фармацевтические композиции для перорального применения, содержащие длинноцепочечные триглицериды и липофильные поверхностно-активные вещества

Классы МПК:A61K31/568  замещенные в положениях 10 и 13 цепью, содержащей по крайней мере один атом углерода, например андростан, тестостерон
A61K47/14 сложные эфиры карбоновых кислот
A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада
A61K9/66 содержащие эмульсии, дисперсии или растворы
A61P5/26 андрогены
A61P35/00 Противоопухолевые средства
Автор(ы):, , ,
Патентообладатель(и):АР. ПИ. ШЕРЕР КОРПОРЕЙШН (US)
Приоритеты:
подача заявки:
2000-03-29
публикация патента:

Фармацевтическая композиция содержит ундеканоат тестостерона в качестве лекарственного вещества. Ундеканоат тестостерона растворен в жидком носителе. Жидкий носитель включает глицерид длинноцепочечной жирной кислоты, имеющей от 14 до 22 атомов углерода, предпочтительно длинноцепочечный триглицерид, и липофильное поверхностно-активное вещество с HLB меньше 10, предпочтительно лаурогликоль. Указанный жидкий носитель не содержит свободных жирных кислот. Новая композиция для перорального введения обеспечивает повышенную растворимость полового гормона - ундеканоата тестостерона и характеризуется улучшенной стабильностью при хранении. Композиция с ундеканоатом тестостерона может успешно использоваться в капсульных составах с мягкой гелевой и твердой оболочкой. 6 с. и 12 з.п. ф-лы.

Формула изобретения

1. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая лекарственное вещество, представляющее собой ундеканоат тестостерона, растворенный в жидком носителе, причем указанный жидкий носитель включает a) глицерид длинноцепочечной жирной кислоты, имеющей от 14 до 22 атомов углерода, в количестве приблизительно 15-70% от массы жидкого носителя; b) липофильное поверхностно-активное вещество, имеющее HLB меньше 10, в количестве приблизительно 30-60% от массы жидкого носителя и указанный жидкий носитель, по существу, не содержит свободных жирных кислот.

2. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где глицерид представляет собой длинноцепочечный триглицерид, имеющий от 14 до 22 углеродных атомов.

3. Жидкая фармацевтическая композиция по п.2, где длинноцепочечный триглицерид выбран из группы, состоящей из арахисового масла, соевого масла, касторового масла, кукурузного масла, сафлорового масла, оливкового масла, косточкового абрикосового масла и кунжутного масла, а также их комбинаций.

4. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где глицерид длинноцепочечной жирной кислоты представляет собой моно- или диглицерид.

5. Жидкая фармацевтическая композиция по п.4, где глицерид длинноцепочечной жирной кислоты представляет собой моноглицерид моноолеата глицерина.

6. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, где липофильное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из моно- и диглицеридов жирных кислот; эфиров уксусной, янтарной, молочной, лимонной и винной кислот и моно- и диглицеридов жирных кислот; моно- и диэфиров пропиленгликоля и жирных кислот; этоксилатов касторового масла и гидрированного касторового масла; этоксилатов кислот и этоксилатов сложных эфиров; эфиров жирных кислот и сорбита; ненасыщенных полигликолированных глицеридов, этоксилатов спиртов; и сополимеров и блоксополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, а также их сочетаний.

7. Жидкая фармацевтическая композиция по пункту 6, где липофильное поверхностно-активное вещество представляет собой моноэфир пропиленгликоля и жирной кислоты.

8. Жидкая фармацевтическая композиция по п.7, где липофильное поверхностно-активное вещество представляет собой лаурогликоль.

9. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая гидрофильное поверхностно-активное вещество.

10. Жидкая фармацевтическая композиция по п.9, где гидрофильное поверхностно-активное вещество выбрано из группы, состоящей из фосфолипидов, жирно-кислотных производных полиокси-этиленсорбита, этоксилатов касторового масла или гидрированного касторового масла, этоксилатов жирных кислот, этоксилатов спиртов, сополимеров и блоксополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена, алкилфенольных поверхностно-активных веществ и полигликолированных среднецепочечных триглицеридов, а также их сочетаний.

11. Жидкая фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая этанол.

12. Жидкая фармацевтическая композиция по п.11, которая содержит менее 15 мас.% этанола.

13. Жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая ундеканоат тестостерона, растворенный в жидком носителе, причем указанный жидкий носитель, по существу, состоит из a) глицерида длинноцепочечной жирной кислоты, имеющей от 14 до 22 атомов углерода, взятого в количестве, приблизительно 15-70% от массы жидкого носителя, и b) лаурогликоля, взятого в количестве, приблизительно 30-60% от массы жидкого носителя.

