17-ацетокси-3-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен- 20-он, обладающий гестагенной активностью, и лекарственное средство на его основе

Классы МПК:	C07J7/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода A61K31/57 замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки A61P5/34 гистагены A61P15/06 средства от преждевременных родов; средства, снижающие родовую активность
Автор(ы):	Тапильская Н.И., Корхов В.В., Гриненко Г.С.
Патентообладатель(и):	Тапильская Наталья Игоревна
Приоритеты:	подача заявки: 2001-10-16 публикация патента: 10.03.2003

Новоесоединение-17 17<img src=

-ацетокси-3

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5, Рисунок 6, Рисунок 7, Рисунок 8

Формула изобретения

1. 17

-ацетокси-3

2. Лекарственное средство, обладающее гестагенной активностью, состоящее из активного начала и фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, отличающееся тем, что активное начало представляет собой 17 17<img src=

-ацетокси-3

3. Лекарственное средство по п. 2, отличающееся тем, что включает в качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ лактозу, крахмал, кальция стеарат и тальк при следующем соотношении компонентов, мас. %:

17 17<img src=

-ацетокси-3

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к медицине, точнее к лекарственным средствам, предназначенным для сохранения беременности, и может найти применение в акушерской практике и гинекологии.

Известны высокоактивные гестагенные соединения, применяемые в акушерской практике, такие как и туринал (норстероид) [РЛС - Энциклопедия лекарств. Изд. 7 переработанное. Гл. редактор Ю.Ф. Крылов. - М.: "РЛС-2000", изд 2000 г. , стр. 942], ацетомепрегенол (прегнановый ряд соединений) [там же, стр. 116]. Последний принят за прототип.

В основу изобретения поставлена задача - расширение номенклатурного ряда препаратов, обладающих способностью сохранять беременность.

Новоесинтезированноевещество,представляющеесобой17 17<img src=

-ацетокси-3

-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен- 20-он, обладающий гестагенной активностью, и лекарственное средство на его основе, патент № 2200165" SRC="/images/patents/270/2200165/2200165-4t.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">

и лекарственное средство, активным началом которого является указанное вещество, позволяют решить поставленную задачу. В дальнейшем для заявленного вещества использовано сокращенное название - фенилпропионилокс.

Заявляемое вещество относится к ряду прегнана и содержит дополнительную метильную группу при углеродном атоме С-6, ацетоксигруппу при C-17 в 17<img src=

-ацетокси-3

Изобретение иллюстрируется чертежами, на которых представлено:

фиг. 1 - фотография гистологического препарата поперечного среза матки для определения влияния фенилпропионилокса в дозе 0,25 мг/кг на эндометрий у инфантильных кроликов, оцениваемого по шкале McPhail,

фиг. 2 - график зависимости индекса McPhail от вводимой дозы у неполовозрелых самок кроликов при энтеральном введении туринала и ацетомепрегенола,

фиг. 3 - график зависимости индекса McPhail от вводимой дозы у неполовозрелых самок кроликов при энтеральном введении фенилпропионилокса.

Соединение I представляет собой кристаллическое вещество белого или почти белого цвета, не растворимое в воде, легко растворимое в хлоруглеводородах (хлороформ, хлористый метилен), растворимое в ацетоне, бензоле, спирте, трудно растворимое в гексане и эфире. Структура соединения подтверждена элементарным анализом и спектральными данными.

Заявляемое соединение формулы I получено авторами из мегестрола ацетата II в две стадии: восстановлением боргидридом натрия в среде метанола, образовавшийся при этом 17 17<img src=

-ацетокси-3

Для предотвращения побочных реакций: гидролиза ацетоксигруппы и восстановления карбонильной группы с образованием соединения IV используют небольшой избыток боргидрида натрия, реакцию проводят при охлаждении и при объемно-весовых соотношениях: 1 вес.ч. II, от 0,03 до 0,12 вес.ч. NaBHBH₄ и от 6 до 8 объемов метанола при 15-30^oС в течение 30 мин. Процесс восстановления протекает в суспензии, побочные продукты при этом образуются в следовых количествах (ТСХ-анализ). Стадию ацилирования проводят в соотношении: 1 вес. ч. III, 0,5-0,6 объема хлорангидрида фенилпропионовой кислоты, 0,7-1 объема пиридина, 5-8 объемов бензола.

