glp-1 производные

Классы МПК:	C07K14/605 глюкагоны A61K38/26 глюкагоны A61P5/50 для увеличения или потенциирования активности инсулина A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Автор(ы):	КНУДСЕН Лиселотте Бьерре (DK), ХУУСФЕЛЬТ Пер Олаф (DK), НИЛЬСЕН Пер Франклин (DK)
Патентообладатель(и):	НОВО НОРДИСК А/С (DK)
Приоритеты:	подача заявки: 1997-08-22 публикация патента: 20.10.2003

Изобретение относится к производным GLP-1 родительского пептида, имеющим один или два липофильных заместителя, которые присоединены необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотному остатку, который не является N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность: HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG, или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененный на любой glp-1 производные, патент № 2214419

-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода. Технический результат: пролонгирование профиля действия относительно GLP-1 (7-37). Описаны также фармацевтические композиции, содержащие указанные производные, а также их применение для получения лекарственного средства с пролонгированным профилем действия для лечения ожирения. 8 с. и 66 з.п. ф-лы, 2 табл.

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105

Формула изобретения

1. Производное GLP-1 родительского пептида, имеющее только один липофильный заместитель, который присоединен необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотному остатку, который не является N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG

или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененный на любой glp-1 производные, патент № 2214419

-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода.

2. Производное по п. 1, которое представляет Lys²⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

3. Производное по п. 1, которое представляет Lys³⁴(N glp-1 производные, патент № 2214419

-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

4. Производное по п.1, которое представляет Lys²⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-тeтpaдeкaнoил)Arg³⁴-GLP-1(7-37).

5. Производное по п.1, которое представляет Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

6. Производное по п.1, которое представляет Arg^26,34Lys³⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

7. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-кapбoкcинoнaдeкaнoил))-GLP-1(7-37).

8. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксигептадеканоил))-GLP-1(7-37).

9. Производное по п.1, которое представляет Arg^26,34Lys³⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксигептадеканоил))-GLP-1(7-37).

10. Производное по п.1, которое представляет Arg^26,34Lys³⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксиундеканоил))-GLP-1(7-37).

11. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксиундеканоил))-GLP-1(7-37).

12. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксигептаноил))-GLP-1(7-37).

13. Производное по п.1, которое представляет Arg^26,34Lys³⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксигептаноил))-GLP-1(7-37).

14. Производное по п.1, которое представляет Arg³⁴Lys²⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксипентадеканоил))-GLP-1(7-37).

15.Производноепоп.1,котороепредставляетArg³⁴Lys²⁶(N glp-1 производные, патент № 2214419

-литохолил)-GLP-1(7-37).

16. Производное по п.1, которое представляет glp-1 производные, патент № 2214419

17. Производное по п.1, которое представляет glp-1 производные, патент № 2214419

18. Производное GLP-1 родительского пептида, имеющее только два липофильных заместителя, один из которых необязательно присоединен через аминокислоту или дипептидный спейсер к С-концевому аминокислотному остатку и другой присоединен необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотному остатку, который не является N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG

или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененных на любой glp-1 производные, патент № 2214419

-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода.

19. Производное GLP-1 родительского пептида, имеющее только два липофильных заместителя, которые присоединены необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к аминокислотным остаткам, которые не являются N-концевым или С-концевым аминокислотным остатком, где родительский пептид имеет последовательность

HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG

или имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененных на любой glp-1 производные, патент № 2214419

-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода.

20. Производное по п.19, которое представляет Lys^26,34-бис(N glp-1 производные, патент № 2214419

-тетрадеканоил)-GLP-1(7-37).

21. Производное по п.19, которое представляет Lys^26,34-бис(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксинонадеканоил))-GLP-1(7-37).

22. Производное по п.19, которое представляет Arg^26,34-бис(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксиундеканоил))-GLP-1(7-37).

23. Производное по п.19, которое представляет Arg^26,34-бис(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксигептаноил))-GLP-1(7-37).

24. Производное по п.19, которое представляет Lys^26,34-бис(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбокситридеканоил))-GLP-1(7-37).

25. Производное по п.19, которое представляет glp-1 производные, патент № 2214419

26. Производное по п.19, которое представляет glp-1 производные, патент № 2214419

27. Производное GLP-1(7-C), где С выбирают из группы, включающей 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 и 45, и это производное имеет только один липофильный заместитель, который присоединен необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к С-концевому аминокислотному остатку.