14. Жидкая фармацевтическая композиция по п.13, где глицеридом длинноцепочечной жирной кислоты является триглицерид.

15. Капсула из мягкого геля, содержащая жидкую фармацевтическую композицию по п.1.

16. Капсула из мягкого геля, содержащая жидкую фармацевтическую композицию по п.13.

17. Капсула с твердой оболочкой, содержащая жидкую фармацевтическую композицию по п.1.

18. Капсула с твердой оболочкой, содержащая жидкую фармацевтическую композицию по п.13.

Описание изобретения к патенту

Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, предназначенным для перорального применения. В частности, данное изобретение относится к жидким фармацевтическим композициям, подходящим для инкапсулирования в мягкий гель.

Известно, что для ряда лекарственных препаратов является необходимым, чтобы для обеспечения оптимальных условий биодоступности в состав композиции входили жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Например, длинноцепочечные жирные кислоты могут быть склонны к абсорбции в лимфатической системе и, следовательно, могут быть полезны в фармацевтических композициях, в которых лимфатическая система является желательной мишенью для активного ингредиента. Одной из проблем, связанных с композициями, содержащими жирные кислоты, является увеличение химической нестабильности из-за кислой природы жирных кислот и присутствия реакционноспособных карбоксильных групп. Молекулы лекарственных препаратов, содержащие спиртовые группы, могут подвергаться этерификации или в случае молекул, представляющих собой сложные эфиры, переэтерификации.

В прошлом данную проблему решали путем применения свободных жирных кислот в композициях, которые заключались в капсулы из мягкого геля, и хранения капсул в условиях охлаждения для уменьшения скорости взаимодействия лекарственного средства и жирных кислот. Однако, если лекарственное средство в композиции не является достаточно растворимым, хранение при пониженных температурах приводит к кристаллизации, что в свою очередь требует уравновешивания капсул при комнатной температуре для того, чтобы обеспечить растворение кристаллов перед употреблением. Соответственно на протяжении всей цепочки применения таких композиций требуются сложные режимы хранения.

Lacy et al. в заявке РСТ WO 95/24893, опубликованной 21 сентября 1995 г. , раскрывают систему носители для гидрофобного лекарства, которая включает легко усваиваемое масло и фармацевтически приемлемое поверхностно-активное вещество для дисперсии масла in vivo при введении системы носителя, причем данное поверхностно-активное вещество включает гидрофильный компонент поверхностно-активного вещества, который не ингибирует в значительной степени липолиз легко усваиваемого масла, и липофильный компонент поверхностно-активного вещества, который существенно уменьшает ингибирующий эффект гидрофильного компонента поверхностно-активного вещества. Подходящие легко усваиваемые масла представляют собой полные или неполные эфиры среднецепочечных (C8-C22) или длинноцепочечных (С1422) жирных кислот и низкомолекулярных (до С6) моно-, ди- или полиатомных спиртов. Особенно предпочтительными являются триглицериды со средней длиной цепи или смеси длинноцепочечных три- и диглицеридов, которые могут содержать моноглицериды. Предпочтительным маслом является фракционированное кокосовое масло.

Используемые липофильные поверхностно-активные вещества включают жирные кислоты; моно- и/или диглицериды жирных кислот; эфиры моно- и/или диглицеридов жирных кислот и уксусной, янтарной, молочной, лимонной и/или винной кислот; моно- и/или диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот; полиглицериновые эфиры жирных кислот; этоксилаты касторового масла; этоксилаты кислот и сложных эфиров; эфиры жирных кислот и сорбита.

Используемые гидрофильные поверхностно-активные вещества имеют значение гидрофильного/липофильного баланса (HLB) выше 10 и включают фосфолипид; жирно-кислотные производные полиоксиэтиленсорбита; этоксилаты касторового масла или гидрированного касторового масла; этоксилаты жирных кислот; этоксилаты спиртов; сополимеры и блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена; анионные поверхностно-активные вещества и алкилфенольные поверхностно-активные вещества.

Композиции могут содержать этанол в качестве сорастворителя, и раскрываются композиции, содержащие до 15 мас.% этанола.