Целевой продукт выделяют выливанием реакционного раствора в разбавленную соляную кислоту с последующим отделением бензольного слоя, промыванием его водой, фильтрацией бензольного раствора через слой окиси алюминия, упариванием и кристаллизацией продукта из метанола.

Примеры, иллюстрирующие способ получения заявленного соединения:

Получение 17 17<img src=

-ацетокси-3

-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен- 20-он, обладающий гестагенной активностью, и лекарственное средство на его основе, патент № 2200165" SRC="/images/patents/270/2200023/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-гидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он (III)

К суспензии 20 г мегестрола ацетата в 160 мл метанола, охлажденной до 12-14^oС, прибавляют порциями 2 г боргидрида натрия с такой скоростью, чтобы температура реакции оставалась в интервале 15-30^oС. После перемешивания в течение 30 мин приливают 140-150 мл воды, содержащей 4-5 мл концентрированной соляной кислоты. После 30-минутного перемешивания осадок отфильтровывают. Получают 19,2 г III с температурой плавления 195-203^oС, [ 17<img src=

-ацетокси-3

Получение17 17<img src=

-ацетокси-3

-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен- 20-он, обладающий гестагенной активностью, и лекарственное средство на его основе, патент № 2200165" SRC="/images/patents/270/2200023/946.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она (1)

Смесь 19 г III, 150 мл бензола, 19 мл пиридина, 10 мл хлорангидрида фенилпропионовой кислоты перемешивают 20 часов при комнатной температуре. Реакционную массу медленно выливают в разбавленную соляную кислоту. Бензольный слой отделяют, водный экстрагируют бензолом. Объединенный бензольный раствор промывают водой и после концентрирования в вакууме фильтруют через слой окиси алюминия. Элюат упаривают в вакууме. Получают 18,6 г (73% от теор. ) I после кристаллизации из метанола, т. пл. 145-146^oС, [ 17<img src=

-ацетокси-3

Найдено С 76,27; Н 8,39 С₃₃Н₄₂O₅

Вычислено: С 76,41; Н 8,22.

УФ-спектр: 17<img src=

-ацетокси-3

ПМР-спектр (CDCl₃, 17<img src=

-ацетокси-3

-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен- 20-он, обладающий гестагенной активностью, и лекарственное средство на его основе, патент № 2200165" SRC="/images/patents/270/2200026/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE"> м. д): 0,69 (с СН₃-18); 0,99 (с СН₃-19); 1,78 (с СН₃-6); 2,02 и 2,1 (с СОСН₃); 5,18; 5,14; 5,53 (м С₃-Н, С₄-Н, С₇-Н); 7,25 (м С₆H₅).

Другие свойства и характеристики заявленного вещества 17 17<img src=

-ацетокси-3

Пример 1. Определение гестагенной активности в тесте Клауберга Мак Фейла (Clauberg-McPhail)

Прогестагенную активность исследовали методом Клауберга-Мак Фейла на неполовозрелых кроликах самках. Сравниваемые вещества вводили в 4-6 дозах. Установлено, что фенилпропионилокс так же, как ацетомепрегенол и туринал, вызывает дозозависимое усиление секреторных процессов в эндометрии инфантильных крольчих. Степень секреторных изменений в эндометрии изучали на гистологических препаратах поперечных срезов матки под бинокулярной лупой. Согласно общепринятым стандартам при изучении гестагенной активности препаратов стадии секреции оценивают по шкале McPhail от 0 до 4 баллов:

