кристаллическая -модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения

Классы МПК:	C07C219/34 амино- и сложноэфирные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец одного и того же углеродного скелета A61K9/08 растворы A61P23/02 местные анестетики
Автор(ы):	Ананьев Е.Н., Великанов В.П., Шабатин В.П., Якуцени П.П.
Патентообладатель(и):	Ананьев Евгений Николаевич, Великанов Виктор Павлович, Шабатин Владимир Петрович, Якуцени Павел Павлович
Приоритеты:	подача заявки: 2001-10-10 публикация патента: 27.04.2003

Изобретение относится к новой кристаллической кристаллическая <img src=

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8

Формула изобретения

1. Кристаллическая кристаллическая <img src=

2. Способ получения кристаллической кристаллическая <img src=

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к органической химии и касается новой кристаллической модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, названной нами кристаллическая <img src=

Известны 10 модификаций гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты: 6 кристаллических безводных модификаций, одна рентгеноаморфная и 3 кристаллогидратные формы, характеризующиеся методом рентгенофазового анализа (РФА) определенным набором дифракционных максимумов (d, кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203267/2203267-2t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">) и их интенсивностью (I_отн), а также определенными значениями температур плавления (135-150^oС). Эти модификации получают одну из другой, варьируя условия: изотермических выдержек, охлаждения и нагрева, а также кристаллизации из воды или насыщения безводных модификаций парами воды (Giron D., Draghi M., Goldbronn С., Pfeffer S., Piechon P. J. Thermal Anal. 1997, v.49, p.913-927).

Известные модификации представляют собой белые порошки без запаха, слегка горького вкуса, которые вызывают временную анестезию языка. Они легко растворимы в воде, растворимы в спирте, умеренно растворимы в хлороформе и практически не растворимы в эфире (Международная фармакопея. 3^е изд., ВОЗ, Женева, 1990, т.3, с.356).

Известные модификации, проявляя сильное местноанестезирующее действие, обладают высокой токсичностью (в 2 раза токсичней кокаина и в 10 раз - новокаина) и значительными побочными воздействиями: в офтальмалогии - повреждение эпителия роговицы, появление эрозий и значительное расширение конъюнктивы (Машковский М. Д. Лекарственные средства, 12^е изд., т.1, M.: Медицина, 1993, С.380-381).

Известна кристаллическая кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203267/2203267-3t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">) и их интенсивностью (I_отн, %), а также температурой плавления (148,6 кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203035/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,3)^oС. Способ получения этой модификации заключается в том, что раствор гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты (дикаина) в воде или органическом растворителе, или в их смеси охлаждают в хладагенте со скоростью не ниже 8^oС/мин до полной кристаллизации раствора с последующей сублимационной сушкой при давлении в камере 10^-2 мм рт.ст. (Торр) до остаточной влажности 3% (патент РФ 2028289, С 07 С 219/34 от 09.02.95 г., Бюл. 4).

Эта модификация представляет собой белый, очень легкий, порошок, легко растворимый в воде и этиловом спирте (95%), растворимый в хлороформе. Она обладает местноанестезирующим действием (табл.1).

Из патентной и научно-технической литературы не известна кристаллическая кристаллическая <img src=

Нами обнаружена новая кристаллическая кристаллическая <img src=

Новая кристаллическая кристаллическая <img src=

Для идентификации полученного вещества был проведен комплекс физико-химических методов анализа. Первоначально, методами ядерного магнитного резонанса (ЯМР ¹³С-¹Н) и газовой хроматомасспектрометрии была установлена идентичность химических формул исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и новой кристаллической кристаллическая <img src=

Определение химических сдвигов полученного вещества было проведено в его насыщенном растворе в дейтерированном диметилсульфоксиде (ДМСО-D₆) на ЯМР-спектрометре высокого разрешения VXR-400 фирмы "VARIAN" (США). Полученные данные приведены в табл.2. Сравнение результатов, представленных в табл.2, с данными, приведенными в литературных источниках (патент РФ 2028289, С 07 С 219/34 от 09.02.95 г., Бюл. 4), показывает, что полученное вещество является гидрохлоридом 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.