Perry et al. в заявке РСТ WO 97/40823, опубликованной 6 ноября 1997г., раскрывают фармацевтическую композицию, включающую гидрофобное лекарство; легко усваиваемое масло, выбранное из эфиров глицерина (триглицеридов) или эфиров пропиленгликоля и среднецепочечных (C8-C12) или длинноцепочечных (C14-C22) жирных кислот; монолаурат пропиленгликоля (лаурогликоль), липофильное поверхностно-активное вещество, которое включает глицерид C5-C10 жирной кислоты; и гидрофильное поверхностно-активное вещество, которое представляет собой полиоксиэтиленовое гидрированное касторовое масло, где легко усваиваемое масло присутствует в количестве, находящемся в интервале от 3,0 до 12,0% от массы композиции, и массовое соотношение гидрофильного поверхностно-активного вещества к липофильному поверхностно-активному веществу находится в интервале от 1:1,5 до 1:2,5. Композиции могут содержать этанол в качестве сорастворителя лекарственного средства и раскрываются композиции, содержащие 15-25% по массе этанола.

Все еще существует потребность в фармацевтических композициях, имеющих улучшенную стабильность, которые способствуют системной абсорбции.

Данное изобретение раскрывает жидкие фармацевтические композиции, где активный ингредиент растворен в жидком носителе, включающем сочетание длинноцепочечных глицеридов и липофильного поверхностно-активного вещества. Композиции в соответствии с данным изобретением являются стабильными и способствуют системной абсорбции, они могут использоваться для составов, предназначенных для перорального введения, содержащих лекарственные средства или активные ингредиенты, чувствительные к неблагоприятному воздействию карбоксильных групп ингредиентов носителя. Данное изобретение в особенности полезно для пероральных композиций, содержащих ундеканоат тестостерона (также обозначающийся TU).

В соответствии с данным изобретением предоставляется жидкая фармацевтическая композиция, включающая лекарство, растворенное в жидком носителе, при этом данный жидкий носитель включает:

a) глицерид длинноцепочечной жирной кислоты, имеющей цепь, содержащую от 14 до 22 атомов углерода, который присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 15 до 70%, предпочтительно приблизительно от 15 до 60% от массы указанного жидкого носителя;

b) липофильное поверхностно-активное вещество, имеющее HLB меньше 10, и присутствующее в количестве, составляющем приблизительно от 30 до 60% от массы указанного жидкого носителя.

Композиция в соответствии с данным изобретением содержит жидкий носитель, по существу не содержащий свободных жирных кислот, и содержит менее 10% по массе этанола.

Композиция может дополнительно включать гидрофильное поверхностно-активное вещество, которое может присутствовать в количестве, составляющем приблизительно от 0 до 35% от массы жидкого носителя.

В одном из воплощений данного изобретения предоставляется жидкая фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая ундеканоат тестостерона, растворенный в жидком носителе, при этом данный жидкий носитель по существу включает:

a) глицерид длинноцепочечной жирной кислоты, имеющей цепь, содержащую от 14 до 22 атомов углерода; и

b) лаурогликоль.

В настоящее время обнаружено, что проблему стабильности, связанную со свободными жирными кислотами, можно избежать путем применения глицеридов, в которых жирные кислоты этерифицируют глицерином с образованием нейтрального соединения, которое является менее реакционноспособным. Таким образом, данное изобретение минимизирует или исключает применение свободных жирных кислот в композициях.

Подходящими глицеридами для применения в данном изобретении являются моно-, ди- и триглицериды. Предпочтительными глицеридами являются триглицериды, так как они имеют самое высокое содержание жирных кислот. В результате липолиза в желудочно-кишечном тракте длинноцепочечные глицериды могут высвобождать длинноцепочечные жирные кислоты. Присутствие длинноцепочечных триглицеридов является желательным для способствования лимфатической абсорбции, подобно соответствующим жирным кислотам. См., например, Henk de Nijs, Acta Technol., 33(4) pp. 163-168 (1987), где обсуждается увеличение лимфатической абсорбции путем применения триглицеридов, и различные механизмы абсорбции при участии длинно- и среднецепочечных жирных кислот.

В настоящем изобретении присутствие липофильного поверхностно-активного вещества и необязательно дополнительного гидрофильного поверхностно-активного вещества увеличивает растворимость лекарств в жидком триглицеридном носителе при сохранении стабильности композиции.

Данное изобретение в особенности может применяться в фармацевтических композициях, содержащих лекарства, например активные ингредиенты, соединения, пролекарства и т. п., при объединении которых со свободными жирными кислотами возникают проблемы, связанные со стабильностью. Предпочтительными композициями данного изобретения являются композиции, содержащие ундеканоат тестостерона (TU).

