ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 
-интерлейкин
| Классы МПК: | C07K5/00 Пептиды, содержащие до четырех аминокислот с полностью определенной последовательностью; их производные C07K5/08 трипептиды A61K38/55 ингибиторы протеаз A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы |
| Автор(ы): | БЕМИЗ Гай В. (US), ДАФФИ Джон П. (US), ФРИДМАН Вольф Герман (FR), ГОЛЕК Джулиан М.С. (GB), ЛИВИНГСТОН Дэвид Дж. (US), МАЛЛИКАН Майкл Д. (US), МЕРКО Марк А. (US), ЗЕЛЛЕ Роберт Е. (US) |
| Патентообладатель(и): | ВЕРТЕКС ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ ИНКОРПОРЕЙТЕД (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1996-12-20 публикация патента:
27.09.2003 |
Изобретение относится к соединениям общих формул ![ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 <img src=]()
-интерлейкин, патент № 2213096" SRC="/images/patents/255/2213011/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">- и ![ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 <img src=]()
-интерлейкин, патент № 2213096" SRC="/images/patents/255/2213011/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-
![ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 <img src=]()
-интерлейкин, патент № 2213096" SRC="/images/patents/255/2213096/2213096-1t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
![ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 <img src=]()
-интерлейкин, патент № 2213096" SRC="/images/patents/255/2213096/2213096-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
где n = 0, 1 или 2, m и m" = 1 или 2; R11 является
![ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 <img src=]()
-интерлейкин, патент № 2213096" SRC="/images/patents/255/2213096/2213096-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
или
![ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 <img src=]()
-интерлейкин, патент № 2213096" SRC="/images/patents/255/2213096/2213096-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">
R2" = R2 = H, R3 является -СН2Ar или 5-15-членный неароматическая моноциклическая группа, которая может содержать от 0 до 2 эндоциклических атомов азота; R4 является разветвленной (С1-5) алкильной группой; R5 выбирают из группы, включающей -C(O)R7, -C(O)OR9, -C(O)C(O)R7; R7 выбирают из группы: фенил, нафтил, изохинолин, причем фенил может быть замещен галогеном, (C1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или - N(Н)С(O)(С1-6)-алкилом, R9 независимо выбирают из прямой (C1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; R12 и R13, независимо выбирают из группы, включающей -R7, -С(O)-R7 и -С(O)-N(H)-R7, или R12 и R13 вместе образуют 4-8-членную насыщенную циклическую группу, фармацевтической композиции для ингибирования фермента, конвертирующего 1![ингибиторы ферментов, конвертирующих 1 <img src=]()
-интерлейкин, патент № 2213096" SRC="/images/patents/255/2213011/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-интерлейкин (ICE), способу ингибирования активности IСЕ, способам лечения или профилактики IL-опосредованных заболеваний. 8 с. и 6 з.п. ф-лы, 1 табл.
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73
где n = 0, 1 или 2, m и m" = 1 или 2; R11 является
или
R2" = R2 = H, R3 является -СН2Ar или 5-15-членный неароматическая моноциклическая группа, которая может содержать от 0 до 2 эндоциклических атомов азота; R4 является разветвленной (С1-5) алкильной группой; R5 выбирают из группы, включающей -C(O)R7, -C(O)OR9, -C(O)C(O)R7; R7 выбирают из группы: фенил, нафтил, изохинолин, причем фенил может быть замещен галогеном, (C1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или - N(Н)С(O)(С1-6)-алкилом, R9 независимо выбирают из прямой (C1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; R12 и R13, независимо выбирают из группы, включающей -R7, -С(O)-R7 и -С(O)-N(H)-R7, или R12 и R13 вместе образуют 4-8-членную насыщенную циклическую группу, фармацевтической композиции для ингибирования фермента, конвертирующего 1
Формула изобретения
1. Соединение, представленное формулойгде n = 0, 1 или 2;
R11 является
или
m = 1 или 2;
R12 и R13, независимо выбирают из группы, включающей -R7, -C(O)-R7 и -С(O)-N(H)-R7, или R12 и R13 вместе образуют 4-8-членную насыщенную циклическую группу;
R2 является -Н;
R7 выбирают из группы, включающей фенил, нафтил и изохинолинил, где фенил необязательно замещен галогеном, (С1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или -N(H)C(O) (C1-6) алкилом;
R5 выбирают их группы, включающей -C(O)-R7, -C(O)-OR9 и -C(O)C(O)-R7;
каждый Аr является циклической группой, независимо выбранной из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил, и гетероциклической ароматической группой, выбранной из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотриазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b] фуранил, бензо[b] тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, циннолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил, и указанная ароматическая группа необязательно замещена одним или более -F, -Сl, -Вr, -I, -OR14, -NO2, -S(O)2-N(R9)(R10), -С(O)-NR9(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10),
-N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(Н)С(NR9)N(R9) (R10);
каждый R14 является -Н или прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой;
каждый R9 независимо выбирают из прямой (С1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом;
каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и прямую или разветвленную (C1-5) алкильную группу, необязательно замещенную -Аr;
каждый R4 является разветвленной (С1-5) алкильной группой;
R3 является -СН2Аr или 5-15-членной неароматической моноциклической группой, которая необязательно содержит от 0 до 2 эндоциклических атомов азота, и где моноциклическая группа необязательно конденсирована с Аr;
при условии, что если -Аr замещен группой, содержащей R9 или R10, которая содержит одну или более дополнительных -Аr групп, то -Аr группы не замещены группой, содержащей R9 или R10. 2. Соединение по п. 1, где R5 является -C(O)-R7 или -С(О)С(O)-R7; каждый R4 является разветвленной (С1-5) алкильной группой; m = 1; n = 1; R3 является -СН2Аr или
Е является СН или N; каждый D независимо является N или С, где С необязательно замещен -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(О)2-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(Н)С(NR9)N(R9)(R10); каждый R9 независимо выбирают из прямой (С1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; и каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr, и прямую или разветвленную (С1-5) алкильную группу, необязательно замещенную -Аr. 3. Соединение, представленное формулой
где m = 1 или 2;
n = 0, 1 или 2;
R1 представляет -С(O)-Н или -C(O)-R8;
R7 выбирают из группы, включающей фенил, нафтил и изохинолинил,
где фенил необязательно замещен галогеном, (С1-6) алкокси, 1,2-метилендиокси или -N(H)C(O)(C1-6) алкилом;
R8 выбирают из следующих групп, в которых любое кольцо может быть необязательно замещено одним или более -NH2, -С(О)-ОН, -F, -Сl, -Вr, -I, -ОН, -NO2, -CN, -перфторалкил(С1-3) алкилом, -R5 -OR5, -OR7, -N(H)-R5, -N(H)-R7, 1, 2-метилендиокси и -SR7
где Y представляет 0;
каждый Аr является циклической группой, независимо выбранной из группы, включающей карбоциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, инденил, азуленил, флуоренил и антраценил, и гетероциклическую ароматическую группу, выбранную из группы, включающей 2-фурил, 3-фурил, 2-тиенил, 3-тиенил, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотриазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,3-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,3,5-тритианил, индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, индолинил, бензо[b] фуранил, бензо[b] тиофенил, 1H-индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил и феноксазинил, и указанная циклическая группа необязательно замещена одним или более OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O)2-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(H)C(NR9)N(N9)(R10);
каждый R9 независимо выбирают из прямой (C1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом;
каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и прямую или разветвленную -(С1-5) алкильную группу, необязательно замещенную Аr;
каждый R14 является -Н или прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой;
R5 выбирают из группы, включающей -C(O)-R7, -C(O)-OR9 и -С(O)С(O)-R7;
R4 является разветвленной -(С1-5) алкильной группой;
R3 является -СН2Аr или 5-15-членной неароматической моноциклической группой, которая необязательно содержит от 0 до 2 эндоциклических атомов азота, и где моноциклическая группа необязательно конденсирована с Аr;
R2 является -Н;
при условии, что если -Аr замещен группой, содержащей R9 или R10, которая содержит одну или более дополнительных -Аr групп, то -Аr группы не замещены группой, содержащей R9 или R10. 4. Соединение по п. 3, где R1 является -С(O)-Н; R5 является -C(O)-R7 или -С(О)С(O)-R7; R4 является разветвленной -(С1-5) алкильной группой; m = 1; n = 1; R3 является -СН2 Аr или
Е является СH или N; каждый D независимо является N или С, где С необязательно замещен -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(О)2-N(R9)(R10), -C(O)N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -С(О)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(H)C(R9)N(K9)(R10); каждый R9 независимо выбирают из прямой (С1-5) алкильной группы, необязательно замещенной фенилом; каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и разветвленную или прямую -(С1-5) алкильную группу необязательно замещенную -Аr. 5. Соединение по п. 4, выбранное из группы, включающей
и
6. Соединение по п. 3, где R1 является -C(O)-R8; R5 является -C(O)-R7 или -С(О)С(O)-R7; R4 является разветвленной -(С1-5) алкильной группой, необязательно замещенной -Аr; m = 1; n = 1;
R3 является -СН2Аr или
Е является СН или N; каждый D независимо является N или С, где С необязательно замещен -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(О)2-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -СF3, -ОСF3, прямой или разветвленной (С1-6) алкильной группой, 1,2-метилендиокси, -CN или -N(Н)С(NR9)N(R9)(R10); каждый R9 независимо выбирают из прямой -(С1-5) алкильной группы, необязательно замещенной -Аr; и каждый R10 независимо выбирают из группы, включающей -Н, -Аr и разветвленную или прямую -(С1-5) алкильную группу необязательно замещенную -Аr. 7. Соединение по п. 6, выбранное из группы, включающей
8. Фармацевтическая композиция для ингибирования фермента, конвертирующего 1
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) ТаКласс C07K5/00 Пептиды, содержащие до четырех аминокислот с полностью определенной последовательностью; их производные
Класс A61K38/55 ингибиторы протеаз
Класс A61P11/00 Лекарственные средства для лечения дыхательной системы
