применение диалкилфумаратов для лечения реакций "хозяин против трансплантата" и аутоиммунных заболеваний

Формула изобретения

1. Применение одного или более диалкилфумаратов формулы



в которой R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга означают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- и/или 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиэтил или 2- или 3-метоксипропил, в качестве активного вещества при получении фармацевтической композиции для применения в трансплантационной медицине для лечения реакций "хозяин против трансплантата" или реакций "трансплантат против хозяина" при трансплантациях органов и клеток, или для лечения аутоиммунных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из юношеского диабета, тиреоидита Хашимото, диффузного токсического зоба (болезни Грейвса или базедовой болезни), системной красной волчанки (SLE), ксеродерматоза (синдрома Шегрена), пернициоэной анемии и хронического активного (люпоидного) гепатита.

2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что R₁ и R₂ идентичны и представляют собой метил или этил.

3. Применение по п. 1 или 2, в котором из биологически активных веществ готовятся оральные композиции в форме таблеток, микротаблеток, пилюль или гранулятов, в случае необходимости в капсулах или пакетиках.

4. Применение по п. 3, отличающееся тем, что размер или средний диаметр пилюль или микротаблеток находится в пределах 300-2000 мкм.

5. Применение по пп. 1-4, отличающееся тем, что композиция находится в виде мягко- или твердожелатиновых капсул.

6. Применение по одному из пп. 1-5, в котором композиция содержит биологически активное вещество в количестве, соответствующем 10-300 мг фумаровой кислоты.

7. Применение по пп. 3-6, отличающееся тем, что дозированные единицы лекарственных средств снабжены оболочкой, устойчивой к желудочному соку.

8. Применение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что лекарственные средства используются в форме препаратов для кожного и чрескожного применения, препаратов для парентерального применения и препаратов для ректального применения.

9. Фармацевтическая композиция в форме микротаблеток или пилюль, содержащая один или более диалкилфумаратов формулы



в которой R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга означают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- и/или 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиэтил или 2- или 3-метоксипропил в качестве активного вещества и, в случае необходимости, пригодные носители и вспомогательные вещества для применения в трансплантационной медицине для лечения реакций "хозяин против трансплантата" или реакций "трансплантат против хозяина" при трансплантациях органов и клеток, или для лечения аутоиммунных заболеваний, таких, как полиартрит, рассеянный склероз, юношеский диабет, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системная красная волчанка (SLE), ксеродерматоз (синдром Шегрена), пернициозная анемия и хронический активный (люпоидный) гепатит, псориаз, псориатический артрит, нейродермит и региональный энтерит Крона.

10. Композиция по п. 9, содержащая диметилфумарат, диэтилфумарат или метилэтилфумарат.

11. Композиция по п. 9 или 10, содержащая биологически активное вещество в количестве, соответствующем 10-300 мг фумаровой кислоты.

12. Применение одного или более диалкилфумаратов формулы



в которой R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга означают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- и/или 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиэтил или 2- или 3-метоксипропил в качестве активного вещества при получении фармацевтической композиции в форме микротаблеток или пилюль для применения в трансплантационной медицине для лечения реакций "хозяин против трансплантата" или реакций "трансплантат против хозяина" при трансплантациях органов и клеток, или для лечения аутоиммунных заболеваний, выбранных из группы, состоящей из полиартрита, рассеянного склероза, юношеского диабета, тиреоидита Хашимото, диффузного токсического зоба (болезни Грейвса или базедовой болезни), системной красной волчанки (SLE), ксеродерматоза (синдрома Шегрена), пернициозной анемии и хронического активного (люпоидного) гепатита, псориаза, псориатического артрита, нейродермита и регионального энтерита Крона.

13. Применение по п. 12, отличающееся тем, что R₁ и R₂ идентичны и представляют собой метил или этил.

14. Применение по п. 12 или 13, в котором из биологически активного вещества готовятся оральные композиции в форме микротаблеток или пилюль в капсулах или пакетиках.

15. Применение по одному из пп. 12-14, отличающееся тем, что размер или средний диаметр пилюль или микротаблеток находится в области 300-2000 мкм.

16. Применение по п. 14, отличающееся тем, что композиция находится в виде мягко- или твердожелатиновых капсул.