В описании и формуле изобретения термины "лекарство" и "активный ингредиент" используются равнозначно для обозначения фармацевтических соединений или молекулярных структур. При использовании в контексте настоящего изобретения данные термины относятся к фармацевтическим соединениям, которые могут использоваться вместе с жидким носителем данного изобретения для получения целевой фармацевтической композиции.

Фраза "по существу свободный от свободных жирных кислот" при использовании в контексте описания фармацевтических композиций в соответствии с данным изобретением означает, что жидкий носитель содержит менее 1 мас.% жирных кислот, которые не образуют эфир с полиолом, таким как гликоль.

Данное изобретение включает жидкую фармацевтическую композицию, содержащую лекарство, растворенное в жидком носителе, причем жидкий носитель включает:

a) глицерид длинноцепочечной жирной кислоты, имеющей цепь, содержащую от 14 до 22 атомов углерода, который присутствует в количестве, составляющем приблизительно от 15 до 70%, предпочтительно приблизительно от 15 до 60% от массы указанного жидкого носителя;

b) липофильное поверхностно-активное вещество, имеющее HLB меньше 10, и присутствующее в количестве, составляющем приблизительно от 30 до 60% от массы указанного жидкого носителя.

Композиция в соответствии с данным изобретением содержит жидкий носитель, по существу не содержащий свободных жирных кислот, и предпочтительно содержит менее 10% по массе этанола.

Композиция может дополнительно включать гидрофильное поверхностно-активное вещество, которое может присутствовать в количестве, составляющем приблизительно от 0 до 35% от массы жидкого носителя.

Подходящими лекарствами или активными ингредиентами, которые могут использоваться в данном изобретении, являются такие, при применении которых в присутствии свободных жирных кислот возникают проблемы со стабильностью. Такие лекарства или пролекарства включают, не ограничиваясь ими, соединения, содержащие сложноэфирные группы, которые могут приводить к переэтерификации, соединения, содержащие амидные группы, соединения, содержащие спиртовые группы, которые могут приводить к образованию сложноэфирной связи, а также соединения, которые содержат аминогруппы, которые могут приводить к образованию амидной связи. Примеры таких лекарств или активных ингредиентов включают ундеканоат тестостерона, гексаноат гидроксипрогестерона и другие стероидные сложные эфиры, ретинилпальмитат, фенофибрат, галогенфантрин, ретинол и токоферол. Предпочтительными композициями данного изобретения являются композиции, содержащие в качестве активного ингредиента ундеканоат тестостерона.

Подходящие для применения в данном изобретении длинноцепочечные (C14-C22) триглицериды включают, не ограничиваясь ими, арахисовое масло, соевое масло, касторовое масло, кукурузное масло, сафлоровое масло, оливковое масло, косточковое абрикосовое масло, кунжутное масло, хлопковое масло, подсолнечное масло, пальмовое масло и рапсовое масло. Триглицериды присутствуют в количествах, составляющих приблизительно от 15 до 70% от массы жидкого носителя, предпочтительно в количестве, составляющем приблизительно от 40 до 60% от массы жидкого носителя.

Подходящие длинноцепочечные моноглицериды, которые могут применяться, включают моноолеат глицерина.

Подходящими для применения в данном изобретении липофильными поверхностно-активными веществами являются такие вещества, которые имеют значение HLB меньше 10 (HLB<10). Липофильные поверхностно-активные вещества, имеющие значение HLB меньше 10, которые могут применяться, включают, не ограничиваясь ими: моно- и диглицериды жирных кислот; эфиры уксусной, янтарной, молочной, лимонной и винной кислот и моно- и диглицеридов жирных кислот; моно- и диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот; полиглицериновые эфиры жирных кислот; этоксилаты касторового масла и гидрированного касторового масла; этоксилаты кислот и этоксилаты сложных эфиров; сложные эфиры жирных кислот сорбита; ненасыщенные полигликолированные глицериды, этоксилаты спиртов; а также сополимеры и блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена.

Примеры моно- и диглицеридов жирных кислот, которые могут использоваться в качестве липофильных поверхностно-активных веществ, включают, например, моно/дикаприлат глицерина, моно/дикаприлат/капрат глицерина, монокаприлат глицерина, моностеарат глицерина, моно/дирицинолеат глицерина, каприлат/капрат глицерина, моноолеат глицерина, дилаурат глицерина и моностеарат глицерина.

