производные хинолина, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения с их использованием

Формула изобретения

1. Соединение общей формулы I



где R выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила;

R выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и ОСН_хF_y, где х=0-2, у=1-3 при условии, что х+у=3;

R"" выбирают из водорода, фтора и хлора, с условием, что R"" выбирают из фтора и хлора только тогда, когда R" выбран из фтора и хлора;

R₄ выбирают из водорода и фармацевтически приемлемых неорганических и органических катионов;

R₅ выбирают из этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, трифторметила, ОСН_хF_y и ОСH₂СН_xF_y,

где х=0-2, у=1-3, при условии, что х+у=3;

R₆ является водородом; или

R₅ и R₆ вместе представляют собой метилендиокси;

а также любой его таутомер.

2. Соединение по п. 1, в котором фармацевтически приемлемые неорганические катионы выбраны из катионов натрия, калия и кальция, а органические катионы выбраны из катионов моноэтаноламина, диэтаноламина, диметиламиноэтанола, морфолина.

3. Соединение по п. 1 или 2, в котором R₅ выбирают из этила, метокси, хлора и трифторметила.

4. Соединение по п.1 или 2, в котором R₅ и R₆ вместе представляют собой метилендиокси.

5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R выбирают из метила и этила.

6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R" выбирают из метокси, фтора, хлора и трифторметила, когда R"" представляет собой водород.

7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, в котором R"" выбирают из мета- и парафтора при условии, что R" является ортофтором.

8. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-этил-N-(3-фторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

9. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

10. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой N-метил-N- (2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

11. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой N-этил-N-(3-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

12. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

13. Соединение по п. 1 или 2, представляющее собой N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрскси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

14. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

15. Соединение по любому из предшествующих пунктов, предназначенное для применения при лечении заболеваний, вызванных аутоиммунитетом.

16. Фармацевтическая композиция, обладающая противоаутоиммунным и противовоспалительным действием, содержащая в качестве активного ингредиента соединение общей формулы I и фармацевтически пригодный носитель.

17. Фармацевтическая композиция по п.16, предназначенная для применения в качестве лекарственного средства при ежедневной дозе активного вещества от 0,0005 до приблизительно 10 мг/кг массы тела.

18. Способ получения соединения общей формулы I, охарактеризованной в п. 1, заключающийся во взаимодействии сложно-эфирного производного хинолинкарбоновой кислоты формулы II



где R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, с анилином формулы III



где R, R" и R"" имеют значения, указанные выше, в подходящем растворителе, таком, как толуол, ксилол или им подобного.

19. Способ получения соединения общей формулы I, охарактеризованной в п. 1, заключающийся во взаимодействии хинолинкарбоновой кислоты формулы IV



где R₄, R₅ и R₆ имеют значения, указанные выше, с анилином формулы III



где R, R" и R"" имеют значения, указанные выше, с ипользованием подходящего связывающего реагента, предпочтительно карбодиимида или тионилхлорида, в присутствии триэтиламина и подходящего растворителя, например дихлорметана.

20. Способ лечения млекопитающих, страдающих от патологического воспаления и аутоиммунитета, предусматривающий введение такому млекопитающему соединения общей формулы I



где R выбирают из метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила;

R" выбирают из метила, метокси, фтора, хлора, брома, трифторметила и ОСН_хF_y, где х=0-2, у=1-3, при условии, что х+у=3;

R" выбирают из водорода, фтора и хлора, при условии, что R" выбирают из фтора и хлора только тогда, когда R" выбран из фтора и хлора;

R₄ выбирают из водорода и фармацевтически приемлемых неорганических и органических катионов;

R₅ выбирают из этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, хлора, брома, трифторметила, ОСН_хF_y и OCH₂ CH_xF_y, где х=0-2, у=1-3, при условии, что х+у=3;

R₆ представляет собой водород;

R₅ и R₆ вместе представляют собой метилендиокси;

а также любой его таутомер.

21. Способ по п.20, в котором фармацевтически приемлемые неорганические катионы выбирают из катионов натрия, калия и кальция, а органические катионы выбирают из катионов моноэтаноламина, диэтаноламина, диметиламиноэтанола, морфолина.

22. Способ по п. 20 или 21, в котором R₅ выбирают из этила, метокси, хлора и трифторметила.

23. Способ по п.20 или 21, в котором R₅ и R₆ вместе представляют собой метилендиокси.

24. Способ по п.20 или 21, в котором R выбирают из метила и этила.

25. Способ по п. 20 или 21, в котором R" выбирают из метокси, фтора, хлора и трифторметила, когда R"" является водородом.

26. Способ по п.20 или 21, в котором R"" выбирают из мета- и парафтора, при условии, что R" является ортофтором.

27. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-(3-фторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

28. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

29. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-хлор-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

30. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-этил-N-(3-метоксифенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-этил-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

31. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,5-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

32. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(4-трифторметилфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5-метокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

33. Способ по п.20 или 21, в котором соединение общей формулы I представляет собой N-метил-N-(2,4-дифторфенил)-1,2-дигидро-4-гидрокси-5,6-метилендиокси-1-метил-2-оксохинолин-3-карбоксамид.

34. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных рассеянным склерозом (PC).

35. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД).

36. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных системной красной волчанкой (СКВ).

37. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных ревматоидным артритом (PA).

38. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, страдающих от воспалительного заболевания кишечника (ВЗК).

39. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных псориазом.

40. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных воспалительным респираторным заболеванием, таким, как астма.

41. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных атеросклерозом.

42. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, больных параличом.

43. Способ по любому из пп.20-33 для лечения млекопитающих, страдающих болезнью Альцгеймера.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть).