антагонисты витронектинового рецептора, их получение и применение

Классы МПК:C07K5/04 содержащие только нормальные пептидные связи
C07D233/04 с одной двойной связью в кольце или между кольцом и боковой цепью
C07D471/02 в которых конденсированная система содержит два гетероциклических кольца
C07C279/20 содержащие любую из групп: , или , где X - гетероатом, Y - любой атом, например ацилгуанидины
A61K31/395  с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины
A61K38/04 пептиды, имеющие до 20 аминокислот в полностью определенной последовательности; их производные
A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)
A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета
Автор(ы):, , , , , , , ,
Патентообладатель(и):ХЁХСТ АКЦИЕНГЕЗЕЛЛЬШАФТ (DE),
ГЕНЕНТЕК ИНК. (US)
Приоритеты:
подача заявки:
1997-12-19
публикация патента:

Изобретение относится к соединениям формулы А-В-D-Е-F-G, где значения радикалов представлены в описании во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемым солям. Соединения обладают высокой антагонистической активностью в отношении витронектиновых рецепторов и являются ингибиторами резорбции кости. Описаны также фармацевтические препараты, обладающие антагонистической активностью по отношению к витронектиновому рецептору, содержащие соединения по изобретению. 3 с. и 5 з.п. ф-лы.

Рисунки к патенту РФ 2198892

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3, Рисунок 4, Рисунок 5

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

A-B-D-E-F-G, (I)

где A, B, D, E, F и G имеют нижеприведенные значения, а также их физиологически приемлемые соли и фармацевтические препараты, содержащие такие соединения, их получение и применение в качестве антагонистов витронектинового рецептора для лечения и профилактики болезней, которые вызваны взаимодействием между витронектиновыми рецепторами и их лигандами в процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица, как, например воспалениях, раке, метастазировании опухоли, сердечно-сосудистых заболеваниях, например артериосклерозе или рестенозе, ретинопатиях, нефропатиях и болезнях, которые вызывают нежелательный размер костной резорбции, например остеопорозе.

Человеческие кости подвергаются постоянному динамическому процессу перестройки, который включает в себя костную резорбцию и построение кости. Эти процессы вызваны специальными типами клеток. Образование новой костной ткани обусловлено отложением костной матрицы остеобластами, костная резорбция обусловлена разрушением костной матрицы остеокластами. Большинство костных заболеваний вызвано нарушением равновесия между образованием костной ткани и резорбцией кости. Остеопороз характеризуется потерей костной матрицы. Активированные остеокласты представляют собой многоядерные клетки с диамeтром до 400 мкм, которые разрушают костную матрицу. Активированные остеокласты располагаются на поверхности костной матрицы и выделяют протеолитические энзимы и кислоты в так называемую "зону уплотнения", область между их клеточной мембраной и костной матрицей. Кислое окружение и протеазы приводят к деструкции кости.

Исследования показали, что отложением остеокластов на костях управляют интегриновые рецепторы на поверхности клеток остеокластов.

Интегрины являются суперсемейством рецепторов, к которым, среди прочего, принадлежит фибриногеновый рецептор антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 219889211bантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 на тромбоцитах и витронектиновый рецептор антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Vантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923.. Витронектиновый рецептор антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Vантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 является мембранопостоянным гликопротеином, который экспримируется на клеточной поверхности ряда клеток, например, эндотелиальных клетках, клетках гладкой сосудистой мускулатуры, остеокластах и опухолевых клетках. Витронектиновый рецептор антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Vантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923, который экспримируется на мембране остеокластов, управляет процессом отложения на костях и костной резорбцией и, таким образом, способствует остеопорозу. При этом, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Vантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 связывает с протеинами костной матрицы, как например, остеопонтин, костный сиалопротеин и тромбоспонтин, которые содержат трипептидный мотив Arg-Gly-Asp (или RGD).

Соединения формулы (I) согласно изобретению ингибируют как антагонисты витронектинового рецептора костную резорбцию остеокластами. Костными заболеваниями, против которых могут применяться соединения согласно изобретению, являются, прежде всего, остеопорозы, гиперкальциемия, остеопения, вызванная, например, метастазами, зубные заболевания, гиперпаратиреоидизм, периартикулярные эрозии при ревматоидном артрите и болезни Педжета. Кроме того, соединения формулы (I) могут применяться для смягчения, профилактики или терапии костных заболеваний, которые вызваны терапией с применением глюкокортикоидов, стероидов или кортикостероидов или недостатком половых гормонов. Все эти болезни характеризуются потерей костной массы, которая основывается на неравновесии между образованием новой костной ткани и деструкций кости.