17. Применение по одному из пп. 12-16, в котором композиция содержит биологически активное вещество в количестве, соответствующем 10-300 мг фумаровой кислоты.

18. Применение по одному из пп. 14-17, отличающееся тем, что дозированные единицы представляют собой микротаблетки или пилюли, снабженные оболочкой, устойчивой к желудочному соку.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к применению диалкилфумаратов для получения фармацевтических композиций для использования в трансплантационной медицине или для терапии аутоиммунных заболеваний, а также содержащих диалкилфумараты фармацевтических композиций в форме микротаблеток или микропилюль.

Таким образом, особенно изобретение относится, с одной стороны, к применению диалкилфумаратов для получения фармацевтических композиций для лечения, сокращения или подавления реакций отторжения реципиента по отношению к трансплантату, то есть реакций "хозяин против трансплантата", или трансплантата по отношению к реципиенту, то есть реакций "трансплантат против хозяина". С другой стороны, изобретение относится к применению диалкилфумаратов для получения фармацевтических композиций для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как полиартрит, рассеянный склероз, юношеский диабет, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системная красная волчанка (SLE), ксеродерматоз (синдром Шегрена), пернициозная анемия и хронический активный (=люпоидный) гепатит.

И отторжение трансплантата, и аутоиммунные заболевания вызваны нежелательными реакциями или нарушенной регуляцией иммунной системы. Важными медиаторами их влияния являются цитокины, такие как интерлейкины -фактор некроза опухоли (TNF-). Это лечится обычно с помощью приема иммуносупрессора, такого как циклоспорин.

Аутоиммунные заболевания можно понимать как результат нарушения толерантности по отношению к гомологичным веществам или антигенам. Она сохраняется в общем только, если антигены все снова и снова вступают в контакт с иммунными клетками. При потере толерантности это приводит к образованию аутоантител, таких как фумаральный иммуноответ по отношению к гомологичной ткани. Какое участие в этом принимает TNF-, неизвестно.

Трансплантация представляет собой пересадку тканей или органов, то есть перенос тканей, таких как роговица, кожа, кости (костные трансплантаты), сосуды или фасции, органов, таких как почка, сердце, печень, легкое, поджелудочная железа или кишка, или также отдельных клеток, таких как клетки островкового аппарата поджелудочной железы и клетки печени, при этом почка в качестве трансплантируемого органа приобретает важнейшее значение.

По степени родства донора и реципиента различают аутотрансплантацию (трансплантация на другую часть тела того же индивидуума), изотрансплантацию (трансплантация на другого, генетически такого же индивидуума) и аллогенную трансплантацию (трансплантация на другого индивидуума того же вида). По месту происхождения и месту трансплантации далее различают гомотопную трансплантацию (трансплантация на такое же место) и гетеротопную трансплантацию (трансплантация на другое место). Названным трансплантациям в современной медицине отводится значительная роль.

Проблема трансплантационной медицины состоит, прежде всего, в отторжении трансплантата (по-английски: graft-rejection) после трансплантации ткани, органа или клеток из-за реакций иммунной защиты реципиента. Отторжение трансплантата называют также реакцией "хозяин против трансплантата". Иммунологическая защитная реакция организма по отношению к инородному белку часто приводит к отторжению или растворению трансплантата. Для реакций "хозяин против трансплантата" следует различать разные степени. В зависимости от степени различий между реципиентом и донором реакция происходит с разной скоростью, так что говорят об острой, подострой или хронической реакции. Остро протекающая реакция отторжения идет с необратимой, медикаментозно не поддающейся влиянию потерей (омертвением) трансплантата в результате артериита или артериолита в течение 48 часов. Субострая реакция отторжения проявляется как кризис отторжения, начиная с 12-го дня до 4 месяцев с обратимой дисфункцией в результате трансплантатной васкулопатии. Наконец, хронической реакцией отторжения называют прогрессирующую через недели до года, медикаментозно едва поддающуюся влиянию функциональную потерю трансплантата в результате сосудистых изменений или облитерированной артериопатии.

