гидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 4 и способ их получения

Классы МПК:C07D209/18 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами
C07D209/22 с аралкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца
C07D209/24 с алкильным или циклоалкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца
C07D209/30 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца
C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы
A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил
A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
Автор(ы):, , , , , , ,
Патентообладатель(и):АРЦНАЙМИТТЕЛЬВЕРК ДРЕЗДЕН ГМБХ (DE)
Приоритеты:
подача заявки:
1999-04-24
публикация патента:

Изобретение относится к новым гидроксииндолам общей формулы

гидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов   фосфодиэстеразы 4 и способ их получения, патент № 2217422

где R1 - С112-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С6-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны в случае необходимости могут быть моно- или полизамещены R4; R5 - моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена; R2 и R3 могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН; R4 означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Br, -O-C16-алкил, -NO2; А - или связь, или -(CHOZ)m, -(С= 0)-, причем m= 0. . . 3; Z - Н; В - углерод; D - кислород; Е - -(N-Z)-, причем Z имеет приведенное выше значение, а также их физиологические приемлемые соли и изомеры с асимметрическим углеродным атомом в виде D-форм, L-форм и D, L-смесей, а также в случае нескольких асимметрических углеродных атомов диастереомерных формы. Соединения являются ингибиторами фосфодиэстеразы 4, что позволяет использовать их в качестве лекарственного средства. Описаны способы получения соединения. 5 с. и 6 з. п. ф-лы, 1 табл.

Таблицып

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Гидроксииндолы формулы I

гидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов   фосфодиэстеразы 4 и способ их получения, патент № 2217422

где R1 означает С112-алкил, линейный или разветвленный, в случае необходимости монозамещенный моноциклическим насыщенным или полиненасыщенным карбоцикленом с 6 кольцевыми членами, причем С6-арильная группа и замкнутые карбоциклические заместители со своей стороны, в случае необходимости, могут быть моно- или полизамещены R4;

R5 означает моноциклический полиненасыщенный карбоциклен с 6 кольцевыми членами, моно- или полизамещенный атомами галогена, или моноциклический полиненасыщенный гетероциклен с 6 кольцевыми членами, один из которых N в качестве гетероатома, моно- или полизамещенный атомами галогена;

R2, R3 могут быть водородом или -ОН, причем по меньшей мере один или оба заместителя должны быть -ОН;

R4 означает -Н, -ОН, -F, -Cl, -J, -Вr, -O-C16-алкил, -NO2;

А означает или связь, или -(CHOZ)m, -(С=O)-, причем m=0…3;

Z означает-Н;

В означает углерод;

D означает кислород;

Е означает -(N-Z)-, причем Z имеет приведенное выше значение,

а также их физиологические приемлемые соли и изомеры с асимметрическим углеродным атомом в виде D-форм, L-форм и D,L-смесей, а также в случае нескольких асимметрических углеродных атомов диастереомерные формы.

2. Гидроксииндолы формулы I по п.1, представляющие собой:

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

Na-coль N-(3,5-диxлopпиpидин-4-ил)-2-[1-(4-фтopбeнзил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-гидроксиацетамид;

N-(пиридин-4-ил)-2-[1-(2,6-дифторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(2,6-дифторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

Na-соль N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(3-нитробензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамида;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(1-пропил-5-гидроксииндол-3-ил)-2-оксоацетамид;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(1-изопропил-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-(1-циклопентилметил-5-гидроксииндол-3-ил)-2-оксоацетамид;

N-(2,6-дихлор-4-трифторметоксифенил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

N-(3,5-Дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-6-гидроксииндол-3-ил]-2-оксоацетамид;

амид N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-5-гидрокси-1-(4-метоксибензил)индол-3-карбоновой кислоты.

3. N-(3,5-дихлорпиридин-4-ил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидроксииндол-3-ил]2-оксоацетамид и его фармацевтически приемлемые соли.

4. Способ получения соединения формулы I, отличающийся тем, что от соединения формулы I, где R2 или R3 означают OR7, где R7 означает алкильную, ацильную группы, отщепляют группу R7.

5. Способ получения соединения формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы I, где А означает С=O, переводят в соединение I, где А означает СНОН.

6. Гидроксииндолы формулы I по п.1, проявляющие торможение высвобождения ФНОгидроксииндолы, их применение в качестве ингибиторов   фосфодиэстеразы 4 и способ их получения, патент № 2217422.

7. Гидроксииндолы формулы I по п.1, проявляющие торможение фосфодиэстеразы 4.

8. Гидроксииндолы формулы I по п.1 для лечения заболеваний, связанных с действием эозинофилов.

9. Гидроксииндолы формулы I по п.1 для лечения хронических обструктивных легочных заболеваний (COPD).

