламино или замещенную (2-6С)алканоиламиногруппу, ацилирование соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой амино.12. Способ получения амидного производного формулы I, или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo-расщепляемого эфира по п.1, который включает взаимодействие кислоты формулы V или ее активного производного 
с анилином формулы (VII) 
в стандартных условиях образования амидной связи, где различные группы представляют ранее определенные в п.1 и где любая функциональная группа при необходимости защищена, (i) удаляются любые защитные группы и(ii) необязательно образуются фармацевтически приемлемая соль или in vivo-расщепляемый эфир, и затем (а) для получения соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой (1-6С)алкокси или замещенную (1-6С)алкоксигруппу, (1-6С)алкиламино, ди[(1-6С)алкил]амино или замещенную (1-6С)алкиламиногруппу, алкилирование, удобно в присутствии подходящего основания, амидного производного формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой соответственно гидрокси или амино; (b) для получения соединения формулы I, где заместитель Q2 представляет собой N-связанную гетероциклильную группу, взаимодействие, удобно в присутствии подходящего основания, амидного производного формулы I, где заместитель Q2 представляет собой подходящую удаляемую группу, с соответствующим амидом; (с) для получения соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляют собой (1-6С)алканоиламино или замещенную (1-6С)алканоиламиногруппу, ацилирование соединения формулы I, где R1, R4 или заместитель Q2 представляет собой амино.13. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующим цитокин действием и содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента композиция включает эффективное количество амидного производного формулы I или его фармацевтически приемлемой соли или in vivo расщепляемого эфира по любому из пп.1-10.14. Амидное производное формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль или in vivo-расщепляемый эфир в качестве активного ингредиента лекарственного препарата для лечения терапевтических состояний, вызванных цитокинами.Приоритет по пунктам:25.09.1998 по пп.2, 5, 10, 11, 12, 13 и 14;09.12.1998 по пп.1, 6 и 10;17.03.1999 по пп.4 и 8.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)аКласс C07D213/82 в положении 3
Класс C07C235/56 с атомом азота по меньшей мере одной из карбоксамидных групп, связанным с атомом углерода шестичленного ароматического кольца
-положением, полезные в качестве адъювантов для введения биологически активных агентов - патент 2368599
Класс A61K31/165 имеющие ароматические кольца, например колхицин, атенолол, прогабид
Класс A61P37/00 Лекарственные средства против иммунологических или аллергических заболеваний
Класс C07D215/48 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
Класс C07D307/68 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном)
Класс C07D333/38 атомы углерода, связанные тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D403/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D405/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D413/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс C07D417/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
Класс A61K31/4545 содержащие шестичленное кольцо с атомом азота в качестве гетероатома, например пипамперон, анабазин
Класс A61K31/497 содержащие дополнительно гетероциклические кольца
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