- нулевая стадия секреции (0 баллов) - эндометрий и железы стромы компактны, эпителиальный слой слизистой оболочки матки непрерывный, изредка встречаются узкие железки,

- первая стадия секреции (1 балл) - отмечается развитие маточных желез, но они короткие, более глубокие слои стромы не изменены

- вторая стадия секреции (2 балла) - железы увеличиваются в размерах и количестве, строма не изменена, интенсивность окраски усиливается от более глубоких слоев к просвету

- третья стадия секреции (3 балла) железы проникают в более глубокие слои стромы, но они узкие, железистая ткань теряет способность концентроваться вокруг просвета

- четвертая стадия (4 балла) характеризуется сильным развитием маточных желез и нарушением эндометрия, железы проникают близко к миометрию, на срезах стромы соединительнотканые участки встречаются в эндометриальных полях.

При исследовании матки животных контрольной группы, получавших эстрогенную подготовку, отмечена гипертрофия мышечного слоя и эндометрия. Однако внутренняя поверхность матки остается гладкой, что соответствует нулевой стадии по шкале McPhail.

Как видно на фиг. 1, под воздействием фенилпропионилокса в эндометрии наблюдаются следующие изменения: слизистая оболочка матки содержит многочисленные железы, которые простираются через всю толщу эндометрия и проникают в глубокие слои стромы. Гестагенная активность препарата, вызывающего данные изменения в эндометрии инфантильных кроликов, определяется в 3-3,5 балла по шкале McPhail.

Графики, представленные на фиг.2 и фиг.3, характеризуют степень секреторной трансформации эндометрия. Как видно из графика на фиг.2, туринал в дозах 0,004, 0,016 мг/кг оказывал слабое действие на эндометрий, оцениваемое в 0,125 и 0,3 балла соответственно. Дальнейшее увеличение дозы вызывало активацию секреторных изменений эндометрия. В дозе 0,5 мг/кг туринал проявлял свою максимальную гестагенную активность, равную 3,1 балла. Дальнейшее увеличение дозы вводимого препарата не вызывало активации секреторных процессов в эндометрии, которые соответствовали эффекту, вызываемому меньшей дозой - 0,5 мг/кг. Из того же графика следует, что ацетомепрегенол проявлял сходную активность. В дозах 0,008-0,125 мг/кг их активность превосходила действие, оказываемое туриналом, а в дозах 0,25 мг/кг и 0,5 мг/кг устанавливалась на уровне, близком к эффекту, вызываемому туриналом в тех же дозах. Как видно из графика на фиг.3, в дозе 0,25 мг/кг фенилпропионилокс проявляет наиболее высокую гестагенную активность, соответствующую 3,2 баллам по шкале McPhail. При четырехкратном снижении дозы сохраняется выраженный гестагенный эффект данного соединения (2, 6 балла). В дозах менее 0,008 мг/кг активность препарата оценивали менее 1 балла. Экспериментальные данные обработаны методом регрессионного анализа, что позволило вычислить коэффициенты регрессии, на основе которых была определена биологическая активность фенилпропионилокса.

В таблице 1 приведена биологическая активность соединений, оцениваемая по ЕД₅₀. Эффективная доза (ЕД₅₀), при которой частота учитываемого фармакологического эффекта составляет 50%, соответствующая индексу McPhail, равному 2-м, для прогестерона составила 0,26 мг/кг, для туринала - 0,034 мг/кг, для ацетомепрегенола - 0,01 мг/кг, для фенилпропионилокса - 0,00926 мг/кг. Учитывая ЕД₅₀, для каждого соединения вычисляли относительную прогестагенную активность, принимая за единицу активность прогестерона.