Хроматомасспектрометрические исследования исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты и новой кристаллической кристаллическая <img src=

Полученные хроматограммы и масс-спектрограммы исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты (дикаина) и синтезированной нами кристаллическая <img src=

Таким образом, полученные методами ЯМР-спектроскопии и хроматомасспектрометрии экспериментальные результаты однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является гидрохлоридом 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты.

Для подтверждения того, что полученное вещество является новой кристаллической кристаллическая <img src=

По данным рентгенофазового анализа, проведенного на установке "Дрон-3М" на Сu K_{-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203003/945.gif" ALIGN="TOP">} - излучении при скорости вращения гониометра 2 град/мин, полученное вещество является новой кристаллической кристаллическая <img src=

Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), полученные на приборе "Perkm Elmer" DSC - 7 в токе азота со скоростью нагрева 2 град/мин с использованием в качестве держателей образцов алюминиевых микро-контейнеров, показали, что процесс плавления полученной кристаллической кристаллическая <img src=

Таким образом, экспериментальные результаты РФА и ДСК однозначно свидетельствуют о том, что полученное вещество является новой кристаллической кристаллическая <img src=

Способ получения кристаллической кристаллическая <img src=

В качестве растворителя исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты можно использовать воду или любой органический растворитель, или их смесь, в котором дикаин растворим. Наиболее целесообразно применять в качестве растворителя воду или этанол, или их смеси, в которых гидрохлорид 2-диметиламиноэтиловый эфир п-бутиламинобензойной кислоты хорошо растворим. Повышение же концентрации исходного раствора позволяет увеличить производительность процесса получения новой кристаллической кристаллическая <img src=

Понижение температуры исходного раствора ниже температуры его кипения приводит к получению кристаллической кристаллическая <img src=

Диспергирование раствора дикаина при температуре кипения можно проводить любым из известных способов с помощью различного типа распылительных устройств: пневматических и механических форсунок, установок для получения моно- или полидисперсных капель и т.д. Отсутствие стадии диспергирования исходного раствора перед замораживанием приводит к получению известной кристаллическая <img src=

Замораживание диспергированного раствора, как правило, проводят в жидком хладагенте, в качестве которого обычно (по экономическим соображениям и доступности) используют жидкий азот (Т_кип=-196^oС), однако возможно применение и других хладагентов, например, охлажденного до -70...-94^oС гексана.

Диспергированные и замороженные растворы исходного гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в виде гранул подвергают сублимационной сушке в стандартных условиях при пониженных температуре и давлении.

Предлагаемое изобретение иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. 750 мл 4 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде нагревают до кипения и диспергируют его через многодырочную фильеру с диаметром отверстий 90 мкм при избыточном давлении 1,2 атм и частоте вибрации фильеры 5,8 кГц в охлажденный до - 80^oС гексан. Гранулы замороженного раствора диаметром ~180 мкм отделяют от охлажденного гексана на холоде фильтрованием на воронке Бюхнера, помещают их на поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50...-60^oС; на продукте -70...+50^oС и остаточном давлении в камере 6 кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203008/8226.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">10^-2 Торр в течение 24 ч. Выход продукта составил 29,16 г (97,2 мас. %). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями для кристаллической кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203035/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,4)^oС совпадает с температурой плавления кристаллической кристаллическая <img src=

Пример 2. 300 г 52 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде нагревают до кипения и диспергируют его через механическую форсунку при избыточном давлении 5,8 атм в жидкий азот (Т_кип= -196^oС). Гранулы замороженного раствора диаметром ~10...50 мкм помещают на предварительно охлажденные поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -50...-60^oС; на продукте -196...+30^oС и остаточном давлении в камере 6 кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203008/8226.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">10^-2 Торр в течение 22 ч. Выход продукта составил 142,58 г (91,4 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, совпадающих с соответствующими значениями кристаллической кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203035/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,4)^oС совпадает с температурой плавления кристаллической кристаллическая <img src=

Пример 3. 250 мл 4 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде нагревают до +95^oС и диспергируют его через многодырочную фильеру с диаметром отверстий 90 мкм при избыточном давлении 1,2 атм и частоте вибрации фильеры 5,8 кГц в охлажденный до -80^oС гексан. Гранулы замороженного раствора диаметром ~180 мкм отделяют от охлажденного гексана на холоде фильтрованием на воронке Бюхнера, помещают их на поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке, аналогично, приведенному в примере 1. Выход продукта составил 9,42 г (94,2 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, представленными в табл.4. Сравнение результатов табл.4 и данных, приведенных в литературных источниках (патент РФ 2028289, С 07 С 219/34 от 09.02.95 г., Бюл. 4), показывает, что полученное вещество является кристаллическая <img src=

Пример 4. 250 мл 4 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в воде нагревают до кипения и охлаждают его жидким азотом до полной кристаллизации со скоростью 8 град/мин. Полученную замороженную массу помещают на поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке, аналогично, приведенному в примере 1. Выход продукта составил 9,82 г (98,2 мас.%). По данным РФА полученное вещество характеризуется набором дифракционных максимумов и их интенсивностями, аналогичными представленным в табл.4. Результаты ДСК показали, что температура плавления полученного вещества Т_пл=(148,6 кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203035/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,3)^oC. Эти данные свидетельствуют о том, что полученное вещество является кристаллическая <img src=

Пример 5. 250 мл 3 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в метаноле нагревают до кипения и диспергируют механической форсункой при избыточном давлении 0,5 атм в жидкий азот. Полученные гранулы диаметром ~5...100 мкм помещают на поддоны из нержавеющей стали и подвергают сублимационной сушке при температурах: на конденсаторе -196^oС; на продукте -196. ..+50^oС и остаточном давлении в камере 8 кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203008/8226.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">10^-2 Торр в течение 26 ч. Выход продукта составил 7,32 г (97,6 мас.%). По данным РФА полученное вещество является кристаллической кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203035/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">0,4)^oС совпадает с температурой плавления кристаллической кристаллическая <img src=

Пример 6. 500 мл 2 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в ацетоне нагревают до кипения, диспергируют, замораживают и подвергают сублимационной сушке по примеру 5. Выход продукта составил 9,25 г (92,5 мас.%). По результатам РФА и ДСК полученное вещество является кристаллической кристаллическая <img src=

Пример 7. 500 мл 8 мас.% раствора гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в водно-этанольной смеси (50 об.%) нагревают до кипения, диспергируют, замораживают и подвергают сублимационной сушке по примеру 5. Выход продукта составил 38,36 г (95,9 мас.%). По результатам РФА и ДСК полученное вещество является кристаллической кристаллическая <img src=

Определение времени наступления и продолжительности анестезирующего действия растворов кристаллическая <img src=

-модификация гидрохлорида 2- диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в качестве местноанестезирующего средства и способ ее получения, патент № 2203267" SRC="/images/patents/267/2203084/947.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты в физиологическом растворе (0,9 мас.% NaCl в H₂O) проводили на ненаркотизированных кроликах-самцах массой 2,0-2,5 кг. За сутки до опытов животным подрезали ресницы. В день опыта кроликов помещали в специальный ящик с отверстием, фиксирующим голову. Порог чувствительности роговицы глаза к тактильному воздействию определяли с помощью нейлоновой нити, кончик которой оплавляли в пламени горелки в виде шарика диаметром ~0,5 мм. 0,1 мл раствора препарата закапывали в конъюнктивальный мешок глаза кролика и сразу же определяли начало полной анестезии по отсутствию смыкания век при прикосновении кончика нити к роговице глаза кролика (время наступления анестезии). Затем повторяли определение наличия анестезии через определенные промежутки времени до выхода животного из анестезии. Выход из анестезии устанавливали по смыканию век при прикосновении кончика нити к роговице глаза, фиксируя время выхода из анестезии, которое принимали за длительность анестезии. Параллельно проводили экперименты не менее чем на 5 кроликах. Полученные данные приведены в табл.5.

Из данных табл. 5 видно, что по сравнению с известными модификациями гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п-бутиламинобензойной кислоты, кристаллическая <img src=

Данные визуальных наблюдений с помощью лупы с 10^х увеличением показали, что при использовании растворов кристаллическая <img src=

Таким образом, нами обнаружена новая кристаллическая кристаллическая <img src=

Класс C07C219/34 амино- и сложноэфирные группы, связанные с атомами углерода шестичленных ароматических колец одного и того же углеродного скелета

сложноэфирные соединения бензойной кислоты, композиция (варианты) и способ получения композиции (варианты) - патент 2485936 (27.06.2013)
антиоксиданты - патент 2454394 (27.06.2012)

композиция на основе кристаллической -модификации гидрохлорида 2-диметиламиноэтилового эфира п- бутиламинобензойной кислоты, обладающая местно- анестезирующим действием - патент 2194503 (20.12.2002)
способ получения сложного эфира антраниловой кислоты - патент 2083556 (10.07.1997)
производные 1-бензиламинофенил-2-(1-метил-2-фенилэтиламино)- этанола-1 в виде смеси изомеров или рацемата или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие бронхоспазмолитическую активность - патент 2051901 (10.01.1996)
способ получения сложных алкиловых эфиров 3- хлорантраниловой кислоты - патент 2026284 (09.01.1995)

Класс A61K9/08 растворы

стабильные составы бортезомиба - патент 2529800 (27.09.2014)
офтальмологический ирригационный раствор - патент 2529787 (27.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны - патент 2527767 (10.09.2014)
способ получения комплексного иммунометаболического препарата с антиинфекционной активностью - патент 2527329 (27.08.2014)
лекарственные средства, содержащие фторхинолоны - патент 2527327 (27.08.2014)
способ получения комплексного антибактериального иммуномодулирующего препарата - патент 2526184 (20.08.2014)
биоматериал и средство с биоматериалом, стимулирующие противоопухолевую активность - патент 2526160 (20.08.2014)
оздоровительная композиция для введения в форме капель и способ ее получения - патент 2524656 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения - патент 2524651 (27.07.2014)
фармацевтическая композиция лигандов рецепторов секретагогов гормона роста - патент 2523566 (20.07.2014)

Класс A61P23/02 местные анестетики

способ преперитонеальной блокады после герниопластики срединных послеоперационных вентральных грыж - патент 2529412 (27.09.2014)
способ обезболивания после грыжесечения паховым доступом при паховых грыжах - патент 2521836 (10.07.2014)
способы уменьшения боли и устройства для доставки медикамента - патент 2513219 (20.04.2014)
2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии - патент 2504538 (20.01.2014)
способ профилактики развития острого послеоперационного панкреатита при эндоскопических транспапиллярных вмешательствах - патент 2477153 (10.03.2013)
вводимые вагинально антиаритмические средства для лечения тазовой боли - патент 2476212 (27.02.2013)
способ обезболивания в абдоминальной хирургии после лапароскопической или видеоассистированной аппендэктомии - патент 2469747 (20.12.2012)
способ субдуральной анестезии как метод анестезиологического обеспечения операции наложения швов на шейку матки - патент 2466751 (20.11.2012)
фармацевтическая композиция для лечения поражения нелетальными раздражающими средствами - патент 2466721 (20.11.2012)
способ проведения ретробульбарной анестезии при витреоретинальных операциях - патент 2462278 (27.09.2012)