морфолиновое производное и фармацевтическая композиция на его основе
| Классы МПК: | C07D265/30 не конденсированные с другими кольцами C07D265/32 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца C07D279/12 не конденсированные с другими кольцами C07D413/04 связанные непосредственно C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол A61P25/06 средства против мигрени |
| Автор(ы): | ДОРН Конрад П. (US), ФИНК Пол Е. (US), ХЕЙЛ Джеффри Дж. (US), МакКОС Малколм (GB), МИЛЛС Сендер Дж. (US), ШАХ Шреник К. (IN), ЧЕМБЕРЗ Марк Стюарт (GB), ГАРРИСОН Тимоти (GB), ЛАДДВАГЕТТИ Тамара (GB), ВИЛЛИАМС Брайан Джон (GB) |
| Патентообладатель(и): | МЕРК ЭНД КО., ИНК. (US) |
| Приоритеты: |
подача заявки:
1994-12-13 публикация патента:
10.04.2003 |
Описывается новое морфолиновое производное формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где R1 выбран из группы, содержащей: (1) водород; (2) C1-6-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гетероциклом, где гетероцикл выбран из группы, включающей имидазолил или триазолил, и где гетероцикл является незамещенным или замещен оксогруппой; R2 и R3 обозначают каждый водород; R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, содержащей: (1) водород, (2) 1-6-алкил, замещенный галогеном, и (3) галоген; R11, R12 и R13, независимо, выбраны из водорода и галогена; Х обозначает -О-; Y обозначает -О-; Z представляет собой C1-6-алкил. Новые соединения являются антагонистами рецептора тахикинина. Также описывается фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество соединения по п.1. 2 с. и 12 з.п. ф-лы. 
Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8, Рисунок 9, Рисунок 10, Рисунок 11, Рисунок 12, Рисунок 13, Рисунок 14, Рисунок 15, Рисунок 16, Рисунок 17, Рисунок 18, Рисунок 19, Рисунок 20, Рисунок 21, Рисунок 22, Рисунок 23, Рисунок 24, Рисунок 25, Рисунок 26, Рисунок 27, Рисунок 28, Рисунок 29, Рисунок 30, Рисунок 31, Рисунок 32, Рисунок 33, Рисунок 34, Рисунок 35, Рисунок 36, Рисунок 37, Рисунок 38, Рисунок 39, Рисунок 40, Рисунок 41, Рисунок 42, Рисунок 43, Рисунок 44, Рисунок 45, Рисунок 46, Рисунок 47, Рисунок 48, Рисунок 49, Рисунок 50, Рисунок 51, Рисунок 52, Рисунок 53, Рисунок 54, Рисунок 55, Рисунок 56, Рисунок 57, Рисунок 58, Рисунок 59, Рисунок 60, Рисунок 61, Рисунок 62, Рисунок 63, Рисунок 64, Рисунок 65, Рисунок 66, Рисунок 67, Рисунок 68, Рисунок 69, Рисунок 70, Рисунок 71, Рисунок 72, Рисунок 73, Рисунок 74, Рисунок 75, Рисунок 76, Рисунок 77, Рисунок 78, Рисунок 79, Рисунок 80, Рисунок 81, Рисунок 82, Рисунок 83, Рисунок 84, Рисунок 85, Рисунок 86, Рисунок 87, Рисунок 88, Рисунок 89, Рисунок 90, Рисунок 91, Рисунок 92, Рисунок 93, Рисунок 94, Рисунок 95, Рисунок 96, Рисунок 97, Рисунок 98, Рисунок 99, Рисунок 100, Рисунок 101, Рисунок 102, Рисунок 103, Рисунок 104, Рисунок 105, Рисунок 106, Рисунок 107, Рисунок 108, Рисунок 109, Рисунок 110, Рисунок 111, Рисунок 112, Рисунок 113, Рисунок 114, Рисунок 115, Рисунок 116, Рисунок 117, Рисунок 118, Рисунок 119, Рисунок 120, Рисунок 121, Рисунок 122, Рисунок 123, Рисунок 124, Рисунок 125, Рисунок 126, Рисунок 127, Рисунок 128, Рисунок 129, Рисунок 130, Рисунок 131, Рисунок 132, Рисунок 133, Рисунок 134, Рисунок 135, Рисунок 136, Рисунок 137, Рисунок 138, Рисунок 139, Рисунок 140, Рисунок 141, Рисунок 142, Рисунок 143, Рисунок 144, Рисунок 145, Рисунок 146, Рисунок 147, Рисунок 148, Рисунок 149, Рисунок 150, Рисунок 151, Рисунок 152, Рисунок 153, Рисунок 154, Рисунок 155, Рисунок 156, Рисунок 157, Рисунок 158, Рисунок 159, Рисунок 160, Рисунок 161, Рисунок 162, Рисунок 163, Рисунок 164, Рисунок 165, Рисунок 166, Рисунок 167, Рисунок 168, Рисунок 169, Рисунок 170, Рисунок 171, Рисунок 172, Рисунок 173, Рисунок 174, Рисунок 175, Рисунок 176, Рисунок 177, Рисунок 178, Рисунок 179, Рисунок 180, Рисунок 181, Рисунок 182, Рисунок 183, Рисунок 184, Рисунок 185, Рисунок 186, Рисунок 187, Рисунок 188, Рисунок 189, Рисунок 190, Рисунок 191, Рисунок 192, Рисунок 193, Рисунок 194, Рисунок 195, Рисунок 196, Рисунок 197, Рисунок 198, Рисунок 199, Рисунок 200, Рисунок 201, Рисунок 202, Рисунок 203, Рисунок 204, Рисунок 205, Рисунок 206, Рисунок 207, Рисунок 208, Рисунок 209, Рисунок 210, Рисунок 211, Рисунок 212, Рисунок 213, Рисунок 214, Рисунок 215, Рисунок 216, Рисунок 217, Рисунок 218, Рисунок 219, Рисунок 220, Рисунок 221, Рисунок 222, Рисунок 223, Рисунок 224, Рисунок 225, Рисунок 226, Рисунок 227, Рисунок 228, Рисунок 229, Рисунок 230, Рисунок 231, Рисунок 232, Рисунок 233, Рисунок 234, Рисунок 235, Рисунок 236, Рисунок 237, Рисунок 238, Рисунок 239, Рисунок 240, Рисунок 241, Рисунок 242, Рисунок 243, Рисунок 244, Рисунок 245, Рисунок 246, Рисунок 247, Рисунок 248, Рисунок 249, Рисунок 250, Рисунок 251, Рисунок 252, Рисунок 253, Рисунок 254, Рисунок 255, Рисунок 256, Рисунок 257, Рисунок 258, Рисунок 259, Рисунок 260, Рисунок 261, Рисунок 262, Рисунок 263, Рисунок 264, Рисунок 265, Рисунок 266, Рисунок 267, Рисунок 268