Напротив, при трансплантации иммунокомпетентных тканей, то есть, прежде всего, при трансплантации костного мозга, могут идти реакции отторжения трансплантата по отношению к реципиенту, так называемые реакции "трансплантат против хозяина". Здесь также можно разделить реакции по тяжести и наблюдать по существу сходные осложнения как при реакции "хозяин против трансплантата", а именно артериопатии и некрозы.

Для предотвращения этих реакций отторжения, то есть реакций "хозяин против трансплантата", а также реакций "трансплантат против хозяина" трансплантационная медицина использует, в основном, иммуносупрессию, то есть ослабление нормального иммунного ответа. Для этого часто используют антилимфоцитные сыворотки в комбинации с кортикостероидами и так называемые антиметаболиты, например аналоги пурина, такие как 6-меркаптопурин и тиогуанин, которые нарушают синтез нуклеиновых кислот и протеинов и тем самым предотвращают деление клеток и пролиферацию. Это приводит к подавлению образования антител и клеточного иммунного ответа. Для иммуносупрессоров, применяемых в терапии, речь идет о веществах, которые специфически или неспецифически подавляют или ослабляют иммунные реакции в организме. Неспецифические иммуносупрессоры являются цитостатиками, как, например, алкилантиен или антиметаболиты.

Наряду с этим известны биологически активные вещества, которые, по меньшей мере, частично способствуют специфической иммуносупресси, такие как кортикостероиды, антисыворотки, антитела FK-506, такролимус, микофенолатмофетил и особенно циклоспорины, такие как циклоспорин А. Благодаря использованию современных иммуносупрессоров, среди которых в качестве важнейших представителей должны быть названы циклоспорины, особенно циклоспорин А, результаты трансплантации в последние годы смогли значительно улучшиться. Преодоление одногодичного срока составляет в настоящее время при трансплантациях печени около 60%, при трансплантациях сердца около 80% и при трансплантациях почек свыше 90%.

Реакция "трансплантат против хозяина" сопоставима с аутоиммунными заболеваниями, при которых гомологичная иммунная система ослабляет также гомологичные органы, ткани и клетки. Также здесь речь идет о нежелательной с медицинской точки зрения реакции иммунной системы, которая тоже может излечиваться иммуносупрессорами.

Опасность при применении иммуносупрессоров состоит в ослаблении гомологичной защиты в отношении инфекционных заболеваний и повышенном риске злокачественных заболеваний. Поэтому задача изобретения состоит в том, чтобы получить фармацевтическую композицию для применения в трансплантационной медицине, которую можно применять для лечения, особенно подавления, ослабления и/или смягчения реакций "хозяин против трансплантата" и реакций "трансплантат против хозяина", не обнаруживающей, однако, этого недостатка.

Далее задача изобретения состоит в том, чтобы получить фармацевтическую композицию, которую можно применять для лечения аутоиммунных заболеваний, особенно таких как полиартрит, рассеянный склероз, юношеский диабет, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системная красная волчанка (SLE), ксеродерматоз (синдром Шегрена), пернициозная анемия и хронический активный (=люпоидный) гепатит, без проявления недостатков супрессии иммунитета.

Задача согласно изобретению решается применением определенных диалкилфумаратов для получения фармацевтических композиций для применения в трансплантационной медицине и для терапии аутоиммунных заболеваний, а также посредством фармацевтических композиций, содержащих эти диалкилфумараты, в форме микротаблеток и микропилюль. Объекты согласно изобретению охарактеризованы в пунктах формулы изобретения. Композиции согласно изобретению свободны от фумаровой кислоты в чистом виде.

Известно, что фармацевтические композиции, преобразующиеся после приема при своем биологическом разложении в цикл лимонной кислоты или относящиеся к нему, преимущественно в высокой дозировке получают все большее терапевтическое значение, так как с их помощью можно облегчать или исцелять криптогенно обусловленные заболевания.

Так, фумаровая кислота тормозит рост асутных опухолей Ерлиха у мышей, уменьшает токсический эффект митоицина С и афлотоксина и обладает антипсориазным, а также антимикробным действием. Высокие дозы фумаровой кислоты или ее до сих пор известных производных, таких как дигидроксифумаровая кислота, амид фумаровой кислоты и фумаронитрил, также проявляют при парентеральном, кожном, а особенно пероральном приеме нежелательную степень побочного действия такого рода и высокую токсичность, что до сих пор, в основном, следовало предусматривать при такой терапии.

