таблетированная фармацевтическая композиция

Формула изобретения

1. Таблетированная фармацевтическая композиция, включающая спрессованную внутреннюю часть, содержащую активный агент и осмотически активный агент, полупроницаемую мембрану с пластификатором, окружающую внутреннюю часть, где мембрана является проницаемой для окружающей жидкости и непроницаемой для активных агентов и других наполнителей, где указанная осмотическая внутренняя часть имеет внешнюю оболочку из смеси образующего газ ингредиента, агента, вызывающего набухание, гелеобразующего агента и второго активного агента.

2. Композиция по п.1, в которой осмотическая внутренняя часть содержит осмотически активные агенты, выбранные из солей кислот и оснований, сахара, сахарных спиртов, хлорида натрия, хлорида калия, сульфата кальция, сульфита натрия, хлорида магния, сульфата магния, бикарбоната кальция, д-маннита, сульфата натрия, лактата кальция, мочевины, сахарозы, лактозы, декстрозы их смесей, где предпочтительным является хлорид натрия.

3. Композиция по п. 1, в которой полупроницаемую мембрану выбирают из триацетатцеллюлозы, ацетатцеллюлозы, диацетатцеллюлозы, бутират ацетатцеллюлозы, трималлитатцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилметакрилата, наиболее предпочтительной является триацетатцеллюлоза.

4. Композиция по п. 1, в которой пластификатор, используемый вместе с оболочкой из полупроницаемой мембраны, выбирают из простых гликолевых эфиров, поли(пропиленгликоля), блок-сополимеров, поли(этиленгликоля) с низкой молекулярной массой, пластификаторов на основе сложных эфиров цитрата, триацетина, пропиленгликоля и глицерина, причем такие пластификаторы также могут включать этиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль и другие поли(этиленгликолевые) соединения, моноизопропиловый эфир монопропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, лактат сорбита, этиллактат, бутиллактат, этилгликолят, наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль 400.

5. Композиция по п.1, в которой внешняя оболочка содержит образующий газ ингредиент, выбранный из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната кальция, метабисульфита натрия, наиболее предпочтительным является бикарбонат натрия.

6. Композиция по п.1, в которой внешняя оболочка содержит агент, вызывающий набухание, выбранный из крахмала, натрий гликолят крахмала, сшитой карбоксиметилцеллюлозы, сшитого поливинилпирролидона, частично предварительно желатинизированного крахмала, наиболее предпочтительным является частично предварительно желатинизированный крахмал.

7. Композиция по п.1, в которой внешняя оболочка содержит гидрофильный гелеобразующий агент, выбранный из гидроксипропилметилцеллюлозы, метилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбомера, карбоксиметилцеллюлозы, хитозана, альгината натрия, наиболее предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза.

8. Композиция по п.1, в которой первый и второй активные агенты одинаковые или разные.

9. Композиция по п.1, которая при использовании выделяет активные агенты в области желудка и затем в верхнюю часть кишечника.

10. Композиция по п.1, при использовании которой содержащиеся в ней активные агенты абсорбируются только из желудка или верхней части тонкой кишки.

11. Композиция по п.1, которая используется для местного лечения заболеваний желудка.

12. Композиция по п.1, в которой предпочтительным осмотически активным агентом является хлорид натрия в количестве от 5,0 до 10,0%, предпочтительно от 7,0 до 9,0% и наиболее предпочтительно 8,5 мас.% по отношению к общей массе композиции.

13. Композиция по п.1, в которой наиболее предпочтительной полупроницаемой мембраной является триацетатцеллюлоза в количестве от 2,0 до 8,0%, предпочтительно от 3,0 до 7,0%, наиболее предпочтительно 5,0 мас.% по отношению к общей массе композиции.

14. Композиция по п.1, в которой предпочтительным пластификатором является полиэтиленгликоль 400 в количестве предпочтительно от 2,0 до 10 мас.%, предпочтительно от 3,0 до 8,0% и наиболее предпочтительно 5,0 мас.% по отношению к общей массе композиции.

15. Композиция по п.1, в которой предпочтительным образующим газ агентом является бикарбонат натрия в количестве от 5,0 до 15,0%, предпочтительно от 7 до 12% и наиболее предпочтительно 8,5 мас.% по отношению к общей массе композиции.

16. Композиция по п.1, в которой предпочтительным агентом, вызывающим набухание, является частично предварительно желатинизированный крахмал, который присутствует в количестве от около 2 до 10,0%, предпочтительно от 5,0 до 8,0% и наиболее предпочтительно 6,0 мас.% по отношению к общей массе композиции.