Хортон и его сотрудники описывают пептиды RGD и антивитронектиновый рецептор противотело (23С6), которые препятствуют разрушению зубов остеокластами и миграции остеокластов (Хортон и др. Exp.Cell.Res. 1991, 195, 368). Сато и др. описывают в J.Cell Biol. 1990, 111, 1713 эхистатин, являющийся пептидом RGD из змеиного яда, как потенциальный ингибитор костной резорбции в тканевой культуре и как ингибитор прикрепления остеокластов к костям. Фишер и др. (Эндокринология, 1993, 132, 1411) смогли показать на крысе, что эхистатин препятствует костной резорбции также in vivo.

Витронектиновый рецептор антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Vантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 на человеческих клетках гладкой сосудистой мускулатуры аорты стимулирует миграцию этих клеток в неоинтиму, что приводит, наконец, к артериосклерозу и рестенозу после ангиопластики (Браун и др. Cardiovascular Res. 1994, 28, 1815).

Брукс и др. (Cell 1994, 79, 1157) показывают, что антитела против антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Vантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 или антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Vантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923-антагонистов могут приводить к уменьшению опухолей тем. что они индуцируют апоптоз клеток кровеносных сосудов во время ангиогенеза. Череш и др. (Science 1995, 270, 1500) описывают анти антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Vантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923-антитело или антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Vантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923-антагонисты, которые ингибируют индуцированные bFGF-процессы ангиогенеза в глазу крысы, что может быть полезным терапевтически при лечении ретинопатий.

В патентной заявке WO 94/12181 описаны замещенные ароматические или неароматические кольцевые системы, в WO 94/08577 - замещенные гетероциклы в качестве антагонистов фибриногеновых рецепторов и ингибиторов агрегации пластинок. Из ЕР-А-0 528 586 и ЕР-А-0 528 587 известны производные фенилаланина, замещенные аминоалкилом или гетероциклом, из WO 95/32710 известны производные арила в качестве ингибиторов костной резорбции остеокластами. В WO 96/00574 и WO 96/26190 раскрыты бензодиацепины в качестве антагонистов витронектиновых, соответственно, интегриновых рецепторов. В WO 96/00730 описаны матрицы антагонистов фибриногеновых рецепторов, в частности бензодиацепины, которые связаны с содержащим азот пятичленным кольцом, в качестве антагонистов витронектинового рецептора. В немецких патентных заявках Р 19629816.4, Р 19629817.2 и Р 19610919.1, а также в ЕР-А-0 796 855 раскрыты замещенные ароматические кольцевые системы, соответственно, пятичленные кольцевые гетероциклы в качестве антагонистов витронектинового рецептора.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы (I)

A-B-D-E-F-G, (I)

где А является A1 или А2, при этом

A1 обозначает R2R3N-C(= NR2)NR2C(O)-, R2R3N-C(=NR2)NR2C(S)-, R2R3N-C(= NR2)NR2-О(С)N-,

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

и А2 обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом в A1, соответственно, в A2

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

обозначает 5-10-членную моно- или полициклическую, ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая содержит группировку

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

и которая может дополнительно содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О, S и, при необходимости, может быть однократно или многократно замещена R12, R13, R14 и R15 ;

В обозначает прямую связь, (C1-C8)-алкандиил, -CR2=CR3-, (C5-C10)-арилен, (С38)-циклоалкилен, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С18)-алкилом (как, например, -метил-фенил-метил-, этилантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 и т.д.);

D обозначает прямую связь, (С18)-алкандиил, (C5-C10)-арилен, -O-, -NR2-, -CO-NR2, NR2-CO-, NR2-C(О)-NR2-, NR2-C(S)-NR2-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СО-, -CS-, -S(О)2-, -S(О)2-NR2-, S(О)-NR2-, NR2-S(O)-, NR2-S(О)2, -S-, -CR2= CR3-, -C=C-, -NR2N=CR2-, -N-CR2-, -R2C=N-, СН(ОН)-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (C1-C8)-алкилом, -CR2=CR2-, (C5-C6)-арилом, как например, метил-фенил-СН=СН-, этил -О- и т.д., при этом, если В является прямой связью, то D также может быть прямой связью или обозначает указанный для D остаток, который, как указано для D, одно- или двухкратно замещен, и через один из этих заместителей присоединен к В;

Е обозначает

а) матрицу из ряда антагонистов фибриногеновых рецепторов, которая заимствована из следующих патентных заявок, патентов, или литературных источников:

Адир с Компани

FR 928004, 30 июня 1992, Фошер Ж.Л. и др.