Исследования заявителей неожиданно показали, что кислый метилфумарат изначально повышает метаболит диметилфумарата, секрецию TNF-, стимулированную эндотоксином, в человеческих мононуклеарных клетках периферийной крови (periphere blood mononuclear cells=РВМС-клетки) и в изолированных моноцитах. Далее показано, что фумаровая кислота обладает действием, равнозначным циклоспорину, на in vitro и in vivo-гемаглютинацию.

Неожиданно было показано, что диалкилфумараты могут быть использованы предпочтительно для получения фармацевтических композиций для применения в трансплантационной медицине и для терапии аутоиммунных заболеваний. Композиции, содержащие эти диалкилфумараты, неожиданным образом допускают положительную модуляцию иммунной системы при реакциях "хозяин против трансплантата", а также при реакциях "трансплантат против хозяина" и других аутоиммунных заболеваниях.

В европейской заявке на патент 188749 уже описаны производные фумаровой кислоты и содержащие их фармацевтические композиции для лечения псориаза. Из заявки DE-A-2530372 известны фармацевтические композиции для лечения псориаза, которые содержат смесь фумаровой кислоты и других производных фумаровой кислоты. Присутствие свободной фумаровой кислоты в этих лекарственных средствах обязательно.

В заявке DE-A-2621214 описывается лекарственное средство для лечения псориаза, содержащее в качестве биологически активного вещества моноэтиловый эфир фумаровой кислоты и его минеральные соли. Из публикации "Hautartz (1987) 279-285" известно применение солей моноэтилового эфира фумаровой кислоты. Из европейского патента ЕР 0312697 В1 известны фармацевтические композиции для лечения псориаза, псориатрического артрита, нейродермита и регионального энтерита Крона, содержащие смесь солей моноалкилового эфира фумаровой кислоты и диэфира фумаровой кислоты.

Задача согласно изобретению решается применением одного или более диалкилфумаратов формулы



в которой R₁ и R₂ могут быть одинаковыми или разными, независимо друг от друга линейными, разветвленными или циклическими, насыщенными или ненасыщенными С_1-20-алкильными остатками, которые в случае необходимости могут быть замещены галогеном (хлор, фтор, иод, бром), гидроксигруппой, C_1-4-алкоксигруппой, нитрогруппой или цианогруппой, для получения фармацевтической композиции для применения в трансплантационной медицине или для терапии аутоиммунных заболеваний.

Под C_1-20-алкильными остатками, предпочтительно C_1-8-алкильными остатками, наиболее предпочтительно C_1-5-алкильными остатками, понимают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор.-бутил, трет.-бутил, пентил, циклопентил, 2-этилгексил, гексил, циклогексил, гептил, циклогептил, октил, винил, аллил, 2-гидроксиэтил, 2- или 3-гидроксипропил, 2-метоксиэтил, метоксиметил, 2- или 3-метоксипропил. Предпочтительно, по крайней мере, один остаток R₁ и R₂ является C_1-5-алкильным остатком, особенно метилом или этилом. R₁ и R₂ являются наиболее предпочтительно одинаковыми или разными C_1-5-алкильными остатками, такими как метил, этил, н-пропил или трет.-бутил, причем метил и этил особенно предпочтительны. Более всего предпочтительны R₁ и R₂, идентичные метилу или этилу. Еще более предпочтительны диметилфумарат, метилэтилфумарат и диэтилфумарат.

Диалкилфумараты, применяемые согласно изобретению, получают способами, известными из уровня техники (ЕР 0312697).

Биологически активные вещества для получения оральных композиций предпочтительно применяют в форме таблеток, микротаблеток, пилюль или гранулятов, в случае необходимости в капсулах или пакетиках. Поэтому композиции в форме микротаблеток или пилюль, в случае необходимости предпочтительно помещенные в капсулы или пакетики, также представляют собой объекты изобретения. Оральные композиции могут быть снабжены покрытием, устойчивым к желудочному соку. Капсулы могут быть мягкожелатиновыми или твердожелатиновыми.