17. Композиция по п.1, в которой предпочтительным гелеобразующим агентом является гидроксипропилметилцеллюлоза в количестве от 3 до 10,0%, предпочтительно от 2,0 до 7,0% и наиболее предпочтительно 4,0 мас.% по отношению к обшей массе композиции.

Описание изобретения к патенту

Область техники

Данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции в виде плавающего осмотического устройства для контролируемого введения активного агента. Более конкретно оно включает способ обеспечения мгновенного введения первого агента с последующим непрерывным контролируемым введением второго агента, который может быть таким же или отличным от первого активного агента, при этом дозированная форма плавает в окружающей жидкости, оставаясь в желудке продолжительный период времени.

Предшествующий уровень техники

Данное изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции в виде плавающего осмотического устройства, которое обеспечивает немедленное выделение первого активного агента с последующим непрерывным контролируемым выделением второго активного агента, в то время как дозированная форма плавает в окружающей жидкости.

Пероральное введение является наиболее предпочтительным путем введения различных типов активных агентов и представляет собой удобный способ эффективного достижения как местного, так и системного действия. Абсорбция лекарственных средств может быть неоднородной на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Некоторые лекарственные средства абсорбируются только из желудка в верхнюю часть кишечника. Следовательно, такие лекарственные средства, как, например, метилдопа, каптоприл, необходимо удерживать в желудке в течение длительного периода времени для достижения максимальной и однородной абсорбции. При применении лекарственных средств, предназначенных для лечения желудочных расстройств, предпочтительно, чтобы они тесно прилипали к слизистой оболочке желудка. Следовательно, такие лекарственные средства также должны удерживаться в желудке для достижения оптимальной эффективности. В качестве примера можно привести офлоксацин для лечения заражения Н. pylori.

Данные, относящиеся к использованию биоадгезивных полимеров для удерживания лекарственных средств в желудке, представлены в литературе, например, у Longer М.А., Ch"ng H.S. and Robinson J.R., J. Pharm. Sci, 74, 406, 1985, Gurney and Junginger (Eds), Bioadhesion possibilities and future trends, Wissenschafliche Verlaggeschelcraft, 1990. Описаны пероральные препаративные формы с контролируемым выделением, содержащие альгинат кальция и бикарбонат натрия, которые, как оказалось, повышают биодоступность рибофлавина (Ingani et al., Int. J. Pharm., 35, 157-164, 1987). Таблетки и гранулы с улучшенным сохранением в желудке и биоадгезией описаны в заявке на международный патент WO 94/00112, в котором описано использование природных смол, растительных экстрактов, сахаралфатов, производных акриловой кислоты или метакриловой кислоты для пролонгирования удержания в желудке лекарственных средств, предназначенных для лечения желудочных расстройств. В статье Moes (Crit. Rev. Ther. Drug Carrier syst., 10,143, 1993) сказано, что использование биоадгезивных систем для модификации прохождения через желудочно-кишечный тракт было прекращено из-за того, что такие мукоадгезивные полимеры не могут контролировать или значительно снижать скорость прохождения твердых систем доставки, таких как таблетки/гранулы.

Способ получения систем с низкой плотностью (плавающих) в виде гранул и таблеток уже описан (Babu et al., Pharmazie, 45, 268, 1990; Mazer et al., J. Pharm. Sci. , 77, 647, 1988). Но такие системы не обеспечивают длительное удерживание в желудке, если только лекарственное средство не принимается вместе с пищей. В патенте США 4106120 описаны плавающие микрокапсулы, содержащие бикарбонат натрия и имеющие оболочку из гидрофильных полимеров. Подобные плавающие гранулы также описаны в патенте США 4884905, а в патенте США 5198229 описаны плавающие капсулы. В патенте США 6207197, Ilium et al, описаны удерживаемые в желудке композиции с контролируемым выделением, содержащие микросферы, состоящие из внутренней части, содержащей лекарственное средство, контролирующей скорость мембраны из гидрофильного полимера и внешнего слоя биоадгезивного катионного полимера. Известно, что системы, состоящие из множества частиц, такие как гранулы, микросферы, микрокапсулы, распределяются по всей длине желудочно-кишечного тракта, выделяя лекарственное средство в разных местах. В отличие от таких систем система в соответствии с данным изобретением представляет собой единичную дозированную форму, в которой внешний слой при контакте с жидкостью, содержащейся в желудочно-кишечном тракте, выделяет газ, который улавливается гелеобразующим слоем, который в сочетании с агентом вызывающим набухание, позволяет указанной дозированной форме плавать в окружающей жидкости и, таким образом, способствует удержанию ее в желудке.

Во всех представленных выше ссылках описан способ получения удерживаемых в желудке композиций, которые предназначены либо для немедленного выделения, либо для контролируемой доставки лекарственного средства и представляют собой препаративные формы матричного или резервуарного типа, при применении которых возникает проблема биодоступности вследствие колебания рН в желудке. Более того, на выделение лекарственного средства из матричных или резервуарных систем с контролируемым выделением влияют гидродинамические условия тела. Композицию в соответствии с данным изобретением получают по способу получения осмотических систем, в котором для доставки активных агентов применяется принцип давления. Скорость выделения активного агента из осмотической внутренней части не зависит от физиологических факторов желудочно-кишечного тракта. Доставка активного агента из осмотической внутренней части идет по законам кинетики нулевого порядка, что позволяет осуществлять лучший контроль за in vivo эффективностью доставки (Theeuwes F. et al., Br. J. din. PharmacoL, 19, 69S-76S, 1985). Выделение лекарственного средства из осмотической системы доставки лекарственного средства дает значительную in vitro/in vivo корреляцию в определенных пределах для многих лекарственных средств (Gupta et al., Eur. J. Pharm. Biopharm., 42, 74-81, 1996; Chao et al., J. Pharm. Sci, 82, 432-435, 1991). Список литературы, в которой описаны устройства доставки с осмотическим насосом, включает патенты США 3797492; 4008719; 4265874; 4439195; 4610686; 4662880; 4986987; 5147654; 5200194; 5869096. Доказано, что осмотическая доставка является преимущественным способом контролируемой доставки множества лекарственных средств. Также были предприняты попытки модифицировать осмотические насосы для достижения эффективной доставки лекарственного средства согласно потребности. У Cussler et al. (патент США 5827538) описано осмотическое устройство, которое при поглощении водяного пара обеспечивает контролируемое выделение лекарственного средства. Такие устройства минимизируют несовместимость между активными агентами и ионами других материалов, растворенных в водной среде. Кроме того, значительные потоки воды в сочетании с проницаемой для пара мембраной способствуют доставке лекарственного средства с низкой растворимостью. В патенте США 5869096 описано осмотическое устройство для доставки лекарственного средства, содержащее движущий элемент из гидрогеля, состоящий из слоя гидрофильного полимера, который служит для уменьшения объема, занимаемого активным агентом, таким образом, обеспечивая доставку агента из устройства с контролируемой скоростью в течение продолжительного периода времени. Желудочно-кишечные терапевтические системы (ЖКТС) нифедипина (Swanson et al., Am. J. Med. , 83(Suppl 6B), 3-9, 1987; Grundy et al., Proc. Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. , 1996; 23:18-19), празоцина (Four-tillan et al., Therapie, 48, 115-118, 1993), глипизида (Beerelowitz et al., Diabetes care, 17, 1460-1464, 1994) считаются значительно более эффективными по сравнению с соответствующими препаративными формами с немедленным выделением. Известные осмотические системы доставки включают те, которые описаны в патентах США 6132420; 5827538; 6270787; 5795591.

В данном изобретении представлен не только способ получения удерживаемой в желудке дозированной формы, но и способ получения композиции, которая выделяет активный агент непрерывно и в контролируемом объеме через осмотическую систему. Преимущество композиций в соответствии с данным изобретением заключается в том, что они способны длительно удерживаться в желудке млекопитающего, выделяя лекарственное средство в течение клинически необходимого периода времени. Также преимущество композиций в соответствии с данным изобретением заключается в том, что они могут удерживаться в желудке, тем самым улучшая абсорбцию активных агентов, которые могут абсорбироваться только из желудка в тощий кишечник, а также обеспечивая местное лечение в желудке.

Таким образом, новые фармацевтические композиции в соответствии с данным изобретением в виде плавающего осмотического устройства доставляют первое лекарственное средство из внешней оболочки сразу же после попадания в желудочно-кишечный тракт и второе лекарственное средство в течение определенного периода времени в контролируемом объеме. Внешняя оболочка композиции позволяет устройству плавать и удерживаться в желудке, обеспечивая медленную доставку лекарственного средства, которое абсорбируется в желудке и верхней части кишечника.

Способ получения композиции в соответствии с данным изобретением представляет собой способ получения спрессованной внутренней части, содержащей активный агент и осмотически активный агент, окруженной полупроницаемой мембраной с пластификатором и имеющей предварительно образованный канал, где указанная внутренняя часть имеет покрытие, состоящее из смеси второго активного ингредиента, образующего газ ингредиента, агента, вызывающего набухание, и гелеобразующего полимера.

В фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением в виде плавающего осмотического устройства образующий газ ингредиент взаимодействует с окружающей жидкостью с образованием газа, который затем улавливается гелевой матрицей, образованной при гидратировании гелеобразующего полимера, что вместе с агентом, вызывающим набухание, позволяет устройству плавать и удерживаться в желудке. Первый активный агент, содержащийся во внешней оболочке, выделяется сразу же. Второй активный агент, содержащийся в осмотической внутренней части, затем выделяется через образованное лазером отверстие в контролируемом объеме, следуя кинетике нулевого порядка.

