Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

способ получения водорастворимых солей аминокислотных производных фуллерена

Классы МПК:C01B31/02 получение углерода
C07C229/06 только одна аминогруппа и одна карбоксильная группа связаны с углеродным скелетом
Автор(ы):, , , , , , , , ,
Патентообладатель(и):Закрытое акционерное общество "Деско"
Приоритеты:
подача заявки:
2002-07-08
публикация патента:

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения водорастворимых солей аминокислотных производных фуллерена, которые могут использоваться в фармакологии, микробиологии и медицине. Описывается способ получения водорастворимых солей аминокислотных производных фуллерена общей формулы HC60NH(CH2)nCOOM, где С60-фуллереновое ядро, М - щелочной металл, n = 1, 3, 5, включающий взаимодействие фуллерена с солью аминокислоты в среде органического растворителя при нагревании и последующего выделения целевого продукта, при этом взаимодействие осуществляют в присутствии низкомолекулярного полиалкиленоксида мол. массы 150-400. Технический результат - сокращение времени проведения процесса и снижение стоимости целевого продукта за счет использования доступного и недорогого реагента. 6 з.п. ф-лы.

Изобретение относится к органической химии фуллерена (С60), а именно к технологии получения на его основе биологически активных соединений, в частности солей аминокислотных производных фуллерена, которые могут быть использованы в фармакологии, микробиологии и медицине.

Именно водорастворимые соли производных фуллерена с аминокислотными остатками представляют наибольший интерес для исследований их биологической активности и в настоящее время рассматриваются как основа для получения эффективных терапевтических и вакцинных препаратов, проявляющих высокую антивирусную активность (Вальпин М.Е., Парнес З.Н., Романова В.С. Известия АН, серия химическая, 1998, 5, с.1050-1054; Киселев О.И. и др. Доклады АН, 1998, т. 361 (4), с.547-549).

Уникальные биологические свойства препаратов на основе аминокислотных производных фуллерена ставят проблему разработки высокотехнологического способа их промышленного получения.

Известен способ получения симметричных растворимых в воде производных бакминстерфуллеренов (С60), в частности производных метанофуллерена С60 (PCT/WO 95/19949, 27.07.95), которые могут быть использованы для профилактики и лечения вируса, вызывающего СПИД и КС.

Новые, неизвестные ранее водорастворимые производные метанофуллерены получают через промежуточный продукт - интермедиат (4,4 Би (N-ацетил 2 аминоэтил) дифенил С61), синтез которого достаточно сложный и включает несколько стадий. Основной компонент - замещенный дифенилдиазометан, который используется в синтезе получения целевого продукта, получают известными приемами из замещенного бензофенона гидразона путем окисления в присутствии пероксида никеля. Интермедиат синтезируют путем присоединения замещенного дифенилдиазометана в тетрагидрофуране к фуллерену С60, предварительно растворенного в толуоле. Полученную смесь перемешивают, удаляют растворители, а продукт очищают известными приемами и обрабатывают уксусной кислотой и концентрированными водными растворами соляной кислоты. На данной стадии получают метанофуллерен в виде би(гидрохлорида). Для приготовления растворимого в воде производного метанофуллерена С60 к полученному раствору на предыдущей стадии добавляют сукцинат ангидрида в сухом пиридине. Реакционную смесь обрабатывают водным раствором соляной кислоты и центрифугированием выделяют преципитат, который выделяют известными приемами, промывают водой и метанолом и высушивают в вакууме. Полученный целевой продукт растворяется в воде при рНспособ получения водорастворимых солей аминокислотных   производных фуллерена, патент № 2213048 7 (растворимость ~ 1 мг/мл).

Основными недостатками способа получения описанных новых производных метанофуллеренов С60 является сложность и многостадийность технологического процесса, а также использование на всех стадиях большого количества растворителей, таких как тетрагидрофуран, пиридин, о-дихлорбензол и метиловый спирт. Поэтому получение описанных новых фуллереновых производных связано с большими финансовыми затратами. Кроме того, целевой продукт имеет низкую растворимость в воде, что ограничивает его применение в медицине.