Диалкилфумараты, применяемые согласно изобретению, могут использоваться индивидуально или в виде смеси нескольких соединений, в случае необходимости в комбинации с обычными носителями и вспомогательными веществами. Используемые количества рассчитываются так, что полученные композиции содержат количество биологически активного вещества, соответствующее от 10 до 300 мг фумаровой кислоты.

Предпочтительно композиции согласно изобретению содержат диметилфумарат и/или диэтилфумарат в общем количестве от 10 300 мг.

Согласно предпочтительной форме выполнения, величина или средний диаметр пилюль или микротаблеток составляет от 300 до 2000 мкм, особенно от 500 мкм или 1000 мкм.

Среди подвергаемых лечению аутоиммунных заболеваний параллельно с реакцией "трансплантат против хозяина" (смотри выше) следует назвать следующие заболевания: полиартрит, рассеянный склероз, реакции "трансплантат против хозяина", юношеский диабет, тиреоидит Хашимото, диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса или базедова болезнь), системная красная волчанка (SLE), ксеродерматоз (синдром Шегрена), пернициозная анемия и хронический активный (= люпоидный) гепатит. Аутоиммунными заболеваниями в широком смысле также являются псориаз, псориатический артрит, нейродермит и региональный энтерит Крона.

Фармацевтические композиции для лечения этих заболеваний наряду с вышеназванными композициями для перорального приема в форме микропилюль, микротаблеток, капсул (например, мягкожелатиновых и твердожелатиновых капсул), гранулятов и таблеток используются для кожного и чрескожного применения в форме мазей, пластырей, лосьонов и спреев, а также для парентерального применения в форме водных микродисперсий, эмульсий масло/вода или масляных растворов для ректального применения суппозиториев или микроклистиров. Фармацевтические композиции в форме микротаблеток или микропилюль применяют при терапии всех вышеназванных аутоиммунных заболеваний, включая псориаз, псориатрический артрит, нейродермит, а также предпочтительно региональный энтерит Крона, и также представляют собой объект изобретения.

Согласно изобретению терапию алкилфумаратами можно осуществлять также в комбинации с одним или более препаратами тройной лекарственной терапии, обычно используемой при трансплантациях органов, или также индивидуально с циклоспорином А. К тому же применяемые препараты могут содержать комбинацию биологически активных веществ в известных дозировках или количествах. Таким образом, комбинированная терапия может состоять в параллельном использовании отдельных препаратов одинаковыми или различными способами введения. В случае необходимости доза биологически активного вещества, содержащегося наряду с дозой производного фумаровой кислоты, применяемого согласно изобретению, может быть выгодным образом снижена.

Дальнейшая форма применения согласно изобретению состоит в том, что лекарственная терапия с помощью иммуносупрессора как циклоспорин частично заменяется применением вышеуказанных диалкилфумаратов. Это означает, что после одно- до многонедельной циклоспориновой терапии может следовать одно- до многонедельного применение производных фумаровой кислоты согласно указанному значению. В связи с этим дозировку циклоспорина А удается уменьшить, при этом может достигаться значительно сниженная степень побочного действия при долговременной терапии.

Благодаря применению диалкилфумаратов в форме микротаблеток, которая является предпочтительной, можно уменьшить применение обычных таблеток даже уже относительно применения производных фумаровой кислоты или их солей, и далее уменьшить желудочно-кишечные раздражения или побочные действия, хотя уже сниженные, но все еще наблюдающиеся.

Вероятно, при применении традиционных таблеток ингредиенты таблетки локально высвобождаются в кишечнике в высокой концентрации, при этом возникает местное раздражение слизистой оболочки кишечника. Благодаря этому локальному раздражению краткосрочно высвобождается очень высокая концентрация TNF-, которая может быть ответственна за желудочно-кишечные побочные явления. Напротив, при применении устойчивых к желудочному соку микротаблеток в капсулах достигаются локально низкие концентрации биологически активных веществ в эпителиальных клетках кишечника. Микротаблетки постепенно с помощью желудочной перистальтики поступают из желудка в тонкий кишечник, и это приводит к лучшему распределению биологически активных веществ.

Итак, микротаблетки одинаковой дозировки, устойчивые к желудочному соку, распределяются уже в желудке и оттуда попадают уже порционно в кишечник, где биологически активные вещества высвобождаются в меньших дозах. Таким образом, уменьшается локальное раздражение эпителиальных клеток кишечника, так же как выделение TNF-. Из этого следует, по всей вероятности, лучшая желудочно-кишечная переносимость микротаблеток по отношению к традиционным таблеткам.