Эфиры уксусной, янтарной, молочной, лимонной и/или винной кислот и моно- и/или диглицеридов жирных кислот, которые могут использоваться в качестве липофильных поверхностно-активных веществ, включают дистиллированные ацетилированные моноглицериды, сукцинат каприлат/капрат диглицерида, моно/дисукцинилированные моноглицериды, цитрат глицерилстеарата, лактат моностеарат/цитрат глицерина, кокат/цитрат/лактат глицерина.

Моно- и/или диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот, которые могут использоваться, включают, например, лаурогликоль (монолаурат пропиленгликоля) и дикаприлат/дикапрат пропиленгликоля.

Полиглицериновые эфиры жирных кислот, подходящие в качестве липофильных поверхностно-активных веществ, включают полиглицерилолеат.

Могут также использоваться этоксилаты касторового масла и гидрированного касторового масла, имеющие низкое содержание этоксилата и HLB меньше 10, например, когда 5 молей этиленоксида взаимодействует с 1 молем касторового масла.

Этоксилаты кислот и этоксилаты сложных эфиров, образовавшиеся в результате взаимодействия этиленоксида с жирными кислотами или эфирами жирных кислот и глицерина, которые могут быть использованы, включают полиоксиэтилен(4)лауриновую кислоту, полиоксиэтилен(2)стеариновую кислоту, полиоксиэтилен(3)стеариновую кислоту, глицерин 12 ЕО диолеат.

Эфиры жирных кислот и сорбита, подходящие для применения в качестве липофильных поверхностно-активных веществ, включают, например, монолаурат сорбита, моноолеат сорбита, триолеат сорбита, тристеарат сорбита.

Примеры ненасыщенных полигликолированных глицеридов включают полиоксиэтилированное косточковое абрикосовое масло, полиоксиэтилированное кукурузное масло, полиоксиэтилированное гbдрированное масло.

Этоксилаты спиртов, которые могут быть использованы, включают полиоксиэтилированный (3) олеиловый простой эфир, полиоксиэтилированный (2) олеиловый простой эфир.

В качестве липофильных поверхностно-активных веществ могут также использоваться представители сополимеров и блоксополимеров полиоксиэтилена и полиоксипропилена.

Липофильное поверхностно-активное вещество используют в количестве, варьирующем приблизительно от 30 до 60%, обычно приблизительно от 40 до 60% от массы жидкого носителя.

Предпочтительными липофильными поверхностно-активными веществами, предназначенными для применения в жидком носителе, являются моно- и/или диэфиры пропиленгликоля и жирных кислот. Наиболее предпочтительным в качестве липофильного поверхностно-активного вещества является лаурогликоль (монолаурат пропиленгликоля).

В следующем воплощении в добавление к длинноцепочечному глицериду и липофильному поверхностно-активному ингредиенту настоящего изобретения может применяться фармацевтически приемлемое гидрофильное поверхностно-активное вещество, имеющее значение HLB больше 10 (HLB>10). Примеры гидрофильных поверхностно-активных веществ, которые могут быть использованы, включают:

a) фосфолипиды, в особенности лецитины, предпочтительно лецитины соевых бобов;

b) жирнокислотные производные полиоксиэтиленсорбита, например монолаурат полиоксиэтилена (20), монопальмитат полиоксиэтилена(20), монопальмитат полиоксиэтилена(20), моностеарат полиоксиэтилен(20) сорбита и моноолеат полиоксиэтилена (20);

с) этоксилаты касторового масла или гидрированного касторового масла, например полиоксиэтилированное(35) касторовое масло, полиоксиэтилированное(40) гидрированное касторовое масло, полиоксиэтилированное(40) касторовое масло и полиоксиэтилированное (60) гидрированное касторовое масло;

а) этоксилаты жирных кислот, например стеарат полиоксиэтилена(8), монолаурат полиоксиэтилена(30), стеарат полиоксиэтилена(20), олеат полиоксиэтилена(15);

e) этоксилаты спиртов, например, олеиловый простой эфир полиоксиэтилена(10), олеиловый простой эфир полиоксиэтилена(30), жирный (C12-C14) простой эфир полиоксиэтилена (20);

f) сополимеры и блоксополимеры полиоксиэтилена и полиоксипропилена;

g) алкилфенольные поверхностно-активные вещества, например, полиоксиэтилен(9-10)нонилфенол, полиоксиэтилен(9)нонилфенол;

h) насыщенные полигликозилированные среднецепочечные триглицериды, например сочетание глицерилкаприлата и каприлат/капрата полиэтиленгликоля(8).

Композиции могут содержать до 40 мас.% гидрофильного поверхностно-активного вещества от массы жидкого носителя.