Наиболее близким аналогичным решением по технической сущности является способ получения, в частности, фуллеренаминокапроновой кислоты HC60NH(CH2)5COOH, описанный в патенте РФ 2124022, 27.12.98 г., который включает несколько стадий.

К раствору фуллерена в о-дихлорбензоле добавляют водный раствор калиевой соли аминокапроновой кислоты и 18-краун-6. Реакционную массу перемешивают 6-8 часов при 60oС. Затем растворители отгоняют, остаток обрабатывают насыщенным раствором хлористого калия и остаток фуллеренового производного промывают водой. Выход целевого продукта количественный. Полученная N-(моногидро)фуллеренаминокапроновая кислота растворима в диметилсульфоксиде, диметилформамиде, пиридине.

Однако условия реакции взаимодействия фуллерена С60 и калиевой соли аминокапроновой кислоты в двухфазной системе приводят к увеличению времени процесса и позволяют получить целевой продукт только в виде кислоты, которая практически не растворима в воде. Использование в процессе такого растворителя, как о-дихлорбензол, высокотоксичного с сильным неприятным запахом, и 18-краун-6 - также токсичного реагента приводит к необходимости введения дополнительной стадии очистки целевого продукта от примесей данных реагентов, что усложняет технологический процесс в целом. Кроме того, используемый в качестве катализатора 18-краун-6 имеет высокую стоимость, сравнимую со стоимостью фуллерена.

Задача, на решение которой направлено предлагаемое изобретение, заключается в создании простого, высокоэффективного и экологически чистого процесса получения водорастворимых солей фуллереновых производных аминокислот общей формулы I HC60NH(CH2)nCOOM, где С60 - фуллереновое ядро, n=1, 3, 5, М - щелочной металл на основе доступной сырьевой базы при использовании общехимического оборудования.

Поставленная задача выполняется путем изменения условий проведения процесса.

Сущность изобретения заключается в том, что способ включает взаимодействие фуллерена с солью аминокислоты в среде органического растворителя при нагревании в присутствии низкомолекулярного полиалкиленоксида мол.м. 150-400 и выделение целевого продукта известными приемами в виде водорастворимых солей аминокислотных производных фуллерена общей формулы HC60NH(CH2)nCOOM, где С60 - фуллереновое ядро, М - щелочной металл, n=1,3,5.

В предлагаемом способе взаимодействие фуллерена с солью аминокислоты в среде органического растворителя, в частности толуола, осуществляют при определенных условиях, а именно в присутствии низкомолекулярного полиалкиленоксида мол. м. 150-400, что позволило реализовать реакцию прямого аминирования с получением водо-растворимых солей фуллеренаминокислот общей формулы I.

В предпочтительном варианте низкомолекулярный полиалкиленоксид мол.м. 150-400 вводят в процесс в смеси с органическим растворителем. В качестве органического растворителя предпочтительно используют толуол, т.к. он является наименее токсичным по сравнению с другими растворителями, что особенно важно для последующего использования полученных солей формулы I в медицине. Кроме того, фуллерен и низкомолекулярные полиалкиленоксиды мол.м. 150-400 хорошо растворяются в толуоле и реакция взаимодействия фуллерена с солью аминокислоты протекает в гомогенной среде с высокой скоростью.

При этом объемное соотношение низкомолекулярного полиалкиленоксида к общему количеству органического растворителя, в частности толуола, предпочтительно составляет 1-30:60, особенно предпочтительно 1-40:50. Изменение данного соотношения в сторону уменьшения или увеличения нарушает равновесие гомогенной среды, что приводит к снижению выхода целевого продукта.

В качестве низкомолекулярного полиалкиленоксида предпочтительно используют полиэтиленоксид мол.м. 200-400 или полипропиленоксид мол.м. 150-400. Данные полиалкиленоксиды являются дешевыми промышленными продуктами, имеющими широкий спектр применения, в том числе и в производстве медицинских и косметических препаратов (Лымент О.Н. и др. Гликоли и другие производные окисей этилена и пропилена, М., Наука, с.237-262, 1976).

В результате проведенных исследований было установлено, что введение в процесс низкомолекулярных полиалкиленоксидов мол.м. 150-400 в смеси с толуолом увеличивает скорость реакции и улучшает технологичность процесса.