Далее улучшается всасывание, так как для диалкилфумаратов, применяемых согласно изобретению, речь идет не о непосредственном биологически активном веществе, а о так называемом пролекарстве, которое сначала в организме должно превратиться непосредственно в биологически активное вещество.

Далее для пояснения применения согласно изобретению приведены различные примеры получения предпочтительных лекарственных средств.

Примеры получения.

Оральные композиции согласно изобретению в основном могут быть получены в форме таблеток или микротаблеток классическими способами таблетирования. Вместо этих классических способов таблетирования могут быть использованы другие способы получения таблеток, такие как прямое таблетирование, а также способы получения твердых дисперсий методом сплавления и методом распылительной сушки.

Таблетки могут быть снабжены оболочками, устойчивыми к желудочному соку. Оболочка, устойчивая к желудочному соку, может быть получена в классическом дражировочном котле отсасыванием или разбрызгиванием, а также в аппарате с псевдоожиженным слоем. Далее таблетки можно снабдить пленочной оболочкой.

Пример 1

Получение устойчивых к желудочному соку микротаблеток в капсулах, содержащих 120,0 мг диметилфумарата, соответствующих 96 мг фумаровой кислоты.

12,000 кг диметилфумарата измельчают и гомогенизируют с помощью сита 800 при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т. д.). Получают смесь вспомогательных веществ следующего состава: 17,50 кг производного крахмала (STA-RX 1500), 0,30 кг микрокристаллической целлюлозы (AvicelPH 101), 0,75 кг поливинилпирролидона (Kollidon120), 4,00 кг Primogel, 0,25 кг коллоидной кремниевой кислоты (Aerosil). Общую порошкообразную смесь соединяют с биологически активным веществом, перемешивают, гомогенизируют с помощью сита 200 и обычным способом перерабатывают до образования связанного гранулята с 2%-ным водным раствором поливинилпирролидона (Kollidon K25) и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,50 кг стеарата магния и 1,50 кг талька.

Затем порошкообразную смесь обычным образом спрессовывают в выпуклые таблетки 10,0 мг массы брутто и диаметром 2,0 мм.

Для достижения устойчивости к желудочному соку здесь растворяют, например, порционно раствор 2,250 кг фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР, PharmacoatHP 50) в смеси следующих растворителей: ацетон 13,00 л, этанол (94 вес. %, денатурированный с 2% кетона) 13,50 л и вода деминерализованная 1,50 л. К готовому раствору добавляют в качестве пластификатора касторовое масло (0,240 кг) и обычным образом, порциями, наносят на ядра таблеток.

Затем, после окончательной сушки, на той же аппаратуре наносят, в качестве пленочной оболочки, суспензию следующего состава: тальк 0,340 кг, окись титана (VI) Cronus RN 56: 0,400 кг, фарблак L-Rotlak 86837: 0,324 кг, Eudragit E 12,5%: 4,800 кг и полиэтиленгликоль 6000 рН 11 XI: 0,120 кг в смеси растворителей следующего состава: 2-пропанол 8,170 кг, вода дименирализованная 0,200 кг и глицеринтриацетат (Triacetin) 0,600 кг.

Микротаблетками, устойчивыми к желудочному соку, затем заполняют твердожелатиновые разъемные капсулы до 400 мг веса нетто и герметизируют.

Пример 2.

Получение устойчивых к желудочному соку микротаблеток в капсулах, содержащих 120,0 мг диметилфумарата, соответствующих 96 мг фумаровой кислоты.

1,200 кг диметилфумарата размельчают и, как указывалось выше, гомогенизируют. Получают смесь вспомогательных веществ следующего состава: 23,20 кг микрокристаллической целлюлозы (AvicelPH 200), 3,00 кг натрий-кроскармелозы (AC-Di-SOL-SD-711), 2,50 кг талька, 0,10 кг безводной двуокиси кремния (Aerosil 200) и 1,00 кг стеарата магния. Общую порошкообразную смесь соединяют с биологически активным веществом и гомогенно смешивают. Затем порошковую смесь посредством прямого таблетирования спрессовывают в выпуклые таблетки 10,0 мг массы брутто и диаметром 2,0 мм.