FR 0578535, 29 июня 1993, Фошер Ж.Л. и др.

СА 2128560, 24 января 1995, Годфруа Ж.Ж. и др.

Асахи Брюерис, Лтд.

JP 05239030, 17 сентября 1993

Асахи Глэсс

WO 90/02751, Охба М. и др., 8 сентября 1989

WO 90/115950, 22 марта 1990, Охба М. и др.

ЕР 0406428, 1/9/91

WO 92/09627, Изоай А. и др., 29 ноября 1991

Хирон

WO 93/07169, (Der 93-134382/16), 15 марта 1993, Девлин Ж.Ж. и др.

Циба-Гайги

ЕР 0452210, ((Der 91-305246/42) 5 апреля 1990

ЕР 0452257, 26 марта 1991, Аллен М.С. и др.

КОР Терапойтикс

WO 90/15620, 15 июня 1990

ЕР 0477295, 1 апреля 1992, Скарборо P.M. и др.

WO 92/08472, 29 мая 1992, Скарборо P.M., и др.

WO 93/223356, 27 апреля 1993, Свифт Р.Л. и др.

ЕР 0557442, 1 сентября 1993, Скарборо P.M. и др.

Скарборо P.M.; Роуз Д.В.; Хсу М.А.; Филлипс Д.Р.; Фрид В.А.; Кэмпбелл А. М. ; Нунницци Л.; Харо И.Ф.; Барбурин А. "GPIIb-IIIa - специфический антагонист интегрина из венома Систруруса М. Барбури", J. Biol.Chem., 266, 9359, 1991.

Дайихи Фарм Ко Лтд.

JP 05078344-А (Der 93-140399/17), 30 марта 1993

Дю Пон Мерк

WO 93/07170, 15 апреля 1993

WO 94/11398, 26 мая 1994, Веллс Д.Ж. и др.

IL 109237, 31 июля 1994

WO 94/22909 (Der 94-333113/41), 13 октября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 94/22910 (Der 94-333114/41), 13 октября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 94/22494 (Der 94-332838/41), 13 октября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

ЕР 625164, 23 ноября 1994, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 95/14682, 1 июня 1995, Витяк Д. и др.

WO 95/14683, 1 июня 1995, Витяк Д. и др.

WO 95/18111, 6 июля 1995, ДеГрадо В.Ф. и др.

WO 95/23811, 8 сентября 1995, ДеГрадо В.Ф. и др.

Муса С.А.; Боцарт Д.М.; Форсайт М.С.; Джексон С.М.; Лими А.; Димер М.М.; Капил Р.П.; Кнабб P.M.; Майо М.Ц.; Пирс С.К. и др.

"Антиплателетная и антитромботическая эффективность DMP 728, нового антагониста плателета GPIIb/IIIa рецептора", Circulation, 89, 3, 1994.

Джексон С.; ДеГрадо В.; Двиведи А.; Партазарати А.; Хиглей А.; Кривко Д. ; Роквелл А. ; Марквальдер Д.; Веллс Ж.; Векслер Ж.; Муса Сю; Харлоу Р., "Циклические пептиды с ограниченной матрицей": Разработка лигандов с высоким сродством для GPIIb/IIIa", J. Amer.Chem. Soc., 116, 3220, 1994.

Е.Мерк

ЕР 0608759, 19 января 1994, Ганг Д. и др.

ЕР 0623615, 19 апреля 1994, Раддатц Р. и др.

ЕР 0645376, 15 сентября 1994, Гант Д. и др.

ЕР 0668278, 14 февраля 1995, Юрасцик X. и др.

ЕР 0697408, 10 августа 1995, Юрасцик X. и др.

DE 4310643, (Der 94-311172/39), 6 октября 1994, Йонцик А. и др.

WO 9404093, 27 октября 1994, Йонцик А. и др.

ЕР 0632053, 4 января 1995, Йонцик А. и др.

ЕР 576898, 5 января 1994, Йонцик А. и др.

ЕР 0608759А, 3 августа 1994, Гант Д. и др.