Другие характеристики, преимущества и цели данного изобретения и его предпочтительные варианты представлены в подробном описании и формуле изобретения, которые приведены ниже.

Объекты данного изобретения

1. Объектом данного изобретения является способ получения плавающего осмотического устройства, которое обеспечивает немедленное выделение одного активного ингредиента, содержащегося во внешней оболочке, за которым следует контролируемое выделение второго активного ингредиента, содержащегося в осмотической внутренней части, и способ ее получения.

2. Другим объектом данного изобретения является способ получения плавающего осмотического устройства, которое плавает и, таким образом, удерживается в желудке, сразу же выделяя лекарственное средство, содержащееся во внешней оболочке, после чего непрерывно и в контролируемом объеме выделяя лекарственное средство из осмотической внутренней части, которое особенно эффективно действует в течение от 12 до 24 часов.

3. Еще одним объектом данного изобретения является способ получения плавающего осмотического устройства, сохраняющего высокую терапевтическую активность активных агентов при более удобной схеме лечения.

Краткое описание изобретения

Задачей данного изобретения является разработка способа получения новой фармацевтической композиции в виде плавающего осмотического устройства, которое обеспечивает немедленную доставку активного агента, содержащегося во внешней оболочке, которая в свою очередь обеспечивает плавучесть системы и способствует непрерывной и немедленной доставке лекарственного средства, содержащегося во второй осмотической внутренней части.

Данное изобретение представляет способ получения плавающего осмотического устройства, которое предпочтительно содержит от около 5 до около 10% осмотически активного агента, от около 2 до около 8% мембраны из полупроницаемого материала вместе с от 2,0 до 10,0% пластификатора, от около 5 до около 15% образующих газ ингредиентов, от около 2 до около 10% агента, вызывающего набухание, от около 2 до около 10% гелеобразующего агента. Содержание лекарственного средства во внешней оболочке составляет от 3 до 12%, и содержание лекарственного средства в осмотической внутренней части составляет 45-60 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Используемый здесь осмотически активный агент представляет собой хлорид натрия, который поглощает воду, создавая осмотический градиент между содержанием внутренней части и жидкостью желудка. Материал полупроницаемой мембраны состоит из триацетата целлюлозы, которая проницаема только для окружающей жидкости и не проницаема для активного агента и осмотических наполнителей. Предпочтительным пластификатором является полиэтиленгликоль 400. Образующий газ ингредиент, используемый в данном изобретении, представляет собой бикарбонат натрия, который при контакте с окружающей жидкостью выделяет газ. Этот газ затем улавливается гелевой матрицей, образованной при гидратации и повышении вязкости гелеобразующего агента, гидроксипропилметилцеллюлозы (4000 сантипуаз). Предпочтительным агентом, вызывающим набухание, является частично предварительно желатинизированный крахмал, который разбухает, по крайней мере, вдвое от его исходного объема при контакте с водой. Увеличенный объем и улавливающая газ гелевая структура позволяют устройству в соответствии с данным изобретением плавать и удерживаться в желудке. Спрессованная внутренняя часть содержит лекарственное средство и осмотически активную внутреннюю часть. Как только жидкость из желудочно-кишечного тракта попадает в таблетку, во внутренней части повышается давление, вызывая выделение лекарственного средства через небольшие просверленные лазером отверстия в мембране. Выделение из осмотической внутренней части представляет собой истинную кинетику нулевого порядка.

Контролируемое выделение активного агента из осмотической внутренней части плавающего осмотического устройства не зависит от рН или перистальтики желудочно-кишечного тракта, но зависит от существования осмотического градиента между содержимым внутренней части и жидкостью, содержащейся в желудочно-кишечном тракте. Выделение активного агента является постоянным, пока остается постоянным осмотический градиент, и затем постепенно снижается до нуля. Инертные компоненты остаются во внутренней части таблетки и выводятся с фекалиями в нерастворимой оболочке.

В предпочтительном варианте данного изобретения способ получения плавающего осмотического устройства включает получение композиции, содержащей 8,5% хлорида натрия, 5,0% триацетатцеллюлозы вместе с 5,0% полиэтиленгликоля 400, 8,5% бикарбоната натрия, 4,0% гидроксипропилметилцеллюлозы, 6,0% частично предварительно желатинизированного крахмала. Внешняя оболочка содержит около 3,0-12,0% лекарственного средства и осмотическая внутренняя часть содержит 45,0-60,0 мас. % лекарственного средства по отношению к массе композиции.