10. Лекарственное средство, ингибирующее фосфодиэстеразу 4 на основе активнодействующего вещества и обычных добавок, отличающееся тем, что в качестве активнодействующего вещества оно содержит соединение по п.1 в эффективном количестве и обычные физиологически приемлемые носители, и/или разбавители, или вспомогательные вещества.

11. Способ получения лекарственного средства по п.10, отличающийся тем, что соединение формулы I по п.1 смешивают с подходящими фармацевтическими носителями, и/или разбавителями, или прочими вспомогательными веществами и перерабатывают в фармацевтический препарат или превращают в терапевтически приемлемую форму.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07D209/18 радикалы, замещенные атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами

Патенты РФ в классе C07D209/18:
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
этинилиндольные соединения -  патент 2505531 (27.01.2014)
соединения, полученные из таурина, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции -  патент 2502729 (27.12.2013)
способ совместного получения 1'-(3-1н-индолметил)-1'-этилформил-( c60-ih)[5,6]фуллеро[2',3':1,9]циклопропана и 1'a-(3-1н-индолметил)-1'a-этилформил-1'a-карба-1'(2')a-гомо(c60-ih)[5,6]фуллерена -  патент 2440340 (20.01.2012)
соединение индола и его применение -  патент 2416601 (20.04.2011)
соединения и композиции в качестве миметиков тро -  патент 2385865 (10.04.2010)
модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2382779 (27.02.2010)
соединения карбоновой кислоты, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения и применение -  патент 2335490 (10.10.2008)
малонамидные производные в качестве ингибиторов -секретазы -  патент 2330849 (10.08.2008)
способ получения ингибиторов hmg-coa редуктазы -  патент 2299196 (20.05.2007)

Класс C07D209/22 с аралкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца

Патенты РФ в классе C07D209/22:
новые лиганды эстрогеновых рецепторов -  патент 2492164 (10.09.2013)
производные 5-амино-4, 6-дизамещенного индола и 5-амино-4, 6-дизамещенного индолина как модуляторы калиевых каналов -  патент 2483060 (27.05.2013)
способ синтеза сульфонилгалогенидов и сульфонамидов из солей сульфоновых кислот -  патент 2466983 (20.11.2012)
способ синтеза с-2, с-3-замещенных n-алкилированных индолов, используемых в качестве ингибиторов cpla2 -  патент 2401829 (20.10.2010)
производные замещенного дигидропираноиндол-3,4-диона как ингибиторы ингибитора-1 активатора плазминогена (pai-1) -  патент 2337910 (10.11.2008)
замещенные производные n-бензилиндол-3-ил-глиоксиловой кислоты, обладающие противоопухолевым действием (варианты), их кислотно-аддитивные соли (варианты), фармацевтический препарат, фармацевтическая форма -  патент 2266280 (20.12.2005)
n-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата -  патент 2237661 (10.10.2004)
производные индола, обладающие антивирусной активностью -  патент 2217421 (27.11.2003)
новые 1н-индол-3-ацетамиды как ингибиторы spla2 и фармацевтическая композиция на их основе -  патент 2162463 (27.01.2001)
iн-индол-3-глиоксиламиды, ингибирующие spla2-медиируемое выделение жирных кислот, фармацевтическая композиция -  патент 2128169 (27.03.1999)

Класс C07D209/24 с алкильным или циклоалкильным радикалом, связанным с атомом азота кольца

Патенты РФ в классе C07D209/24:
способ кросс-сочетания индолов -  патент 2430916 (10.10.2011)
(3z)-4-арил-гидрокси-1-(1,3,3-триметилиндолин-2-илиден)бут-3-ен-2-оны и способ их получения -  патент 2417219 (27.04.2011)
способ получения 1-(аминоалкил)индолинов -  патент 2387640 (27.04.2010)
соединение индолина и способ его получения -  патент 2379289 (20.01.2010)
нитрооксипроизводные флувастатина, правастатина, церивастатина, аторвастатина и розувастатина в качестве холестеринснижающих агентов с улучшенной противовоспалительной, антитромботической и антитромбоцитарной активностью -  патент 2362770 (27.07.2009)
кристаллические формы -  патент 2334738 (27.09.2008)
новое соединение индолина и его применение в медицине -  патент 2318808 (10.03.2008)
n-замещенные индол-3-глиоксиламиды и лекарственный препарат, обладающие противоастматическим, противоаллергическим и иммунодепрессивным/иммуномодуляторным действием, способ получения соединений(варианты) и способ получения лекарственного препарата -  патент 2237661 (10.10.2004)
производные индола, обладающие антивирусной активностью -  патент 2217421 (27.11.2003)
производные 2-фенилиндола, смесь их изомеров, или отдельные изомеры, или их физиологически приемлемые соли, фармацевтическая композиция, проявляющая антипролиферативную активность -  патент 2162842 (10.02.2001)

Класс C07D209/30 с гетероатомами или атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), непосредственно связанными с атомами углерода гетероциклического кольца

Патенты РФ в классе C07D209/30:
производные (гетеро)арилциклогексана -  патент 2502733 (27.12.2013)
ингибиторы mcl-1 на основе 7-замещенных индолов -  патент 2473542 (27.01.2013)
соединения 2-(2-оксоиндолин-3-илиден)метил-5-(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)-6,7 дигидро-1-н-пиррол[3,2-с]пиридин-4(5н)-она и их применение в качестве ингибиторов протеинкиназы -  патент 2472792 (20.01.2013)
новые индольные производные, способ их получения и их применение в качестве антибактериальных средств -  патент 2464261 (20.10.2012)
пиримидиновые производные -  патент 2455994 (20.07.2012)
сульфонамидные пери-замещенные бициклы для лечения окклюзионного поражения артерий -  патент 2403240 (10.11.2010)
производные тетралина и индана и их применения -  патент 2396255 (10.08.2010)
производные индол-1-илуксусной кислоты -  патент 2376286 (20.12.2009)
индолилпроизводные в качестве модуляторов печеночного х-рецептора -  патент 2368612 (27.09.2009)
производные малононитрила и их применение -  патент 2362769 (27.07.2009)

Класс C07D401/12 связанные цепью, содержащей гетероатомы

Патенты РФ в классе C07D401/12:
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
замещенные пиридазин-карбоксамидные соединения в качестве соединений, ингибирующих киназы -  патент 2526618 (27.08.2014)
диаминогетероциклическое карбоксамидное соединение -  патент 2526253 (20.08.2014)
способ модуляции транспортеров атф-связывающей кассеты -  патент 2525115 (10.08.2014)
3-замещенный-1,4-диазепан-2-оновые антагонисты меланокортин 5-рецептора -  патент 2524245 (27.07.2014)
способ получения промежуточного продукта для синтеза этексилата дабигатрана -  патент 2524212 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
5-фторпиримидиновые производные в качестве фунгицидов -  патент 2522430 (10.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2519779 (20.06.2014)
режим дозирования ингибиторов комт -  патент 2518483 (10.06.2014)

Класс A61K31/40  содержащие пятичленные кольца только с одним атомом азота в качестве гетероатома, например сульпирид, сукцинимид, толметин, буфломедил

Патенты РФ в классе A61K31/40:
производные 3-фенил-3-метоксипирролидина в качестве модуляторов кортикальной катехоламинергической нейротрансмиссии -  патент 2524214 (27.07.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
халконы в качестве усилителей антимикробных средств -  патент 2521252 (27.06.2014)
ингибиторы гистондеацетилазы -  патент 2501787 (20.12.2013)
новое производное пиррола, имеющее в качестве заместителей уреидогруппу, аминокарбонильную группу и бициклическую группу, у которых могут быть заместители -  патент 2500669 (10.12.2013)
новые пиррольные ингибиторы s-нитрозоглутатионредуктазы в качестве терапевтических агентов -  патент 2500668 (10.12.2013)
соединения, представляющие собой стиролильные производные, для лечения офтальмических заболеваний и расстройств -  патент 2494089 (27.09.2013)
способ подавления опухолевого роста -  патент 2491930 (10.09.2013)
производные 4-аминопиримидина -  патент 2489430 (10.08.2013)
таблетка мелатонина и способы изготовления и применения -  патент 2485949 (27.06.2013)

Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы

Патенты РФ в классе A61P11/00:
лекарственное средство для лечения патологического синдрома и способ лечения острых и хронических заболеваний дыхательноый системы и синдрома кашля -  патент 2529783 (27.09.2014)
способ лечения внебольничной пневмонии у детей -  патент 2529782 (27.09.2014)
новое производное пиразол-3-карбоксамида, обладающее антагонистической активностью в отношении рецептора 5-нт2в -  патент 2528406 (20.09.2014)
6-замещенные изохинолины и изохинолиноны полезные в качестве ингибиторов rho-киназы -  патент 2528229 (10.09.2014)
фармацевтическая композиция и способ лечения острых и хронических заболевания дыхательной системы и синдрома кашля -  патент 2528093 (10.09.2014)
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
способ предоперационной коррекции дыхательных расстройств у больных колоректальным раком -  патент 2526828 (27.08.2014)
способ профилактики и лечения бронхиальной астмы, осложняющих ее респираторных вирусных инфекций и других воспалительных заболеваний дыхательных путей -  патент 2526146 (20.08.2014)
тозилатная соль производного 5-пиразолил-2-пиридона, полезная в лечении copd -  патент 2526038 (20.08.2014)
способ профилактики массовых желудочно-кишечных и респираторных болезней молочных поросят -  патент 2524664 (27.07.2014)


Наверх