28. Производное GLP-1 родительского пептида, где (a) родительский пептид представляет аналог GLP-1 (А-В), где А представляет целое число 1 - 7 и В представляет целое число 38 - 45, где аналог имеет в сумме до десяти аминокислотных остатков, замененных на любой остаток glp-1 производные, патент № 2214419

-аминокислоты, который может быть кодирован с помощью генетического кода, и (b) производное имеет один липофильный заместитель, присоединенный необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к С-концевому аминокислотному остатку, и второй необязательный липофильный заместитель, присоединенный необязательно через аминокислоту или дипептидный спейсер к одному из других остатков аминокислот.

29. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸-(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксинонадеканоил))-GLP-1(7-38).

30. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸-(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксигептадеканоил))-GLP-1(7-38).

31. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸-(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксиундеканоил))-GLP-1(7-38).

32. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸-(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксигептаноил))-GLP-1(7-38).

33. Производное по п.28, которое представляет glp-1 производные, патент № 2214419

34. Производное по п.28, которое представляет glp-1 производные, патент № 2214419

35. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксипентадеканоил))-GLP-1(7-38).

36. Производное по п.28, которое представляет glp-1 производные, патент № 2214419

37. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксипентадеканоил))-GLP-1(7-38).

38. Производное по п.28, которое представляет glp-1 производные, патент № 2214419

39. Производное по п.28, которое представляет Arg^{18,23,26,30,34}Lys³⁸(N glp-1 производные, патент № 2214419

-гексадеканоил)-GLP-1(7-38).

40. Производное по п.28, которое представляет Arg^26,34Lys³⁸(N glp-1 производные, патент № 2214419

-карбокситридеканоил))-GLP-1(7-38).

41. Производное по п.28, которое представляет glp-1 производные, патент № 2214419

42. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27 и 28, где родительский пептид выбирают из группы, состоящей из

Arg²⁶GLP-1(7-37); Arg³⁴-GLP-1(7-37); Lys³⁶-GLP-1(7-37); Arg^26,34Lys³⁶-GLP-1(7-37); Arg^26,34Lys³⁸-GLP-1(7-38); Arg^26,34Lys³⁹-GLP-1(7-39); Arg^26,34Lys⁴⁰-GLP-1(7-40); Arg²⁶Lys³⁶-GLP-1(7-37); Arg³⁴Lys³⁶-GLP-1(7-37); Arg²⁶Lys³⁹-GLP-1(7-39); Arg³⁴Lys⁴⁰-GLP-1(7-40); Arg^26,34Lys^36,39-GLP-1(7-39); Arg^26,34Lys^36,40GLP-1(7-40); Gly⁸Arg²⁶-GLP-1(7-37); Gly⁸Arg³⁴-GLP-1(7-37); Gly⁸Lys³⁶-GLP-1(7-37); Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶-GLP-1(7-37); Gly⁸Arg^26,34Lys³⁹-GLP-1(7-39); Gly⁸Arg^26,34Lys⁴⁰-GLP-1(7-40); Gly⁸Arg²⁶Lys³⁶-GLP-1(7-37);Gly⁸Arg³⁴Lys³⁶-GLP-1(7-37);Gly⁸Arg²⁶Lys³⁹-GLP-1(7-39); Gly⁸Arg³⁴Lys⁴⁰-GLP-1(7-40); Gly⁸Arg^26,34Lys^36,39-GLP-1(7-39); Gly⁸Arg^26,34Lys^36,40-GLP-1(7-40);

43. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27 и 28, где родительский пептид выбирают из группы, состоящей из:

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(7-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(7-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(7-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(7-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(7-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(7-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(7-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(1-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(1-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(1-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(1-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(1-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(1-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(1-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(1-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(2-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(2-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(2-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(2-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(2-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(2-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(2-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(2-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(3-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(3-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(3-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(3-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(3-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(3-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(3-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(3-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(4-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(4-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(4-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(4-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(4-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(4-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(4-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(4-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(5-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(5-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(5-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(5-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(5-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(5-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(5-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(5-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(6-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(6-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(6-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(6-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(6-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(6-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(6-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(6-45);

Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(1-38); Arg³⁴Lys³⁸GLP-1(1-38); Arg^26,34Lys^36,38GLP-1(1-38); Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(7-38); Arg³⁴Lys³⁸GLP-1(7-38); Arg^26,34Lys^36,38GLP-1(7-38); Arg²⁶Lys³⁹GLP-1(1-39); Arg³⁴Lys³⁹GLP-1(1-39); Arg^26,34Lys^36,39GLP-1(1-39); Arg²⁶Lys³⁹GLP-1(7-39); Arg³⁴Lys³⁹GLP-1(7-39) и Arg^26,34Lys^36,39GLP-1(7-39).