Подробное описание изобретения

Важным фактором, влияющим на абсорбцию перорально вводимого лекарственного средства желудочно-кишечным трактом, является время прохода через желудочно-кишечный тракт. Некоторые лекарственные средства предназначены для местного действия в желудке, например, для лечения язв, некоторые лекарственные средства абсорбируются только из верхней части желудочно-кишечного тракта, например ципрофлоксацин, который абсорбируется только на участке от желудка до тощей кишки. Слаборастворимые лекарственные средства вводятся несколько раз в день, так как растворимость таких лекарственных средств понижена, время, требуемое для растворения лекарственного средства, становится недостаточным и время прохождения через желудочно-кишечный тракт становится значительным фактором, который влияет на абсорбцию лекарственного средства. Эти проблемы можно преодолеть с помощью плавающего осмотического устройства в соответствии с данным изобретением.

Способ получения дозированной формы, описанный в данном изобретении, эффективен для получения композиции, обеспечивающей немедленное выделение одного лекарственного средства с последующим непрерывным контролируемым выделением лекарственного средства, присутствующего в осмотической внутренней части, которое способно действовать местно в желудочно-кишечном тракте или действовать системно, абсорбируясь через желудок и верхнюю часть кишечника.

Скорость, при которой лекарственное средство выделяется из осмотической внутренней части, не зависит от рН и перистальтики желудочно-кишечного тракта. Выделение из осмотической внутренней части зависит от существования осмотического градиента между содержимым внутренней части и жидкостью, содержащейся в желудочно-кишечном тракте. Выделение активного агента является постоянным, пока остается постоянным осмотический градиент.

Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, которая включает образующий газ ингредиент, который выделяет газ при контакте с жидкостью желудка, ингредиент выбирают из карбоната натрия, бикарбоната натрия, карбоната кальция, метабисульфита натрия. Наиболее предпочтительным является бикарбонат натрия в количестве от 5 до 15%, предпочтительно от 7,0 до 12,0% и наиболее предпочтительно 8,5 мас.% по отношению к общей массе композиции. Образующий газ ингредиент при взаимодействии с жидкостью, содержащейся в желудке, выделяет двуокись углерода или двуокись серы, которая улавливается гидратированной гелевой матрицей гелеобразующего агента.

Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, которая включает агент, вызывающий набухание, который разбухает в несколько раз больше своего исходного объема при контакте с окружающей жидкостью. Примеры агентов, вызывающих набухание, включают крахмал, натрий гликолят крахмала, сшитую карбоксиметилцеллюлозу, сшитый поливинилпирролидон, частично предварительно желатинизированный крахмал. Наиболее предпочтительным является частично предварительно желатинизированный крахмал, который присутствует в количестве от около 2,0 до 10,0%, предпочтительно от 5,0 до 8,0% и наиболее предпочтительно 6,0 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, которая включает гелеобразующий агент, который при контакте с окружающей жидкостью гидратируется и образует вязкую гелевую матрицу, которая улавливает газ, выделяемый при взаимодействии образующего газ ингредиента с жидкостью, содержащейся в желудке. Примеры гелеобразующих агентов включают гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, карбомер, карбоксиметилцеллюлозу, хитозан, альгинат натрия. Наиболее предпочтительной является гидроксипропилметилцеллюлоза (4000 сантипуаз) в количестве от 2,0 до 10,0%, предпочтительно от 3,0 до 7,0% и наиболее предпочтительно 4,0 мас. % по отношению к обшей массе композиции. В данном изобретении концентрация гидроксипропилметилцеллюлозы и частично предварительно желатинизированного крахмала подобрана таким образом, чтобы не препятствовать выделению активного ингредиента из внешней оболочки, а только образовывать свободную гелевую матрицу, которая улавливает газ.