В композициях в соответствии с данным изобретением могут использоваться другие традиционные ингредиенты или добавки. Например, антиоксиданты, такие как d-альфа-токоферол, ВНА, ВНТ сорастворители, такие как этанол, диэтиленгликоль, моноэтиловый эфир, пластификаторы, такие как пропиленгликоль и т. п.

Композиции в соответствии с данным изобретением могут быть получены с помощью традиционных методов, таких как описанные Lacy et al., в заявке РСТ WO 95/24893, опубликованной 21 сентября 1995 г. Типичный способ получения систем носителей данного изобретения начинается с взвешивания масляного компонента в подходящем сосуде из нержавеющей стали, затем взвешивают липофильное поверхностно-активное вещество и добавляют его в контейнер. Смешивание двух жидкостей осуществляют с помощью гомогенизирующего миксера или другого устройства с высокой скоростью перемешивания. Если вещество является твердым при комнатной температуре, применяют нагревание, достаточное для достижения жидкого состояния без химического разложения. Если используют гидрофильное поверхностно-активное вещество, его добавляют к двум другим компонентам. Если используют гидрофильный растворитель, его добавляют последним при перемешивании. Затем взвешивают лекарственное средство, добавляют его к объединенным жидкостям и перемешивание продолжают до получения или гомогенного раствора или суспензии. Затем композицию подвергают деаэрации, после чего инкапсулируют в твердую или мягкую капсулу. В некоторых случаях для облегчения протекания процесса наполняющий состав можно держать при повышенной температуре, используя подходящий закрытый кожухом сосуд.

Композиции могут быть инкапсулированы в капсулы с мягкой гелевой или твердой оболочкой. Методы инкапсулирования в мягкий гель приведены в Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Lachman & Leiberman, 2nd Edition, publ. Henry Kimpton Publishers, London). Методы жидкого наполнения капсул с твердой оболочкой раскрыты в Hardcapsules -Development and Technology, под редакцией К. Ridgeway (опубликовано в Pharmaceutical Press) (1987).

Далее данное изобретение будет иллюстрироваться с помощью нижеследующих примеров, которые не следует понимать как ограничивающие данное изобретение.

Примеры от 1А до 14А

Получение составов жидкого носителя

Получают четырнадцать составов жидкого носителя для лекарства, включающих следующие соответствующие ингредиенты, содержание которых выражено в мас. ч.:

Пример:

Соевое масло - 15

Лаурогликоль - 60

Монопальмитат полиоксиэтилена (20) - 25

Арахисовое масло - 25

Лаурогликоль - 40

Монопальмитат полиоксиэтилена (20) - 35

Арахисовое масло - 40

Лаурогликоль - 60

Арахисовое масло - 40

Моноолеат глицерина - 60

Касторовое масло - 60

Лаурогликоль - 40

Соевое масло - 50

Лаурогликоль - 50

Соевое масло - 20

Моно/дикаприлат глицерина - 50

Каприлат глицерина и каприлат/капрат полиэтиленгликоля (8) - 30

Касторовое масло - 60

Моно/дикаприлат глицерина - 40

Касторовое масло - 40

Лаурогликоль - 55

Этанол - 5

Касторовое масло - 30

Моно/дикаприлат глицерина - 40

Полиоксиэтинилированное (35) касторовое масло - 30

Касторовое масло - 50

Лаурогликоль - 30

Каприлат глицерина и каприлат/капрат полиэтиленгликоля (8) - 20

Арахисовое масло - 40

Моноолеат глицерина - 30

Полиоксиэтинилированное (35) касторовое масло - 25

Этанол - 5

Арахисовое масло - 25

Лаурогликоль - 60

Каприлат глицерина и каприлат/капрат полиэтиленгликоля (8) - 15

Арахисовое масло - 60

Моно/дикаприлат глицерина - 40

Примеры от 1В до 14В

Получение фармацевтических композиций, содержащих составы жидкого носителя

Композиции, содержащие активный ингредиент и жидкий носитель, получают путем смешивания 88 мас.ч. каждого из составов жидкого носителя, полученных в примерах 1А - 14А, с 12 мас. ч. ундеканоата тестостерона (TU). Полученная композиция содержит ундеканоат тестостерона в стабильной форме, которая является подходящей для инкапсулирования при получении капсул из мягкого геля.

Пример 15

Определение сравнительной стабильности ундеканоата тестостерона (TU)

Ускоренные испытания стабильности проводят, используя фармацевтические композиции, содержащие ундеканоат тестостерона как активный ингредиент в образцах, в которых применяется жидкий носитель в соответствии с данным изобретением, и контрольный жидкий носитель.