Результаты вычисления показали, что фенилпропионилокс обладает высокой относительной гестагенной активностью, в 28,1 раз превышающей активность прогестерона (диаграмма). Относительная гестагенная активность туринала в тесте Клауберга-Мак Фейла в 7,7 раза превышает активность прогестерона. Ацетомепрегенол значительно превосходит активность туринала и в то же время несколько уступает фенилпропионилоксу, превышая активность прогестерона в 26 раз (табл. 1).

Пример 2. Определение гестагенной активности в тесте Корнера Аллена.

Изучение гестагенных ответов фенилпропионилокса было продолжено в опытах на овариэктомированных крольчихах по сохранению беременности в тесте Корнера Аллена. Согласно данному тесту половозрелых крольчих через 18 часов после спаривания подвергали операции двухсторонней овариэктомии (под наркозом). Фенилпропионилокс в виде масляного раствора вводили внутримышечно в дозе 0,25 мг/кг, то есть в минимальной дозе, обеспечивающей выраженный гестагенный эффект в тесте Клауберга-Мак Фейла. Введение препарата осуществлялось в течение 6-и дней, начиная со дня овариэктомии, охватывая таким образом период от развития яйцеклетки до формирования бластоцист, и регистрировали их количество. Овариэктомированные контрольные животные получали внутримышечно растворитель - растительное масло по 0,4 мл.

Результаты исследования представлены в таблице 2. Из приведенных данных следует, что исследуемое новое соединение обладает гестагенной активностью, так как вызывает сохранение беременности у части овариэктомированных крольчих.

Обобщая полученные данные в тесте Клауберг-Мак Фейла и Корнера Аллена, можно заключить, что фенилпропионилокс является активным гестагенным соединением, превосходящим по активности некоторые известные стероидные препараты.

Пример 3. Определение андрогенной и анаболической активности фенилпропионилокса.

Результаты исследований, выполненных на подопытных кастрированных крысах-самцах, получавших фенилпропионилокс в дозе 1,5 мг/кг ежедневно в течение 7 дней, показали, что масса семенных пузырьков и вентральной простаты составляла 6,42 17<img src=

-ацетокси-3

-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен- 20-он, обладающий гестагенной активностью, и лекарственное средство на его основе, патент № 2200165" SRC="/images/patents/270/2200003/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">3,1 мг соответственно. У контрольных животных, получавших тестостерона пропионат, масса семенных пузырьков была 18,1 17<img src=

-ацетокси-3

Результаты исследований свидетельствуют о том, что фенилпропионилокс не вызывает статистически достоверных изменений массы семенных пузырьков и вентральной простаты у подопытных животных по сравнению с животными контрольной группы, получавших растворитель. В то же время введение тестостерона пропионата вызывало значительное увеличение массы этих органов.

Таким образом, введение фенилпропионилокса в дозе 1,5 мг/кг инфантильным кастрированным самцам крыс не вызывало статистически достоверного увеличения массы семенных пузырьков и вентральной простаты по сравнению с контролем (растительное масло), что свидетельствует об отсутствии у заявляемого вещества андрогенного эффекта.

Для выявления возможного анаболического действия фенилпропионилокса животных декапитировали на 8-й день от начала опыта, препарировали m. Levator ani и определяли массу мышцы.

У подопытных животных, получавших фенилпропионилокс, масса m. levator ani составляла 61,34 17<img src=

-ацетокси-3

-фенилпропионилокси-6-метилпрегна-4,6-диен- 20-он, обладающий гестагенной активностью, и лекарственное средство на его основе, патент № 2200165" SRC="/images/patents/270/2200003/177.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">3,36 мг. В контрольной группе крыс, получавших тестостерона пропионат, масса m. levator ani составляла 82,1 17<img src=

-ацетокси-3

Результаты опытов показывают, что тестостерона пропионат заметно увеличивает массу мышцы, в то время как фенилпропионилокс практически не влияет на массу органа-мишени. На основании полученных данных можно заключить, что фенилпропионилокс в дозе 1,5 мг/кг не вызывает увеличения массы m. levator ani, что указывает на отсутствие анаболического эффекта у заявленного вещества.