Если активный ингредиент, который предназначен для введения, имеет ограниченную растворимость в целевой среде, добавляют осмотически эффективные растворенные вещества, осмотические агенты или осмотически активные агенты, которые способны полностью или частично растворяться в жидкости. Такие осмотически активные агенты способствуют суспендированию или растворению активного агента во внутренней части. Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением включает получение композиции, которая содержит осмотически активные агенты, примеры которых включают соли кислот и оснований, сахар, сахарные спирты, хлорид натрия, хлорид калия, сульфат кальция, сульфит натрия, хлорид магния, сульфат магния, бикарбонат кальция, д-маннит, сульфат натрия, лактат кальция, мочевину, сахарозу, лактозу, декстрозу, их смеси и другие подобные или эквивалентные материалы, которые широко известны в данной области техники. Такие осмотически активные агенты также могут быть введены во внутреннюю часть осмотического устройства для контроля выделения активного агента. Если агент только частично или неполностью растворим в целевой окружающей жидкости, он может выделяться в виде суспензии, обеспечивающей достаточное количество жидкости, которая поглощается или абсорбируется внутренней частью из суспензии. Наиболее предпочтительным осмотически активным агентом является хлорид натрия в количестве от 5,0 до 10,0%, предпочтительно от 7,0 до 9,0% и наиболее предпочтительно 8,5 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Полупроницаемую мембрану получают из материала, который по существу проницаем для прохода жидкости из окружающей среды во внутреннюю часть и непроницаем для прохода активного агента из внутренней части. Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением включает получение композиции, которая содержит мембрану из полупроницаемых материалов, примеры которых включают сложные эфиры целлюлозы, простые эфиры целлюлозы и сложные эфиры - простые эфиры целлюлозы. Другие предпочтительные материалы могут быть выбраны из диацетатцеллюлозы, триацетатцеллюлозы, ацетатцеллюлозы, бутирата ацетатцеллюлозы, трималлитатцеллюлозы, этилцеллюлозы, метилметакрилата, наиболее предпочтительной является триацетатцеллюлоза в количестве от 5,0 до 10,0%, предпочтительно от 3,0 до 7,0%, наиболее предпочтительно 5,0 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Также в осмотическое устройство в соответствии с данным изобретением могут быть включены пластификаторы, которые модифицируют свойства и характеристики полимеров, используемых в оболочках. Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением включает получение композиции, которая содержит пластификаторы, которые могут быть выбраны из простых гликолевых эфиров, поли(пропиленгликоля), блоксополимеров, поли(этиленгликоля) с низкой молекулярной массой, пластификаторов на основе сложных эфиров цитрата, триацетина, пропиленгликоля и глицерина. Такие пластификаторы также могут включать этиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль и другие поли(этиленгликолевые) соединения, моноизопропиловый эфир монопропиленгликоля, моноэтиловый эфир пропиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, лактат сорбита, этиллактат, бутиллактат, этилгликолят. Наиболее предпочтительным является полиэтиленгликоль 400 в количестве предпочтительно от 2,0 до 10 мас.%, предпочтительно от 3,0 до 8,0% и наиболее предпочтительно 5,0 мас.% по отношению к общей массе композиции.

Предварительно образованный канал в полупроницаемой матрице, который соединяет внутреннюю часть осмотического устройства с внешней оболочкой устройства, может быть получен механической перфорацией, лазерной перфорацией или любым другим подобным методом, известным специалисту в данной области техники. Хотя осмотическое устройство изображено с единственным каналом, устройство в соответствии с данным изобретением может иметь, по крайней мере, один или более каналов при необходимости.

Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, которая также может содержать абсорбенты, наполнители, антиокислители, буферные агенты, красители, вкусовые добавки, подсластители, агенты, препятствующие слипанию таблеток, смазывающие агенты, связующие вещества, разбавители, наполнители, добавляемые при прессовании таблеток, разрыхлители, агенты, способствующие скольжению, полировочные агенты и другие подобные наполнители, которые широко известны в данной области техники.

Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, включающий способ получения активного ингредиента, такого как описан в данном изобретении, который содержит терапевтические соединения, которые могут быть включены в плавающее осмотическое устройство в соответствии с данным изобретением, выбранные из антибактериальных веществ, противовоспалительных агентов, противоязвенных агентов, антигистаминных средств, противопаразитных средств, противовирусных средств, ингибитора протонного насоса, местных анестетиков, противогрибковых средств, амебицидных средств, аналгетиков, антидепрессантов, противоартритных средств, противоастматических средств, антикоагулянтов, противосудорожных средств, противодиабетных средств, миорелаксантов, антипсихотических агентов, гипотензивных средств, средств для лечения болезни Паркинсона, снотворных, седативных средств, спазмолитических средств, транквилизаторов, противосудорожных средств, миорелаксантов, прокинетических агентов, противомикробных средств, противомалярийных средств, гормональных средств, контрацептивов, блокаторов рецептора Н2, мочегонных средств, гипогликемических агентов, сердечно-сосудистых препаратов.