Пять образцов, содержащих ундеканоат тестостерона, получают в соответствии с составами, приведенными в примерах 1В - 5В. Готовят контрольный образец, содержащий ундеканоат тестостерона в сочетании с олеиновой кислотой. Затем все шесть образцов хранят в течение трех месяцев.

Через три месяца каждый из полученных образцов анализируют на содержание ундеканоата тестостерона. Было обнаружено, что в пяти образцах, содержащих композицию, полученную в соответствии с данным изобретением, содержалось по меньшей мере 86%, и даже по меньшей мере 90% активного ингредиента, тогда как в контрольном образце содержалось менее 70% от первоначального содержания ундеканоата тестостерона.

Итак, приведенные данные показывают, что образцы, полученные в соответствии с данным изобретением, демонстрируют повышенную стабильность во времени исходного активного ингредиента (то есть ундеканоата тестостерона) при хранении по сравнению с контрольным образцом, содержащим активный ингредиент с олеиновым маслом.

Данное изобретение может применяться в производстве фармацевтических композиций для перорального введения, где, как известно, существуют проблемы со стабильностью лекарства или активного ингредиента, связанные с применением свободных жирных кислот. Примеры таких лекарств или активных ингредиентов включают половые гормоны, такие как ундеканоат тестостерона. Композиции данного изобретения увеличивают растворимость таких соединений и улучшают их стабильность при хранении, а также могут успешно использоваться в капсульных составах с мягкой гелевой и твердой оболочкой.

Полные раскрытия всех патентов, патентных заявок и публикаций включены в данный документ в качестве ссылки, как если бы каждый из них был индивидуально включен в качестве ссылки. Данное изобретение было описано со ссылкой на различные конкретные и предпочтительные воплощения и методики. Однако следует понимать, что могут быть осуществлены многочисленные вариации и модификации при условии, что при этом не будет совершено отступления от духа и объема данного изобретения.

Класс A61K31/568  замещенные в положениях 10 и 13 цепью, содержащей по крайней мере один атом углерода, например андростан, тестостерон

способ лечения больных хроническим простатитом с парциальным андрогенодефицитом -  патент 2525182 (10.08.2014)
применение 3-андростандиола, необязательно в сочетании с агонистом 5-ht1а для лечения сексуальной дисфункции -  патент 2491073 (27.08.2013)
фармацевтическая композиция, содержащая силденафил или алпростадил, миноксидил или эуфиллин, тестостерон или йохимбин и липосомы для местного применения -  патент 2482847 (27.05.2013)
применение тестостерона и агониста 5-нт1a для лечения сексуальной дисфункции -  патент 2463054 (10.10.2012)
химические соединения -  патент 2462472 (27.09.2012)
фармацевтические композиции и их применение в лечении женской сексуальной дисфункции -  патент 2436579 (20.12.2011)
способы терапевтического применения стероидных соединений -  патент 2427375 (27.08.2011)
стабилизация тестостерона в устройствах чрескожного действия -  патент 2419436 (27.05.2011)
иммуномодуляторные стероиды -  патент 2417792 (10.05.2011)
способ лечения доброкачественных заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста -  патент 2404778 (27.11.2010)

Класс A61K47/14 сложные эфиры карбоновых кислот

твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту -  патент 2527328 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты -  патент 2526803 (27.08.2014)
пленкообразующий раствор на основе мочевины для лечения ногтевого псориаза -  патент 2508090 (27.02.2014)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом -  патент 2497502 (10.11.2013)
фармацевтическая композиция для модифицированного высвобождения -  патент 2495666 (20.10.2013)
медицинский гель для сепарации эритроцитов и лейкоцитов методом центрифугирования -  патент 2494788 (10.10.2013)
композиция для регулирования прохождения катализируемых липазой реакций -  патент 2491057 (27.08.2013)
составы для перорального введения лекарственных средств и родственные способы -  патент 2485975 (27.06.2013)
композиция с фитостеролами повышенной биологической доступности -  патент 2485808 (27.06.2013)
содержащий донепезил адгезивный препарат и упаковка для него -  патент 2481826 (20.05.2013)