Температура реакции составляет не выше 60oС. Повышение температуры реакции приводит к снижению выхода целевого продукта.

Соль алифатической аминокислоты может быть введена в процесс в твердом виде (в виде порошка) или в виде суспензии в растворителе, в частности в толуоле.

После окончания реакции целевой продукт выделяют известными приемами. Смесь растворителя и низкомолекулярного полиалкиленоксида отделяют декантацией. Образующуюся соль промывают несколькими порциями этилового спирта и сушат в вакууме. Выход конечного продукта количественный.

Таким образом, изменение условий проведения реакции по сравнению со способом-прототипом позволило получить водорастворимые соли аминокислотных производных фуллерена общей формулы I, проводить процесс в одну стадию и осуществлять выделение и очистку целевого продукта непосредственно в реакторе, что приводит к его минимальным потерям. При этом значительно сокращается время проведения процесса. Использование доступного и недорогого одного из реагентов, в частности низкомолекулярного полиалкиленоксида мол.м. 150-400, приводит к снижению стоимости продукта.

Примеры конкретного исполнения поясняют изобретение.

Пример 1. Получение калийной соли фуллерен-способ получения водорастворимых солей аминокислотных   производных фуллерена, патент № 2213048-аминокапроновой кислоты HC60NH(CH2)nCOOK

К раствору 0,72 г (0,001 моля) фуллерена С60 в 350 мл толуола добавляют 1,69 г (0,01 моля) тонко измельченной калийной соли способ получения водорастворимых солей аминокислотных   производных фуллерена, патент № 2213048-аминокапроновой кислоты. Полученную суспензию нагревают до температуры не выше 60oС и к ней прибавляют в течение 2-х часов смесь, состоящую из 10 мл толуола и 7 мл полиэтиленгликоля мол. м. 400, при этом объемное соотношение полиэтиленгликоля и толуола составляет 1: 50. Реакционную смесь перемешивают до полного обесцвечивания раствора. Затем смесь толуола и полиэтиленоксида-400 удаляют декантацией, полученный осадок промывают этиловым спиртом и сушат в вакууме. Выход целевого продукта по взятому фуллерену.

ИК-спектр синтезированного соединения содержит: полосы поглощения, характерные для карбоксилат-аниона: 1560 см-1, 1400 см-1, N-H-валентные колебания 3400 см-1, N-H-деформационные 1580 см-1, полосы поглощения С60-NH-R: 1104 см-1, 930 см-1, 840 см-1. Электронный спектр поглощения содержит полосы: 215 нм, 256 нм, 340 нм.

Пример 2. Получение натриевой соли фуллерен-способ получения водорастворимых солей аминокислотных   производных фуллерена, патент № 2213048-аминомасляной кислоты.

К раствору 1,44 г (0,002 моля) фуллерена С60 в 700 мл толуола добавляют при интенсивном перемешивании суспензию 2,5 г (0,02 моля) натриевой соли способ получения водорастворимых солей аминокислотных   производных фуллерена, патент № 2213048-аминомасляной кислоты. Полученную смесь нагревают до температуры не выше 60oС и приливают смесь, состоящую из 100 мл толуола и 20 мл полипропиленоксида мол. массы 150. Объемное соотношение полипропиленгликоля м. м. 150 и общего количества толуола составляет 1:40. Реакционную смесь перемешивают в течение 3-х часов, после чего от осадка отделяют декантацией растворитель и полипропиленгликоль. Осадок промывают этиловым спиртом и сушат в вакууме. Получают целевой продукт темно-коричневого цвета, выход - количественный по отношению к исходному фуллерену.

ИК-спектр полученного продукта доказывает наличие в соединении карбоксилат-аниона 1648 см-1,1560 cм-1,1400 см-1, фуллерена, связанного с NН-R-группой, 1106 см-1, 962 см-1, 839 см-1, валентные колебания N-H-группы 3352 см-1.