Пример 4. Определение эстрогенной активности фенилпропионилокса

Исследование эстрогенной активности фенилпропионилокса проводили по методу Дорфмана путем регистрации изменений массы матки у инфантильных самок крыс. Подопытным животным внутримышечно вводили фенилпропионилокс в дозе 1,5 мг/кг в объеме 0,1 мл в течение 3-х дней. Контрольным крысам вводили растворитель - растительное масло в том же объеме. Затем животных декапитировали, выделяли матку и взвешивали ее.

Масса матки подопытных крыс составила 44,21 17<img src=

-ацетокси-3

Результаты опытов показали, что испытуемое соединение в указанной дозе практически не вызывает изменений массы матки инфантильных самок крыс. Следовательно, фенилпропионилокс не обладает эстрогенным утеротропным действием.

Пример 5 Определение степени влияния фенилпропионилокса на сократительную активность матки.

Исследования показали, что внутрибрюшинное введение беременным крысам со сроком беременности 14-15 дней гестагенных препаратов ацетомепрегенола и фенилпропионилокса в дозе 0,25 мг/кг приводит к угнетению сократительной активности матки, регистрируемой по биоэлектрической активности. Результаты исследований представлены в табл. 3.

Уже через 15 минут после введения ацетомепрегенола в указанной дозе отмечалось снижение величины амплитуды биопотенциалов миометрия на 23,3%. Сниженная амплитуда отмечалась и через 20-30 минут после введения препарата. Частота сокращений при этом не изменялась. Восстановление показателей амплитуды происходило через 45 минут после введения препарата (табл. 3).

Аналогичная картина наблюдалась и при введении заявленного вещества - фенилпропионилокса. Как следует из таблицы, фенилпропионилокс в дозе 0,25 мг/кг через 15 минут после введения снижает амплитуду биопотенциалов на 22%. Такой же уровень снижения амплитуды отмечался и спустя 20-30 минут после введения препарата. Препарат не вызывал изменений со стороны частоты сокращений миометрия (табл. 3). Восстановление исходных показателей отмечалось через 45 минут после введения препарата.

Таким образом, исследованные гестагенные препараты: ацетомепрегенол и фенилпропионилокс в определенной дозе оказывают сходное угнетающее влияние на сократительную активность миометрия у беременных крыс со сроком 14-15 дней беременности в опытах in vivo.

Пример 6. Определение влияния фенилпропионилокса на возможность пролонгирования беременности при угрожающем аборте.

Определение влияния фенилпропионилокса на возможность пролонгирования беременности при угрожающем аборте, индуцированном продигиозаном, проводилось в опытах на мышах.

Животным с целью предупреждения аборта на 13, 14 и 15-й день беременности вводили подкожно гестагены в дозе 0,25 мг/кг - ацетомепрегенол одной группе, фенилпропионилокс другой группе животных. Животным контрольной группы вводили оливковое масло. Самопроизвольный аборт регистрировали по наличию мертворожденных плодов. Результаты экспериментов представлены в табл. 4

Как видно из табл.4, у всех животных 1 группы после введения на 16-й день беременности продигиозана (20 мкг/животное) отмечали уже на 17-18-й день беременности самопроизвольный аборт, которому предшествовали кровянистые выделения из половых путей. Предварительное введение ацетомепрегенола беременным мышам (2-я группа) предотвратило выкидыш у 6 из 8 животных. При подкожном введении фенилпропионилокса (3-я группа) - у 7 из 8 животных удалось сохранить беременность (беременности мышей закончились родами в срок живыми плодами). В контрольной группе животных, получавших оливковое масло, беременность закончилась родами в обычные сроки.

Аналогичные положительные результаты были получены при индуцировании прерывания беременности интерлейкином-l 17<img src=

-ацетокси-3

Новое синтезированное вещество является малотоксичным соединением. Дозы, в 10-100000 раз превышающие терапевтическую дозу, не вызывают гибели животных, что подтверждает малую токсичность препарата

Полученные данные свидетельствуют о корреляции сохраняющего беременность эффекта веществ и их гестагенной активностью.