HU 9400249, 30 мая 1994, Гант Д. и др.

Эллем Инд Фарма Спа

GB 2207922, 3 августа 1988

Фармиталиа Карло Эрба СРЛ

ЕР 611765, (Der 94-265375/33), 24 августа 1994, Коцци П. и др.

Фуджи Фото Филм

JP 04208296 A, (Der 92-303598/38), 30 ноября 1990

JP 04213311 A, (Der 92-305482/38), 27 ноября 1990

JP 04217693 A, (Der 92-312284/38), 23 октября 1990

JP 04221394 A, (Der 92-313678/38), 26 октября 1990

JP 04221395 A, (Der 92-313679/38), 26 октября 1990

JP 04221396 A, (Der 92-313680/38), 26 октября 1990

JP 04221397 A, (Der 92-313681/38), 20 декабря 1990

ЕР 0482649 А2, 29 апреля 1992, Коджима М. и др.

ЕР 0488258 А2, 3 июня 1992, Комацава X. и др.

ЕР 0503301-А2, 14 февраля 1991, Китагучи X. и др.

JP 05222092, 21 мая 1993, Нишикава Н. и др.

JP 06239885, (Der 94-313705/39), 30 августа 1993, Нишикава Н. и др.

WO 9324448, (Der 93-405663/50), 9 декабря 1993, Нишикава Н. и др.

JP 06228169, (Der 94-299801/37), 16 августа 1994

ЕР 0619118, (Der 94-311647/39), 12 октября 1994, Нишикава Н. и др.

Фуджисава

ЕР 0513675, 8 мая 1992, Умекита Н. и др.

WO 9409030-A1, 28 апреля 1994, Такасуги X. и др.

ЕР 0513675, (Der 92-383589/47)

WO 9500502, 5 января 1995, Оку Т. и др.

WO 95/08536, 30 марта 1995, Охкубо М. и др.

FR 144633: Thromb Haem., 69, 706. 1993

Кокс Д. ; Аоки Т.; Секи Д.; Мотояма Ю.; Иошида К. "Пентамидин: специфичный непептидный GPIIb/IIIa антагонист". Thromb.Haem., 69, 707, 1993.

Генетек

WO 90/15072, (Der 91007159)

WO 90/01331, (Der 91058116), 5 июля 1990, П.Л.Баркер и др.

WO 90/04247, 24 сентября 1990, Т.Р.Вебб

WO 91/11458, (Der 91252610), 28 января 1991, П.Л.Баркер и др.

WO 92/07870, 24 октября 1991, Д.П.Бурниер и др.

WO 92/17492, 15 октября 1992, Д.П.Бурниер и др.

US 5250679, 5 октября 1993, Блэкберн Б.К. и др.

US 5403836, 4 апреля 1995, Блэкберн Б.К. и др.

US 5565449, 15 октября 1996, Блэкберн Б.К. и др.

СА 2106314, 6 октября 1992, Д.П.Бурниер и др.

WO 93/08174, 15 октября 1991, и Блэкберн Б.К. др.

СА 2106314, 6 октября 1992, Д.П.Бурниер и др.

ЕР 0555328, 18 августа 1993, Д.П.Бурниер и др.

WO 95/04057, 9 февраля 1995, и Блэкберн Б.К. др.

Скарборо К. М., Наутон М.А., Тенг В., Роуз Д.М., Филлипс Д.Р., Нанницци Л., Арфстен А., Кэмпбелл А.М., и Харо И.Ф., J. Biol. Chem., 268, 1066, 1993

Деннис М.С.; Хенцель В.И.; Питти P.M.; Напье М.А.; Дайшер Т.А.; Бунтинг С. ; Лазарус Р. "Гликопротеиновый плателет IIb-IIIa антагониста протеина из змеиного венома: доказательство наличия семейства ингибиторов агрегации плателетов". Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 87, 2471, 1989.

Баркер П.Л.; Булленс С.; Бурдик Д.Ж.; Хан К.С.; Дайшер Т.; Айгенброт С.; Гадек Т. Р. ; Гантзос Р.; Липари М.Т.; Муир Ц.Д.; Напьер М.А.; Питти P.M.; Падуа А.; Гван Ц.; Стэнли М.; Струбл М.; Том Д.Й.К.; Бюрнье Д.П. "Циклические аналоги RGD-пептидов в качестве антиплателетных антитромботиков", J. Med. Chem., 35, 2040, 1992.