Класс A61K9/48 препараты в капсулах, например из желатина, шоколада

применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики -  патент 2521228 (27.06.2014)
комбинация ликопина, полифенола и витаминов для ухода за кератиновыми материалами -  патент 2517132 (27.05.2014)
капсулированный белоксодержащий продукт и способ его получения -  патент 2514406 (27.04.2014)
способ получения твердой лекарственной формы, в частности таблетки для фармацевтического применения, и способ получения прекурсора твердой лекарственной формы, в частности таблетки -  патент 2508092 (27.02.2014)
альфа-замещенные омега-3 липиды, которые являются активаторами или модуляторами рецептора, активируемого пролифераторами пероксисом (ppar) -  патент 2507193 (20.02.2014)
фармацевтическая композиция, содержащая 11-дезокси-простагландиновое соединение, и способ стабилизации этого соединения -  патент 2506072 (10.02.2014)
фармацевтический состав для лечения заболеваний, связанных с эндотелиальной дисфункцией -  патент 2504375 (20.01.2014)
фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни -  патент 2501549 (20.12.2013)
композиция, включающая фенофибриновую кислоту или ее физиологически приемлемую соль, и капсула, включающая композицию -  патент 2500398 (10.12.2013)
фармацевтическая композиция для лечения нарушений мочеиспускания -  патент 2497504 (10.11.2013)

Класс A61K9/66 содержащие эмульсии, дисперсии или растворы

фармацевтическая композиция 271 -  патент 2491920 (10.09.2013)
способ сублимационного обезвоживания высокодисперсных биологически активных материалов -  патент 2440106 (20.01.2012)
способ получения высокодисперсных биологически активных материалов -  патент 2440105 (20.01.2012)
способ получения микросфер с длительным высвобождением, имеющих улучшенную дисперсность и проходимость через иглу шприца -  патент 2403017 (10.11.2010)
усовершенствованная система доставки лекарств -  патент 2353350 (27.04.2009)
средство для профилактики и лечения алкоголизма и способ его применения -  патент 2343908 (20.01.2009)
композиции и способы лечения заднего сегмента глаза -  патент 2336074 (20.10.2008)
пероральные жидкие композиции -  патент 2252019 (20.05.2005)
композиции полиэтиленимин: днк для аэрозольной доставки -  патент 2242970 (27.12.2004)
нанодисперсия для косметических составов, способ её получения и косметическое средство -  патент 2209618 (10.08.2003)

Класс A61P5/26 андрогены

фармацевтическая комбинация этинилэстрадиола и дроспиренона для использования в качестве контрацептива -  патент 2449796 (10.05.2012)
избирательные андрогенные рецепторные модуляторы -  патент 2435756 (10.12.2011)
усилитель выработки тестостерона -  патент 2431475 (20.10.2011)
способ лечения мужчин, больных бронхиальной астмой с ранним приобретенным андрогенодефицитом -  патент 2429844 (27.09.2011)
способ лечения эндометриоза у женщин с тревожно-депрессивными расстройствами -  патент 2418588 (20.05.2011)
трансбуккальная система доставки -  патент 2406480 (20.12.2010)
способ лечения больных гипогонадизмом с синдромом обструктивного апноэ сна -  патент 2383346 (10.03.2010)
n-(2-бензил)-2-фенилбутанамиды в качестве модуляторов рецептора андрогена -  патент 2378255 (10.01.2010)
стероиды, имеющие смешанный андрогенный и прогестагенный профиль -  патент 2357972 (10.06.2009)
топический состав, содержащий наночастицы спиронолактона -  патент 2331424 (20.08.2008)

Класс A61P35/00 Противоопухолевые средства

способ лечения рака толстой кишки -  патент 2529831 (27.09.2014)
способ оценки эффекта электромагнитных волн миллиметрового диапазона (квч) в эксперименте -  патент 2529694 (27.09.2014)
новые (поли)аминоалкиламиноалкиламидные, алкил-мочевинные или алкил-сульфонамидные производные эпиподофиллотоксина, способ их получения и их применение в терапии в качестве противораковых средств -  патент 2529676 (27.09.2014)
производные 1, 2-дигидроциклобутендиона в качестве ингибиторов фосфорибозилтрансферазы никотинамида -  патент 2529468 (27.09.2014)
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
модульный молекулярный конъюгат для направленной доставки генетических конструкций и способ его получения -  патент 2529034 (27.09.2014)
модулирующие jak киназу хиназолиновые производные и способы их применения -  патент 2529019 (27.09.2014)
лечение опухолей с помощью антитела к vegf -  патент 2528884 (20.09.2014)
способ лечения местнораспространенного неоперабельного рака поджелудочной железы -  патент 2528881 (20.09.2014)
новые бензолсульфонамидные соединения, способ их получения и применение в терапии и косметике -  патент 2528826 (20.09.2014)
Наверх