44. Производное GLP-1 родительского пептида, где, по крайней мере, один аминокислотный остаток родительского пептида имеет липофильный заместитель, и родительский пептид выбирают из группы, состоящей из

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(7-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(7-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(7-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(7-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(7-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(7-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(7-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(1-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(1-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(1-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(1-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(1-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(1-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(1-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(1-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(2-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(2-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(2-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(2-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(2-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(2-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(2-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(2-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(3-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(3-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(3-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(3-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(3-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(3-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(3-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(3-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(4-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(4-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(4-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(4-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(4-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(4-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(4-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(4-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(5-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(5-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(5-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(5-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(5-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(5-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(5-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(5-45);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(6-38);

Arg^26,34Lys³⁹GLP-1(6-39);

Arg^26,34Lys⁴⁰GLP-1(6-40);

Arg^26,34Lys⁴¹GLP-1(6-41);

Arg^26,34Lys⁴²GLP-1(6-42);

Arg^26,34Lys⁴³GLP-1(6-43);

Arg^26,34Lys⁴⁴GLP-1(6-44);

Arg^26,34Lys⁴⁵GLP-1(6-45);

Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(1-38);

Arg³⁴Lys³⁸GLP-1(1-38);

Arg^26,34Lys^36,38GLP-1(1-38);

Arg²⁶Lys³⁸GLP-1(7-38);

Arg³⁴ Lys³⁸GLP-1(1-38);

Arg^26,34Lys^36,38GLP-1(7-38);

Arg^26,34Lys³⁸GLP-1(7-38);

Arg²⁶Lys³⁹GLP-1(1-39);

Arg³⁴Lys³⁹GLP-1(1-39);

Arg^26,34Lys^36,39GLP-1(1-39);

Arg²⁶Lys³⁹GLP-1(7-39);

Arg³⁴Lys³⁹GLP-1(7-39);

Arg^26,34Lys^36,39GLP-1(7-39); при условии, что, если присутствует один липофильный заместитель и этот заместитель присоединен к N-концевому или С-концевому аминокислотному остатку родительского пептида, то этот заместитель представляет алкильную группу или группу, которая имеет glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксильную группу.

45. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28 и 42-44, где липофильный заместитель имеет 4 - 40 углеродных атомов, более предпочтительно 8 - 25 углеродных атомов.

46. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28 и 42-45, где липофильный заместитель присоединен к аминокислотному остатку таким образом, что карбоксильная группа липофильного заместителя образует амидную связь с аминогруппой аминокислотного остатка.

47. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28 и 42-45, где липофильный заместитель присоединен к аминокислотному остатку таким образом, что аминогруппа липофильного заместителя образует амидную связь с карбоксильной группой аминокислотного остатка.

48. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28 и 42-47, где липофильный заместитель присоединен к родительскому пептиду через спейсер.

49. Производное по п.48, где спейсер представляет неразветвленную алкановую glp-1 производные, патент № 2214419

-дикарбоновую кислоту, имеющую 1 - 7 метиленовых групп, предпочтительно две метиленовые группы, которые образуют мостик между аминогруппой родительского пептида и аминогруппой липофильного заместителя.

50. Производное по п.48, где спейсер представляет аминокислотный остаток, исключая Cys, или дипептид, такой, как Gly-Lys.

51. Производное по п.50, где карбоксильная группа родительского пептида образует амидную связь с аминогруппой Lys или дипептида, содержащего Lys остаток, и другая аминогруппа Lys спейсера или спейсера-дипептида, содержащего Lys остаток, образует амидную связь с карбоксильной группой липофильного заместителя.

52. Производное по п.50, где аминогруппа родительского пептида образует амидную связь с карбоксильной группой аминокислотного остатка или дипептидного спейсера и аминогруппа аминокислотного остатка или дипептидного спейсера образует амидную связь с карбоксильной группой липофильного заместителя.

53. Производное по п.50, где карбоксильная группа родительского пептида образует амидную связь с аминогруппой спейсера-аминокислотного остатка или дипептидного спейсера, и карбоксильная группа спейсера-аминокислотного остатка или дипептидного спейсера образует амидную связь с аминогруппой липофильного заместителя.

