моноциклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина, способы их получения, фармацевтическая композиция, способ ее приготовления, производное карбоновой кислоты

Формула изобретения

1. Моноциклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина формулы (I)



его стереохимически изомерная форма или его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или основания,

где R¹ представляет C_1-6 алкилокси;

R² представляет водород, C_1-6 алкил или C_1-6 алкилокси;

R³ представляет водород или галоген;

R⁴ представляет водород или C_1-6 алкил;

R⁵ представляет водород;

L представляет С_3-6 циклоалкил, С_2-6 алкинил или L представляет радикал формулы

-Alk-R⁶ (б-1),

-Alk-X-R⁷ (б-2),

-Alk-Y-C(= O)-R⁹ (б-3)

или

-Alk-Y-C(= O)-NR¹¹R¹² (б-4),

где каждый Alk представляет С₁-С₁₂-алкандиил;

R⁶ представляет водород, циано, C_1-6 алкилсульфониламино, С_3-6 циклоалкил или Het";

R⁷ представляет C_1-6алкил, гидрокси C_1-6алкил;

Х представляет О;

R⁹ представляет C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси;

Y представляет прямую связь;

R¹¹ и R¹² каждый независимо представляет C_1-6 алкил или R¹¹ и R¹², соединенные с атомом азота, несущим R¹¹ и R¹², могут образовывать пирролидинильное кольцо;

Het" выбран из тетрагидрофурана, диоксолана, диоксолана, замещенного C_1-6алкилом, тетрагидропирана, пиридазинила, замещенного двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, C_1-6 алкила или галогена; Het" может быть также радикалом формулы (с-1), (с-3), (с-4)







R¹³ представляет C_1-4 алкил.

2. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет C_1-4 алкилокси и R² представляет водород, C_1-4 алкил или C_1-4 алкилокси.

3. Соединение по п. 1, в котором R¹ представляет C_1-4 алкилокси и R² представляет C_1-4 алкил или C_1-4 алкилокси.

4. Соединение по п. 1, в котором радикал OR⁴ расположен в положении 3 центральной пиперидиновой части, имеющей трансконфигурацию.

5. Соединение по п. 1, в котором OR⁴ расположен в положении 4 центральной пиперидиновой группы.

6. Соединение по любому из пп. 1-4, в котором L представляет С_3-6 циклоалкил или С_2-6 алкенил, или L представляет радикал формулы (б-1), в котором каждый Alk представляет C_1-6 алкандиил, и R⁶ представляет водород, циано, C_1-6 алкилсульфониламино, С_3-6 циклоалкил или Het", где Het" представляет тетрагидрофуран, диоксолан, диоксолан, замещенный C_1-6 алкилом, тетрагидропиран, пиридазинил, замещенный двумя заместителями, выбранными из гидрокси, галогена и C_1-6 алкила, или радикал формулы (с-1), (с-3) или (с-4), в котором R¹³ представляет C_1-4 алкил, или L представляет радикал формулы (б-2), в котором Alk представляет C_1-6 алкандиил, Х представляет О и R⁷ представляет C_1-6 алкил или гидрокси C_1-6алкил, или L представляет радикал формулы (б-3), в котором Y представляет прямую связь и R⁹ представляет C_1-6 алкил или C_1-6 алкилокси, или L представляет радикал формулы (б-4), в котором Y представляет прямую связь и R¹¹ и R¹², соединенные с атомом азота, несущим R¹¹ и R¹², образуют пирролидинил.

7. Соединение по любому из пп. 1-6 для использования в качестве лекарства для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка.

8. Фармацевтическая композиция для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка, включающая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель.

9. Способ приготовления фармацевтической композиции для лечения состояний, связанных с задержкой опорожнения желудка, в котором терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-6 тщательно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.

10. Моноциклические бензамиды производных 3- или 4-замещенного 4-(аминометил)пиперидина формулы (III)



его фармацевтически приемлемая аддитивная соль кислоты или его стереохимически изомерная форма, где R¹, R², R³, R⁴ и R⁵ таковы, как они определены в п. 1 для соединения формулы (I).

11. Производное карбоновой кислоты формулы (VI)



в котором R¹ представляет метокси;

R² представляет метил;

R³ представляет хлор.

12. Способ получения соединения формулы (I), в котором промежуточное соединение формулы (II) N-алкилируют промежуточным соединением формулы (III) в реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии подходящего основания



где W представляет собой фтор, хлор, бром, иод, метансульфонилокси, бензолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси, или соединение формулы (I) преобразовывают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

13. Способ получения соединения формулы (I), в котором соответствующее кетоновое или альдегидное промежуточное соединение формулы L"= O (IV), где указанное L"= O является соединением формулы L-H, в котором два сдвоенных атома водорода в C_1-12 алкандиильном фрагменте замещены на = O, подвергают реакции с промежуточным соединением формулы (III)



или соединение формулы (I) преобразовывают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

Приоритет по пунктам:

11.07.1997 по пп. 1-3;

27.02.1998 по пп. 1-15.

Описание изобретения к патенту

Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть) Тс