производные пиразолкарбоновой кислоты, их получение, содержащие их фармацевтические композиции
| Классы МПК: | C07D231/14 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца A61K31/415 1,2-диазолы A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот C07C251/80 содержащего кольца |
| Автор(ы): | КАМЮ Филипп (FR), МАРТИНЕ Серж (FR), РИНАЛЬДИ Мюрей (FR), БАРТ Франсис (FR) |
| Патентообладатель(и): | САНОФИ-СИНТЕЛЯБО (FR) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
2000-01-28 публикация патента:
20.11.2003 |
Изобретение относится к N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорхлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамиду, его фармацевтически приемлемым солям и их сольватам, которые являются сильными антагонистами каннабиноидных СВ1-рецепторов. Изобретение также относится к способу их получения, который состоит в том, что функциональное производное 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразолкарбоновой кислоты подвергают взаимодействию с 1-аминопиперидином в органическом растворителе в присутствии основания. Полученное таким образом соединение возможно превращают в одну из его солей или один из их сольватов. Кроме того, объектами изобретения являются промежуточные алкиловые эфиры 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты и промежуточные алкиловые эфиры 3-(4-бромбензоил)-2-(2-(2,4-дихлорфенил)гидразоно)пентановой кислоты и фармацевтическая композиция, обладающая сродством к CB1-каннабиноидным рецепторам. Технический результат - более высокое сродство к человеческим CB1-каннабиноидным рецепторам и продолжительность оккупации CB1-каннабиноидных рецепторов по сравнению с соединениями предыдущего уровня техники. 5 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20
Формула изобретения
1. N-Пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4- этилпиразол-3-карбоксамид формулы
его фармацевтически приемлемые соли и их сольваты. 2. Способ получения N-пиперидино-5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоксамида, его солей и их сольватов, отличающийся тем, что функциональное производное 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы
обрабатывают 1-аминопиперидином в органическом растворителе и в присутствии основания; и полученное таким образом соединение возможно превращают в одну из его солей или один из их сольватов. 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют функциональное производное 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II), полученное из (С1-С6)алкилового эфира 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II), который получают путем циклизации (С1-С6)алкилового эфира 3-(4-бромбензоил)-2-(2-(2,4-дихлорфенил)-гидразоно)пентановой кислоты (IX). 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что (С1-С6)алкиловый эфир 3-(4-бромбензоил)-2-(2-(2,4-дихлорфенил)гидразоно)пентановой кислоты (IX) получают путем воздействия соли 2,4-дихлорфенилгидразина на (С1-С6)алкиловый эфир 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты (VIII). 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что (С1-С6)алкиловый эфир 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты (VIII) получают путем воздействия гексаметилдисилазида лития (LiHMDS), а затем (С1-С6)алкилового эфира 2-(1-имидазолил)-2-оксоуксусной кислоты на бромбутирофенон. 6. Способ по п. 2, отличающийся тем, что используют функциональное производное 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II), полученное из (С1-С6)алкилового эфира 5-(4-бромфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-4-этилпиразол-3-карбоновой кислоты формулы (II), который получают из (С1-С6)алкилового эфира 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты (VIII) путем воздействия соли 2,4-дихлорфенилгидразина с последующей циклизацией. 7. Алкиловый эфир 4-бромбензоил-2-оксопентановой кислоты формулы
где Alk представляет собой (С1-С6)алкил. 8. Алкиловый эфир 3-(4-бромбензоил)-2-(2-(2,4-дихлорфенил)гидразоно)пентановой кислоты формулы
где Alk представляет собой (С1-С6)алкил. 9. Фармацевтическая композиция, обладающая сродством к СВ1-каннабиноидным рецепторам, содержащая в качестве активного начала соединение по п. 1. 10. Фармацевтическая композиция по п. 9, содержащая 0,1 - 1000 мг активного начала в стандартной лекарственной форме, в которой активное начало находится в смеси по меньшей мере с одним фармацевтическим эксципиентом. 11. Соединение по п. 1 для изготовления лекарственных продуктов, предназначенных для лечения заболеваний, в которые вовлечены СВ1-каннабиноидные рецепторы. 12. Соединение по п. 1 для лечения психотических расстройств, для лечения нарушений аппетита и ожирения, для лечения расстройств памяти и познавательной способности; для лечения алкогольной зависимости и при синдроме отмены табака. Приоритет по пунктам:
01.02.1999 по пп. 1-5;
02.08.1999 по пп. 7-12;
28.01.2000 (дата подачи международной заявки) по п. 6.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть),Класс C07D231/14 с гетероатомами или с атомами углерода, связанными тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например с эфирными или нитрильными группами, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Класс A61P25/00 Лекарственные средства для лечения нервной системы
Класс C07C69/738 эфиры кетокарбоновых кислот