Формула изобретения
1. Морфолиновое производное структурной формулы
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1 выбран из группы, содержащей (1) водород; (2) C1-6-алкил, незамещенный или замещенный фенилом или гетероциклом, где гетероцикл выбран из группы, включющей имидазолил или триазолил, и где гетероцикл является незамещенным или замещен оксогруппой;
R2 и R3 обозначают, каждый, водород;
R6, R7 и R8 независимо выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) C1-6-алкил, замещенный галогеном, и (3) галоген;
R11, R12 и R13, независимо, выбраны из водорода и галогена;
Х обозначает -О-;
Y обозначает -О-;
Z представляет собой C1-6-алкил. 2. Соединение по п.1, где R1 представляет собой C1-6-алкил, замещенный гетероциклом, где гетероцикл выбран из группы, включющей имидазолил или триазолил, и где гетероцикл является незамещенным или замещен оксогруппой. 3. Соединение по п.1, где R6, R7 и R8, независимо, выбраны из группы, содержащей (1) водород, (2) C1-6-алкил, (3) фтор, (4) хлор, (5) бром и (6) йод; R11, R12 и R13, независимо, выбраны из группы, содержащей: (1) водород, (3) фтор, (4) хлор, (5) бром и (6) йод. 4. Соединение по п.1, где Z представляет собой C1-4-алкил. 5. Соединение по п.1, где Z представляет собой -СН3. 6. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, содержащей
7. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, содержащей: (1,2,4-триазоло)метил и (5-оксо-1H, 4Н-1,2,4-триазоло)метил. 8. Соединение по п.1, где R1 выбран из группы, содержащей: (1,3-имидазоло)метил и (2-оксо-1,3-имидазоло)метил. 9. Соединение по п.1 структурной формулы
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13, Y и Z указаны в п.1. 10. Соединение по п.1 структурной формулы II
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 и Z указаны в п.1
11. Соединение по п.1 структурной формулы III
или его фармацевтически приемлемая соль,
где R1, R2, R3, R6, R7, R8, R11, R12, R13 и Z указаны в п.1. 12. Соединение по п.1, выбранное из группы, содержащей:
2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенилморфолин;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1Н,4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2-(R)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-оксо-1H, 4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-фенил-4-(3-(5-окco-1H,4H-1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2(S)-(1-(S)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2-(S)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2-(S)-(1-(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил))-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2(S)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
2(S)-(1(R)-(3-фтор-5-(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин;
2-(S)-(1-(S)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(R)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2(R)-(1(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)морфолин;
2(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н,4H-1,2,4-триазоло)метил)-морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(1,2,4-триазоло)метил)морфолин;
2-(R)-(1-(R)-(2,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(4-(2-оксо-1,3-имидазоло)метил)морфолин. 13. Фармацевтическая композиция для противодействия эффекту вещества Р в его рецепторном сайте или для блокады рецепторов нейрокинина-1 у млекопитающего, содержащая эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель. 14. Соединение по п. 1, представляющее собой 2-(R)-(1-(R)-(3,5-бис(трифторметил)фенил)этокси)-3-(S)-(4-фторфенил)-4-(3-(5-оксо-1Н, 4Н-1,2,4-триазоло)метил)морфолин или его фармацевтически приемлемая соль.
Описание изобретения к патенту
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть). Т Т Т ТККласс C07D265/30 не конденсированные с другими кольцами
Класс C07D265/32 с атомами кислорода, непосредственно связанными с атомами углерода кольца
Класс C07D279/12 не конденсированные с другими кольцами
Класс C07D413/04 связанные непосредственно
Класс C07D413/06 связанные углеродной цепью, содержащей только алифатические атомы углерода
Класс A61K31/5377 не конденсированные и содержащие дополнительно гетероциклические кольца, например тимолол
Класс A61P25/06 средства против мигрени