Сравнительные испытания нового вещества и известных, применяемых в акушерстве и гинекологии веществ, выявление его гестагенной активности позволило определить состав нового лекарственного средства, активным началом которого является фенилпропионилокс. Традиционно подобные лекарственные средства выпускаются в таблетированном виде. Полученные в процессе экспериментов характеристики вещества позволили определить долю активного начала (фенилпропионилокса) в лекарственном средстве - 0,8-3,0 мас.%.

В частности, рекомендуемый состав, мас.%:

17 17<img src=

-ацетокси-3

Класс C07J7/00 Нормальные стероиды, содержащие атомы углерода, водорода, галогена или кислорода, замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода

новые стероидные соединения, обладающие повышенной растворимостью в воде и устойчивостью к метаболизму, и способы их приготовления - патент 2458065 (10.08.2012)
противоопухолевое средство для перорального применения и способ его получения - патент 2292209 (27.01.2007)

способ получения триметилсилиловых эфиров гидроксилсодержащих соединений - патент 2221806 (20.01.2004)
микрокристаллы, способ получения микрокристаллов, фармацевтическая композиция - патент 2126013 (10.02.1999)
способ выделения кортикостероидов из культуральной жидкости - патент 2093518 (20.10.1997)
способ получения стероидных эфиров - патент 2091388 (27.09.1997)
способ выделения стероидных веществ из культуральной жидкости - патент 2049792 (10.12.1995)
способ получения дегидроаналогов стероидов - патент 2042687 (27.08.1995)

Класс A61K31/57 замещенные в положении 17 бета цепью из двух атомов углерода, например прегнан, прогестирон

прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов - патент 2524617 (27.07.2014)
способ лечения первично нерезектабельного рака легкого - патент 2506974 (20.02.2014)
новый способ получения сухих фармацевтических форм, диспергируемых в воде, и фармацевтические композиции, полученные таким способом - патент 2497502 (10.11.2013)
таблетки на основе улипристала ацетата - патент 2492853 (20.09.2013)
способ лечения хронического аденоидита у детей - патент 2488399 (27.07.2013)
способ профилактики или лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода - патент 2473339 (27.01.2013)
стабильная лекарственная форма для местного применения, содержащая вориконазол - патент 2472510 (20.01.2013)
способ лечения доброкачественных гиперпластических процессов репродуктивной системы женщин - патент 2471485 (10.01.2013)
распадающиеся в полости рта твердые дозированные формы, содержащие прогестин, и способы получения и применение указанных дозированных форм - патент 2465907 (10.11.2012)
способ лечения невынашивания беременности в ранних сроках у женщин с первичной гиперпролактинемией - патент 2461380 (20.09.2012)

Класс A61K47/00 Лекарственные препараты, отличающиеся используемыми неактивными ингредиентами, например носителями, инертными добавками

биологически активное средство для профилактики и лечения болезней мочеполовой системы у мужчин и женщин, поверхностных повреждений кожи, а также как средство интимной гигиены для профилактики заболеваний, передаваемых половым путем - патент 2529801 (27.09.2014)
стабильные составы бортезомиба - патент 2529800 (27.09.2014)
способ получения лекарственных соединений, содержащих дабигатран - патент 2529798 (27.09.2014)
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в - патент 2528912 (20.09.2014)
рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств - патент 2528897 (20.09.2014)
композиции матриксных носителей, способы и применения - патент 2528895 (20.09.2014)
новый вариант эксендина и его конъюгат - патент 2528734 (20.09.2014)
фармацевтические и/или пищевые композиции на основе короткоцепочечных жирных кислот - патент 2528106 (10.09.2014)
системы пленочного покрытия для препаратов с немедленным высвобождением, создающие усиленный барьер от влаги, и субстраты с таким покрытием - патент 2528095 (10.09.2014)
вискоэластичный раствор для контрастирования задней гиалоидной мембраны - патент 2527767 (10.09.2014)