Примеры активных агентов включают антибиотики на основе бета-лактама, тетрациклины, хлорамфеникол, неомицин, сульфонамиды, аминогликозидные антибиотики, нитрофуразон, налидиксиновую кислоту, пенициллин, тетрациклин, глутаримид, окситетрациклин, оксибутанин, хлортетрациклин, эритромицин, цефалоспорины, наликсидиновую кислоту, офлоксацин, амифлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, перфлоксацин, ломефлоксацин и их соли. Другие активные агенты включают цизаприд, метхлопромид, сукральфат, мелатонин, карбемезепин, метпролол, пропранолол, хлороквин, фенобарбитал тиопентал, уретаны, спиронолактон, фурозамид, дисульфирам, индепамид, метилдопа, празоцин, тимолол, дезерпидин, хорпромазин, флуфеназины, бензодиазепины, бензокаин, лидокаин, тетракаин, диазепам, скопаламин, метокарбамол, мефенезин, прокаинамид, нитрат натрия, нитроглицерин, атенолол, алпренолол, ниацин, фолиевую кислоту, симвастатин, клонидин гидрохлорид, цимитедин, омепразол, ранитидин, лоратидин, 4-аминохинолины, пириметамин, рабипразол, ацикловир, интерферон, бетаметазон, преднизолон, каптоприл, фенилбутазон, метформин, индометацин, диклофенак, оксифенбутазон, ибупрофен, хлорфенирамин, орлистат, лоратадин, теофиллин, псевдоэфедрин, варфарин, карведилол, фенелзин, амитриптилин, толбутамид, преднизолон и их соли.

Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением, в которой активный ингредиент, который содержится во внешней оболочке и в осмотической внутренней части плавающего осмотического устройства, может быть одинаковым или разным. Оба лекарственных средства являются одинаковыми в большинстве вариантов данного изобретения.

Способ получения

Способ получения фармацевтической композиции в соответствии с данным изобретением следующий: композицию в соответствии с данным изобретением получают смешиванием лекарственного средства с осмотически активным агентом и гранулируют с поливинилпирролидоном в изопропиловом спирте. Гранулы сушат, смазывают стеаратом магния, Aerosil 200 и прессуют в таблетки, на которые наносят оболочку из триацетатцеллюлозы вместе с полиэтиленгликолем 400. Канал через мембрану просверливают обычным лазером с помощью сверлильного лазерного станка. Затем на таблетки прессуют покрытие из смеси образующего газ ингредиента, агента, вызывающего набухание, гелеобразующего агента, смазывающего вещества и второго лекарственного средства, используя машину для нанесения покрытий прессованием.

Пример 1

Данный пример иллюстрирует способ получения фармацевтической композиции, в которой активным агентом является офлоксацин, применяемый для местного лечения поражения Н. pylori в желудке.

Ингредиенты - % мас./мас.

1.

Офлоксацин - 47,8

Хлорид натрия - 8,5

Поливинилпирролидон К30 - 3,5

Стеарат магния - 0,5

Aerosil 200 - 0,2

Триацетатцеллюлоза - 5,0

Полиэтиленгликоль 400 - 5,0

2.

Офлоксацин - 10,0

Бикарбонат натрия - 8,5

Частично предварительно желатинизированный крахмал - 6,0

Гидроксипропилметилцеллюлоза 4000 сантипуаз - 4,0

Тальк - 1,0

Данную композицию получают смешиванием офлоксацина с хлоридом натрия и гранулированием с раствором поливинилпирролидона в изопропиловом спирте. Гранулы сушат, смазывают стеаратом магния, Aerosil 200 и прессуют в таблетки, на которые затем наносят оболочку из триацетатцеллюлозы и полиэтиленгликоля 400. Лазером просверливают канал. Далее на таблетки прессуют оболочку из смеси бикарбоната натрия, частично предварительно желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, талька и офлоксацина.

Таблетки тестируют на предмет растворения в 0,1н. НСl, используя аппарат USP 1 при 100 об/мин. Результаты представлены в табл.1.

Пример 2

Данный пример иллюстрирует способ получения фармацевтической композиции, в которой активным агентом является фамотидин, применяемый для системного лечения и абсорбируемый из верхней части желудочно-кишечного тракта.

Ингредиенты - % мас./мас.

1.

Фамотидин - 52,8

Хлорид натрия - 7,0

Поливинилпирролидон К30 - 2,5

Стеарат магния - 0,5

Aerosil 200 - 0,2

Триацетатцеллюлоза - 4,5

Полиэтиленгликоль 400 - 4,0

2.

Фамотидин - 7,5

Бикарбонат натрия - 8,5

Частично предварительно желатинизированный крахмал - 6,5

Гидроксипропилметилцеллюлоза 4000 сантипуаз - 5,0

Тальк - 1,0

Данную композицию получают смешиванием фамотидина с хлоридом натрия и гранулированием с раствором поливинилпирролидона в изопропиловом спирте. Гранулы сушат, смазывают стеаратом магния, Aerosil 200 и прессуют в таблетки, на которые затем наносят оболочку из триацетатцеллюлозы и полиэтиленгликоля 400. Лазером просверливают канал. Далее на таблетки прессуют оболочку из смеси бикарбоната натрия, частично предварительно желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, талька и фамотидина.

Таблетки тестируют на предмет растворения в 0,1н. НСl, используя аппарат USP 1 при 100 об/мин. Результаты представлены в табл.2.