Таким образом, проведенные анализы подтвердили получение соединений, представляющих собой водорастворимые соли фуллеренаминокислот общей формулы НС60NН(СН2)nСООМ, где М - щелочной металл, n=1,3,5. Полученные соединения обладают биологической активностью, включая антивирусную, и могут быть использованы для создания новых лекарственных препаратов.

Предлагаемый новый способ технологически прост в осуществлении, не требует специальной аппаратуры и может широко применяться в промышленных условиях.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения водорастворимых солей аминокислотных производных фуллерена общей формулы HC60NH(CH2)nCOOM, где С60 - фуллереновое ядро, М - щелочной металл, n= 1,3,5, включающий взаимодействие фуллерена с солью аминокислоты в среде органического растворителя при нагревании и последующего выделения целевого продукта, отличающийся тем, что взаимодействие осуществляют в присутствии низкомолекулярного полиалкиленоксида мол. массы 150-400.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что низкомолекулярный полиалкиленоксид мол. массы 150-400 вводят в смеси с органическим растворителем.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве щелочного металла предпочтительно используют натрий или калий.

4. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя предпочтительно используют толуол.

5. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве низкомолекулярного полиалкиленоксида используют предпочтительно полиэтиленоксид мол. массы 200-400 или полипропиленоксид мол. массы 150-400.

6. Способ по пп. 1, 2, 4 и 5, отличающийся тем, что объемное соотношение низкомолекулярного полиалкиленоксида мол. массы 150-400 и органического растворителя в смеси составляет 1-40: 50 соответственно.

7. Способ по пп. 1-6, отличающийся тем, что процесс осуществляют при температуре не выше 60oС.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C01B31/02 получение углерода

Патенты РФ в классе C01B31/02:
электродная масса для самообжигающихся электродов ферросплавных печей -  патент 2529235 (27.09.2014)
способ модифицирования углеродных нанотрубок -  патент 2528985 (20.09.2014)
свч плазменный конвертор -  патент 2522636 (20.07.2014)
пористые угреродные композиционные материалы и способ их получения, а также адсорбенты, косметические средства, средства очистки и композиционные фотокаталитические материалы, содержащие их -  патент 2521384 (27.06.2014)
полимерный нанокомпозит с управляемой анизотропией углеродных нанотрубок и способ его получения -  патент 2520435 (27.06.2014)
способ получения углерод-металлического материала каталитическим пиролизом этанола -  патент 2516548 (20.05.2014)
способ получения углеродных наноматериалов с нанесённым диоксидом кремния -  патент 2516409 (20.05.2014)
тонкодисперсная органическая суспензия углеродных металлсодержащих наноструктур и способ ее изготовления -  патент 2515858 (20.05.2014)
способ получения сажи, содержащей фуллерены и нанотрубки, и устройство для его осуществления -  патент 2511384 (10.04.2014)
способ заполнения внутренней полости нанотрубок химическим веществом -  патент 2511218 (10.04.2014)

Класс C07C229/06 только одна аминогруппа и одна карбоксильная группа связаны с углеродным скелетом

Патенты РФ в классе C07C229/06:
способ получения аддуктов фуллерена -  патент 2462474 (27.09.2012)
амиды креатина, способ их получения, средство, обладающее нейропротекторным действием -  патент 2354645 (10.05.2009)
антиперспирантные соли с бетаином, не содержащие глицина, для повышения качества косметических изделий -  патент 2346932 (20.02.2009)
антиперспиранты на основе солей алюминий/цирконий/глицин, стабилизированных бетаином -  патент 2340596 (10.12.2008)
основные эфиры жирных кислот и их применение в качестве противовоспалительных или иммуномодулирующих средств -  патент 2337093 (27.10.2008)
способ определения глицина в водном растворе -  патент 2277085 (27.05.2006)
способ получения гидрохлорида 5-аминолевулиновой (5-амино-4-оксопентановой) кислоты -  патент 2260585 (20.09.2005)
способ получения водорастворимых аминокислотных производных фуллерена -  патент 2213049 (27.09.2003)
способ получения 4-аминомасляной кислоты -  патент 2202538 (20.04.2003)
6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановые соединения в качестве фармацевтически действующих веществ и способы их получения (варианты) -  патент 2178409 (20.01.2002)

Наверх