54. Производное по п.50, где карбоксильная группа родительского пептида образует амидную связь с аминогруппой спейсера, который является Asp или Glu, или дипептидного спейсера, содержащего Asp или Glu остаток, и карбоксильная группа спейсера образует амидную связь с аминогруппой липофильного заместителя.

55. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель включает частично или полностью гидрированный скелет циклопентанфенантрена.

56. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель представляет прямую или разветвленную алкильную группу.

57. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель представляет ацильную группу жирной кислоты с прямой или разветвленной цепью.

58. Производное по п.57, где ацильную группу выбирают из группы, включающей СН₃(СН₂)_nСО-, где n = 4 - 38, предпочтительно СН₃(СН₂)₆СО-, СН₃(СН₂)₈СО-, СН₃(СН₂)₁₀СО-, СН₃(СН₂)₁₂СО-, СН₃(СН₂)₁₄СО-, СН₃(СН₂)₁₆СО-,

СН₃(СН₂)₁₈СО-, СН₃(СН₂)₂₀СО- и СН₃(СН₂)₂₂СО-.

59. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель представляет ацильную группу алкановой glp-1 производные, патент № 2214419

-дикарбоновой кислоты с прямой или разветвленной цепью.

60. Производное по п.59, где ацильную группу выбирают из группы, включающей НООС(СН₂)_mСО-, где m = 4 - 38, предпочтительно 4 - 24, более предпочтительно выбирают из группы, включающей НООС(СН₂)₁₄СО-, НООС(СН₂)₁₆СО-, НООС(СН₂)₁₈СО-, НООС(СН₂)₂₀СО- и НООС(СН₂)₂₂СО-.

61. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы

СН₃(СН₂)_р((СН₂)_qСООН)СНNH-СО(СН₂)₂СО-,

где р и q представляют целые числа и p+q представляет целое число от 8 до 33, предпочтительно от 12 до 28.

62. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы

CН₃(СН₂)_rСО-NHCН(СООН)(СН₂)₂СО-,

где r представляет целое число от 10 до 24.

63. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы

CH₃(CH₂)sCO-NHCH((CH₂)₂COOH)CO-,

где s представляет целое число от 8 до 24.

64. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы

-NHCH(СООН)(СН₂)₄NH-СО(СН₂)_uСН_3,,

где u представляет целое число от 8 до 18.

65. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы

-NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-COCH((CH₂)₂COOH)NH-CO(СН₂)_wСH₃,

где w представляет целое число от 10 до 16.

66. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы

-NHCH(COOH)(CН₂)₄NH-CO(CH₂)₂СH(COOH)NH-CO(СН₂)_хСН₃,

где х представляет целое число от 10 до 16.

67. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-54, где липофильный заместитель со спейсером представляет группу формулы

-NHCH(COOH)(CH₂)₄NH-CO(CH₂)₂CH(COOH)NH-CO(СН₂)_уСН₃,

где у представляет целое число от 1 до 22.

68. Производное по любому из пп.1, 18, 19, 27, 28, 42-67, в котором в сумме до шести аминокислотных остатков заменено на любой остаток glp-1 производные, патент № 2214419

-аминокислоты, который может быть кодирован с помощью генетического кода.

69. Производное по любому из пп.1-68 для получения лекарственного средства, которое имеет пролонгированный профиль действия по сравнению с GLP-1(7-37).

70. Производное по любому из пп. 1-68 для получения лекарственного средства для лечения инсулиннезависимого сахарного диабета.

71. Производное по любому из пп. 1-68 для получения лекарственного средства для лечения инсулинзависимого сахарного диабета.

72. Производное по любому из пп. 1-68 для получения лекарственного средства для лечения ожирения.

73. Фармацевтическая композиция, обладающая пролонгированным профилем действия по сравнению с GLP-1(7-37), включающая производное по любому из пп. 1-68 и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель.

74. Применение производного GLP-1 родительского пептида для получения лекарственного средства с пролонгированным профилем действия для лечения ожирения, где, по крайней мере, один аминокислотный остаток GLP-1 родительского пептида имеет липофильный заместитель, необязательно присоединенный через спейсер и где родительский пептид имеет в сумме до пятнадцати, предпочтительно до десяти, аминокислотных остатков, замененных на любой glp-1 производные, патент № 2214419

-аминокислотный остаток, который может быть кодирован с помощью генетического кода, при условии, что, если присутствует только один липофильный заместитель и этот заместитель присоединен к N-концевому или С-концевому аминокислотному остатку родительского пептида, то этот заместитель является алкильной группой или группой, которая имеет glp-1 производные, патент № 2214419

-карбоксильную группу.