Пример 3

Данный пример иллюстрирует способ получения фармацевтической композиции, в которой активным агентом является метформин, который абсорбируется только из желудка и верхней части желудочно-кишечного тракта.

Ингредиенты - % мас./мас.

1.

Метформин - 48,0

Хлорид натрия - 9,0

Поливинилпирролидон К30 - 4,0

Стеарат магния - 0,5

Aerosil 200 - 0,2

Триацетатцеллюлоза - 6,0

Полиэтиленгликоль 400 - 4,0

2.

Метформин - 9,3

Бикарбонат натрия - 8,0

Частично предварительно желатинизированный крахмал - 5,5

Гидроксипропилметилцеллюлоза 4000 сантипуаз - 4,5

Тальк - 1,0

Данную композицию получают смешиванием метформина с хлоридом натрия и гранулированием с раствором поливинилпирролидона в изопропиловом спирте. Гранулы сушат, смазывают стеаратом магния, Aerosil 200 и прессуют в таблетки, на которые затем наносят оболочку из триацетатцеллюлозы и полиэтиленгликоля 400. Лазером просверливают канал. Далее на таблетки прессуют оболочку из смеси бикарбоната натрия, частично предварительно желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, талька и метформина.

Таблетки тестируют на предмет растворения в 0,1н. НСl, используя аппарат USP 1 при 100 об/мин. Результаты представлены в табл.3.

Пример 4

Данный пример иллюстрирует способ получения фармацевтической композиции, в которой активным агентом является домперидон, который абсорбируется из желудка и верхней части желудочно-кишечного тракта.

Ингредиенты - % мас./мас.

1.

Домперидон - 56,8

Хлорид натрия - 8,0

Поливинилпирролидон К30 - 4,0

Стеарат магния - 0,5

Aerosil 200 - 0,2

Триацетатцеллюлоза - 5,5

Полиэтиленгликоль 400 - 3,5

2.

Домперидон - 5,0

Бикарбонат натрия - 7,5

Частично предварительно желатинизированный крахмал - 5,0

Гидроксипропилметилцеллюлоза 4000 сантипуаз - 3,0

Тальк - 1,0

Данную композицию получают смешиванием домперидона с хлоридом натрия и гранулированием с раствором поливинилпирролидона в изопропиловом спирте. Гранулы сушат, смазывают стеаратом магния, Aerosil 200 и прессуют в таблетки, на которые затем наносят оболочку из триацетатцеллюлозы и полиэтиленгликоля 400. Лазером просверливают канал. Далее на таблетки прессуют оболочку из смеси бикарбоната натрия, частично предварительно желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, талька и домперидона.

Таблетки тестируют на предмет растворения в 0,1н. НСl, используя аппарат USP 1 при 100 об/мин. Результаты представлены в табл.4.

Пример 5

Данный пример иллюстрирует способ получения фармацевтической композиции, в которой активные агенты не одинаковые. Активным агентом, содержащимся во внешней оболочке, является цетиризин дигидрохлорид, который выделяется немедленно, и активным агентом, содержащимся в осмотической внутренней части является псевдоэфедрин, который выделяется в контролируемом объеме.

Ингредиенты - % мас./мас.

1.

Псевдоэфедрин - 57,5

Хлорид натрия - 7,0

Поливинилпирролидон К30 - 3,5

Стеарат магния - 0,5

Aerosil 200 - 0,2

Триацетатцеллюлоза - 5,0

Полиэтиленгликоль 460 - 4,0

2.

Цетиризин дигидрохлорид - 5,0

Бикарбонат натрия - 7,0

Частично предварительно желатинизированный крахмал - 5,3

Гидроксипропилметилцеллюлоза 4000 сантипуаз - 4,0

Тальк - 1,0

Данную композицию получают смешиванием псевдоэфедрина с хлоридом натрия и гранулированием с раствором поливинилпирролидона в изопропиловом спирте. Гранулы сушат, смазывают стеаратом магния, Aerosil 200 и прессуют в таблетки, на которые затем наносят оболочку из триацетатцеллюлозы и полиэтиленгликоля 400. Лазером просверливают канал. Далее на таблетки прессуют оболочку из смеси бикарбоната натрия, частично предварительно желатинизированного крахмала, гидроксипропилметилцеллюлозы, талька и цетиризин дигидрохлорида.

Таблетки тестируют на предмет растворения в 0,1н. НСl, используя аппарат USP 1 при 100 об/мин. Результаты представлены в табл.5, 6.

Должно быть понятно, что примеры и варианты, описанные выше, даны в целях описания данного изобретения посредством примеров и не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение каким-либо образом. Модификации, которые могут быть проведены относительно описанных в представленных выше примерах вариантов специалистами в данной области техники, также охватываются данным изобретением и включены в его объем.