способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола

Формула изобретения

Способ получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола из 3,4-диаминоанизола дигидрохлорида при взаимодействии с источником меркаптогруппы в водно-спиртовой щелочной среде при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве источника меркаптогруппы используют алкилксантогенат щелочного металла, процесс проводят при температуре 60-75°С с последующим кипячением и выделением целевого продукта действием уксусной кислоты.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии, а именно к способу получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I), промежуточного продукта в синтезе лекарственного противоязвенного препарата омепразола.

Наиболее близкий вариант к предлагаемому способу получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола приведен в европейском патенте 0130729, кл. С 07 Д 491/052 (1984), где в качестве исходного продукта используют 3,4-диаминоанизола дигидрохлорид. Реакцию проводят в водном этаноле в присутствии 2 моль 85%-ного едкого кали при 75-80^oС в течение 2,5 часа. Источником меркаптогруппы является сероуглерод. 5-Метокси-2-меркаптобензимидазол получают с выходом 72%.

Использование токсичного легколетучего и пожароопасного источника меркаптогруппы, каким является сероуглерод, делает невозможным освоение способа получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола в промышленном масштабе. К тому же способ не обеспечивает высокого выхода целевого продукта (I).

Задача изобретения - разработка технологичного способа получения 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I), который бы обеспечивал высокий выход при высоком качестве 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I).

Эта задача решается использованием в качестве исходного соединения 3,4-диаминоанизола дигидрохлорида при взаимодействии с источником меркаптогруппы в водно-спиртовой щелочной среде при нагревании с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что в качестве источника меркаптогруппы используют алкилксантогенат щелочного металла, процесс проводят при температуре 6075^oС с последующим кипячением, а выделение 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I) проводят действием уксусной кислоты.

В предлагаемых условиях 5-метокси-2-меркаптобензимидазол (I) получают в виде светло-серого кристаллического осадка с температурой плавления 250-252^oС, по лит. данным т. пл. 253-254,2^oС (Евр. пат. 0130729, кл. С 07 Д 491/052, 1984), с выходом 90-94% и с содержанием основного вещества 94-97%.

Предлагаемый метод иллюстрируется примерами, приведенными ниже.

Пример 1.

В 4-горлую колбу с мешалкой, термометром, обратным холодильником с газоотводной трубкой и капельной воронкой загружают 300 мл этилового спирта, 102,4 г (0,532 моль) 98%-ного бутилксантогената калия и 64,83 г (0,311 моль) 3,4-диаминоанизола дигидрохлорида. Реакционную массу нагревают до 60^oС, вносят 106 мл (0,605 моль) 2 н. раствора едкого натра, размешивают 3,5 часа в интервале температур 60-75^oС и кипятят при 78-80^oС в течение 2,5 часов. По окончании выдержки в реакционную массу вносят 300 мл горячей воды, 25 г активированного угля, кипятят еще 20 минут и фильтруют. К фильтрату, охлажденному до 20-25^oС, вносят при перемешивании 100 мл уксусной кислоты, разбавленной водой (1: 1), и 300 г льда, охлаждают до 5-10^oС, выдерживают при охлаждении в течение 4 часов и фильтруют. Осадок промывают водой до бесцветного фильтрата, сушат, получают 50,20 г (90,77%) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I) в виде светло-серого кристаллического осадка, т.пл. 250-252^oС, по лит. данным т. пл. 253-254,2^oС (Евр. пат. 0130729, кл. С 07 Д 491/052, 1984). Содержание основного вещества 94%.

Пример 2.

Реакцию ведут в условиях примера 1 с нагреванием при 60-75^oС в течение 4 часов и последующим кипячением в течение 3 часов. После аналогичной обработки и выделения получают 52 г (94%) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I), т. пл. 250-252^oС, с содержанием основного вещества 96,4%.

Пример 3.

Реакцию ведут в условиях примера 2, но с использованием этилксантогената калия 82,95 г (0,518 моль). После обработки, указанной в примере 1, получают 52 г (94%) соединения (I), т.пл. 250-252^oС, с содержанием основного вещества 97%.

Пример 4.

Опыт ведут в условиях примера 2 с использованием в качестве источника меркаптогруппы этилксантогената натрия 75 г (0,520 моль). Получают 52 г (94%) соединения (I), т. пл. 250-252^oС, с содержанием основного вещества 96,5%.

Пример 5 (сравнительный в условиях прототипа).

В раствор 20 г (0,115 моль) 3,4-диаминоанизола дигидрохлорида в 400 мл водного этанола (4:1) вносят 2 моль 85%-ного едкого кали и 20 мл сероуглерода, нагревают при 75-80^oС в течение 2,5 часа и растворитель отгоняют в вакууме. К выпавшему осадку вносят 200 мл воды, нагревают до кипения и добавляют 95%-ный этанол до полного растворения осадка. Полученный раствор фильтруют. Фильтрат охлаждают до 25^oС. Выпавшие кристаллы отделяют, промывают водным этанолом, сушат. Получают 11 г соединения (I). Дополнительно из фильтрата экстрагируют смесью хлористый метилен - ацетон (6:1) еще 3,9 г соединения (I). Итого получают 14,9 г (72%) 5-метокси-2-меркаптобензимидазола (I), т.пл. 253-254,2^oС.

Таким образом, предложенный способ обеспечивает получение целевого продукта с высоким выходом (до 94%), хорошего качества, т.пл. 250-252^oС, при одновременном обеспечении технологичности процесса.

Пример 6 (сравнительный в условиях документа SU 1259652).

К раствору этилксантогената калия, полученному из 7,56 г (0,135 моль) гидроксида калия, 10,27 г (0,135 моль) сероуглерода, 9,8 мл воды и 240 мл спирта, прибавляют 18,63 г (0,135 моль) 3,4-диаминоанизола (4-метокси-1,2-фенилендиамина), нагревают до кипения и кипятят 7 часов. К горячей реакционной массе добавляют 140 мл горячей воды, 15 г активированного угля и кипятят 10 минут. Раствор фильтруют горячим, охлаждают и подкисляют 12 мл уксусной кислоты. Выпавший осадок 5-метокси-2-меркаптобензимидазола отфильтровывают, промывают, сушат. Получают 8,5 г (35%) темно-серого продукта с температурой плавления 160-163^oС, по лит. данным т.пл.253-254,2^oС (Евр.пат. 0130729, кл. C07D 491/052, 1984).