Класс A61K9/20 пилюли, таблетки или лепешки

способ изготовления таблетки и установка, подходящая для применения этого способа - патент 2529785 (27.09.2014)
сублингвальная форма 6-метил-2-этил-3-гидроксипиридина и ее применение в качестве средства, обладающего стимулирующей, анорексигенной, антидепрессивной, анксиолитической, противогипоксической, антиамнестической (ноотропной) и антиалкогольной активностью - патент 2527342 (27.08.2014)
полутвердые композиции и фармацевтические продукты - патент 2526803 (27.08.2014)
коронародилатирующее лекарственное средство - патент 2526118 (20.08.2014)
композиция для орального применения, содержащая охлаждающее вещество - патент 2524640 (27.07.2014)
орально распадающиеся таблеточные композиции темазепама - патент 2524638 (27.07.2014)
способ получения таблеток рутина - патент 2523562 (20.07.2014)
твердая кишечнорастворимая лекарственная форма с-пептида проинсулина для перорального применения (варианты) и способ ее получения (варианты) - патент 2522897 (20.07.2014)
лекарственная форма замедленного высвобождения глюкозамина - патент 2521231 (27.06.2014)
применение 5-аминолевулиновой кислоты и ее производных в твердой форме для фотодинамического лечения и диагностики - патент 2521228 (27.06.2014)

Класс A61P5/34 гистагены

состав, содержащий никотин, с покрытием для перорального применения с буферными свойствами, приданными аминокислотой - патент 2476221 (27.02.2013)
18-метил-19-норандрост-4-ен-17,17-спироэфир (18-метил-19-нор-20-спирокс-4-ен-3-он) и фармацевтические препараты, которые его содержат - патент 2440365 (20.01.2012)
трансбуккальная система доставки - патент 2406480 (20.12.2010)
стероиды, имеющие смешанный андрогенный и прогестагенный профиль - патент 2357972 (10.06.2009)
новые сложные эфиры этоногестрела - патент 2325910 (10.06.2008)
содержащие стероидный гормон трансдермальные терапевтические системы, включающие монокаприлат пропиленгликоля - патент 2317813 (27.02.2008)
ненасыщенные 14,15-циклопропаноандростаны, способ их получения, соединения, фармацевтическая композиция - патент 2244718 (20.01.2005)
гормональные или негормональные стероидные соединения, способ терапевтического лечения - патент 2230071 (10.06.2004)

Класс A61P15/06 средства от преждевременных родов; средства, снижающие родовую активность

прогестерон для лечения или предупреждения самопроизвольных преждевременных родов - патент 2524617 (27.07.2014)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции азитромицином при adma-подобной модели гестоза в эксперименте - патент 2507595 (20.02.2014)
способ предупреждения преждевременных родов - патент 2501573 (20.12.2013)
способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при adma-подобной модели гестоза в эксперименте однократным ишемическим эпизодом - патент 2481103 (10.05.2013)
способ профилактики или лечения синдрома задержки внутриутробного развития плода - патент 2473339 (27.01.2013)
способ лечения фетоплацентарной недостаточности - патент 2465929 (10.11.2012)
способ коррекции эндотелиальной дисфункции поливитаминно-минеральным комплексом при adma-подобной модели гестоза в эксперименте - патент 2460149 (27.08.2012)
способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте поливитаминно-минеральным комплексом при adma-подобной модели гестоза в эксперименте - патент 2457548 (27.07.2012)
способ коррекции нарушения микроциркуляции в плаценте при adma-подобной модели гестоза - патент 2453000 (10.06.2012)
способ лечения больных с привычным невынашиванием беременности в первом триместре - патент 2452481 (10.06.2012)