Приоритет по пунктам и признакам:

30.08.1996 - по пп.1-74;

08.11.1996 - по пп.1-74 (уточнение радикалов);

20.12.1996 - по пп.1-74 (уточнение радикалов).

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)

Класс C07K14/605 глюкагоны

способ регулирования условий для сайт-специфического связывания полипептида и непептидильного полимера - патент 2495881 (20.10.2013)
пептид, фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственное средство на его основе, способ лечения и/или предупреждения диабета или заболеваний, сопутствующих ожирению, способ уменьшения аппетита, уменьшения потребления пищи, уменьшения потребления калорий, уменьшения массы тела и увеличения расхода энергии - патент 2492183 (10.09.2013)

соединения оксинтомодулина (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и профилактики ожирения и сопутствующих заболеваний (варианты) и лекарственное средство (варианты) - патент 2485135 (20.06.2013)
аналоги глюкагона, обладающие повышенной растворимостью в буферах с физиологическим значением ph - патент 2477286 (10.03.2013)
способ очистки циклического или нециклического пептида - патент 2461564 (20.09.2012)
способ получения пептида эксенатида - патент 2458066 (10.08.2012)
синтез инсулинотропных пептидов - патент 2448978 (27.04.2012)
ацилированные glp-1 соединения - патент 2434019 (20.11.2011)
соединения агонисты рецептора глюкагоноподобного белка-1 (glp-1r) - патент 2432361 (27.10.2011)
пептидные производные эксендина-4 - патент 2420536 (10.06.2011)

Класс A61K38/26 глюкагоны

пептид, фармацевтическая композиция (варианты) и лекарственное средство на его основе, способ лечения и/или предупреждения диабета или заболеваний, сопутствующих ожирению, способ уменьшения аппетита, уменьшения потребления пищи, уменьшения потребления калорий, уменьшения массы тела и увеличения расхода энергии - патент 2492183 (10.09.2013)
микрочастицы дикетопиперазина с определенным содержанием изомеров - патент 2490026 (20.08.2013)
изобретение, относящееся к glp-1 и эксендинам - патент 2489443 (10.08.2013)
соединения оксинтомодулина (варианты), фармацевтическая композиция на их основе, способы лечения и профилактики ожирения и сопутствующих заболеваний (варианты) и лекарственное средство (варианты) - патент 2485135 (20.06.2013)
способ предотвращения побочных эффектов glp-1 - патент 2474415 (10.02.2013)
доставка активных веществ - патент 2467741 (27.11.2012)
композиция и микросфера с контролируемым высвобождением экзендина и способ получения микросферы - патент 2463040 (10.10.2012)
способ очистки циклического или нециклического пептида - патент 2461564 (20.09.2012)
способ получения пептида эксенатида - патент 2458066 (10.08.2012)
синтез инсулинотропных пептидов - патент 2448978 (27.04.2012)

Класс A61P5/50 для увеличения или потенциирования активности инсулина

аналоги инсулина, устойчивые к протеазам - патент 2524150 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета - патент 2523552 (20.07.2014)
хиназолинон, хинолон и родственные аналоги в качестве модуляторов сиртуина - патент 2519779 (20.06.2014)
аналоги инсулиноподобного фактора роста-1 (igf-1), содержащие аминокислотную замену в положении 59 - патент 2511577 (10.04.2014)
лекарственные формы инсулина, обладающие быстрым усвоением - патент 2506945 (20.02.2014)
новое производное 1,2,3,4-тетрагидрохиноксалина, содержащее в качестве заместителя фенильную группу, имеющую структуру эфира сульфокислоты или амида сульфокислоты, и обладающее связывающей активностью в отношении рецептора глюкокортикоидов - патент 2498980 (20.11.2013)
способ прогнозирования эффективности лечения диабетической полинейропатии у больных сахарным диабетом 2 типа и дислипидемией - патент 2491925 (10.09.2013)
усовершенствованная система доставки сухого порошкообразного лекарственного средства - патент 2487731 (20.07.2013)
конъюгированные липидные производные - патент 2480447 (27.04.2013)
способ предотвращения побочных эффектов glp-1 - патент 2474415 (10.02.2013)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

новый вариант эксендина и его конъюгат - патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы - патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата - патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения - патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила - патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина - патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция - патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях - патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа - патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 - патент 2524630 (27.07.2014)