Затем получают раствор 0,94 Eudragit L в изопропаноле, содержащий дополнительно 0,07 кг дибутилфталата. Этот раствор наносят на ядра таблеток. Затем получают дисперсию 17,32 кг Eudragit L D-55 и смеси 2,80 кг микроталька, 2,00 Macrogol 6000 и 0,07 кг Dimetican в воде и наносят на ядра.

Микротаблетками, устойчивыми к желудочному соку, затем заполняют твердожелатиновые разъемные капсулы до 650 мг веса нетто и герметизируют.

Пример 3.

Получение микропилюль в капсулах, содержащих 50,0 мг диметилфумарата, соответствующих 40 мг фумаровой кислоты.

5,000 кг диметилфумарата размельчают и, как указывалось выше, гомогенизируют. Наряду с этим готовят 2 литра 20%-ного (масса/объем) раствора поливинилпирролидона (Kollidon K-30) в этаноле. 7,250 кг неодинаковых пилюль помещают в дражировочный котел и опрыскивают частью раствора поливинилпирролидона до их легкого увлажнения. Затем порционно добавляют биологически активное вещество до высыхания пилюль. Эти приемы - увлажнение/высушивание - и далее проводят вплоть до окончательного добавления смеси биологически активных веществ. В конечном счете пилюли доводят до полного высушивания.

Затем пилюли помещают в твердожелатиновые капсулы (126,5 мг пилюль в капсуле).

Пример 4.

Получение устойчивых к желудочному соку капсул, содержащих 110,0 мг диметилфумарата, соответствующих 88 мг фумаровой кислоты.

11,000 кг диметилфумарата интенсивно перемешивают со смесью, состоящей из 14,00 кг крахмала, 5,65 кг лактозы, 2,00 кг микрокристаллической целлюлозы (Avicel), 1,00 кг поливинил-пирролидона (Kollidon25) и 2,443 кг Primogel, и при соответствующих мерах предосторожности (дыхательная маска, перчатки, защитная одежда и т.д.) гомогенизируют с помощью сита 800.

Общую порошкообразную смесь обрабатывают 2%-ным водным раствором поливинилпирролидона (Kollidon K25) обычным способом до образования связанного гранулята и в высушенном состоянии смешивают с внешней фазой. Она состоит из 0,350 кг коллоидной кремниевой кислоты (Aerosil), 0,500 кг стеарата магния и 1,500 кг талька. Затем гомогенной смесью заполняют соответствующие капсулы порциями по 400 мг, которые после этого обычным способом снабжают устойчивой к желудочному соку оболочкой, состоящей из стеарата гидроксипропилметилцеллюлозы и касторового масла в качестве пластификатора. Наполнение можно осуществлять также вместо твердожелатиновых капсул в соответствующие капсулы, устойчивые к желудочному соку, состоящие из смеси ацетата фталата целлюлозы (CAP) и фталата гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМСР).

Лекарственная терапия производными фумаровой кислоты в связи с показаниями согласно изобретению по сравнению с лечением веществами, известными из уровня техники, например, циклоспорином, который может приводить к массивным почечным расстройствам или заболеваниям лимфопролиферативной системы, напротив, лишь редко ведет к серьезным побочным действиям.

Иммуносупрессивный эффект циклоспорина помимо прочего обусловлен торможением образования Th-1-клеток. Как показали опыты in-vitro, фумараты действуют, сдвигая цитокинную модель от типа Тh1 к типу цитокинной модели Th2.

Этот неожиданный эффект применения согласно изобретению представляет повышенный интерес, особенно принимая во внимание постоянно необходимую долговременную терапию и долговременную профилактику реакций "трансплантат против хозяина" к реакций "хозяин против трансплантата" или других аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз. При комбинированной терапии циклоспорина с производными фумаровой кислоты неожиданным образом удалось значительно снизить токсические побочные действия ранее названных соединений. Применение согласно изобретению, кроме того, также имеет огромное значение для замены кортикоидной терапии аутоиммунных заболеваний, связанной, как известно, с сильными побочными действиями.