Мак Доуелл Р. С.; Гадек Т.Р. "Структурные исследования потентных ограниченных RGD-пептидов", J. Amer. Chem. Soc., 114, 9245, 1992.

Глаксо

ЕР 0537980, 13 октября 1992, Б.Портер и др.

ЕР 0542363, 10 ноября 1992, Б.Портер и др.

WO 93/10091, 27 мая 1993, Б.Портер и др.

WO 93/14077, 22 июля 1993, Б.Портер и др.

WO 93/22303, 11 января 1993, Мидлемисс Д. и др.

WO 93/10091, 15 января 1993, Б.Портер и др.

ЕР 0609282 А1, 10 августа 1994, Б. Портер и др.

ЕР 0612313, 31 августа 1994, Б. Портер и др.

ЕР 903911769, 20 апреля 1994, Мидлемисс Д. и др.

ЕР 0637304 А1, 8 февраля 1995, Мидлемисс Д. и др.

Ханн М.М.; Картер Б.; Китчин Д.; Вард П.; Пайп А.; Брумхед Д.; Хориби Е. ; Форстер М.; Перри Ц. "Исследование биоактивной совместимости ARG-GLY-ASP, содержащего циклические пептиды, с пептидами змеиного венома, который воспрещает агрегацию плателетов человека, в молекулярном рассмотрении: химические и биохимические проблемы II", под редакцией С.М. Роберте, The Royal Society of Chemistry, Кембридж, 1992.

Росс Б.Ц. "Антагонисты непептидного фибриногенового рецептора" (Исследования, ведущие к открытию GR 144053) на 7 симпозиуме медицинской химии RSC-SC1, Королевское общество тонкой химии и медицинские группы и группа тонкой химии SCI, Колледж им. Черчилля, Кембридж, 1993, L20.

Пайк Н. Б.; Фостер М.Р.; Хорнби Е.Д.; Ламли П. "Действие антагониста GR 144053 фибриногенового рецептора на агрегацию плателетов ex vivo после внутривенного и орального введения мартышке и циномологоусной обезьяне", Thromb. Haem., 69, 1071, 1993.

Гоффман-Ла Рош

AU 9344935 (Der 94-118783/15) 10 марта 1994

ЕР 0592791, 20 апреля 1994, Баннварт В. и др.

Когио Гиютсуин

JP 06179696, 28 июня 1994. Маруяма С. и др.

Киова Хакко Когио КК

JP 05078244-A, 30 марта 1993

Лаборатуар Шовен

WO 9401456, 20 января 1994, Регнуф Д.В.Ж. и др.

Ла Йолла Кэнсер Рез. Фаундэйшн

WO 9500544, 5 января 1994, Пиршбахер М.Д. и др.

US 079441, 5 января 1994, Пиршбахер М.Д. и др.

Лилли/КОР

ЕР 0635492, 25 января 1995, Фишер М.Д., Хапп А.М., Якубовский Д.А., Кинник М.Д., Кляйн А.Д., Морин мл. Д.М., Салл М.А., Васильев Р.Т.

ЕР 0655439, 9 ноября 1994, Денней М.Л. и др.

Медицинский университет Южной Каролины

ЕР 587770, 23 марта 1994, Халушка П.В., Спайсер К.М.

Мерк

ЕР 0368486 (Der 90-149427/20), 10 ноября 1988

ЕР 0382451 (Der 90248531)

ЕР 0382538 (Der 90248420)

ЕР 0410537, 23 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410539, 25 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410540, 25 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410541, 25 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0410767, 26 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0411833, 26 июля 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0422937, 11 октября 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0422938, 11 октября 1990, Р.Ф.Натт и др.

ЕР 0487238, 13 октября 1990, Т.М.Конноли и др.

ЕР 0437367 (Der 91209968), М.Сато и др.

WO 9409029, 28 апреля 1994, Р.Ф.Натт и Вебер Д.Ф.

ЕР 618225 (Der 94-304404/38), 5 октября 1994

ЕР 0479481, 25 сентября 1991, М.Е.Дугган и др.

ЕР 0478362, 27 сентября 1991, М.Е.Дугган и др.

ЕР 0512831, 7 мая 1992, М.Е.Дугган и др.

ЕР 0540334, 29 октября 1992, Г.Д.Хартман и др.

US 5264420 A, 23 ноября 1993

US 5272158, 21 декабря 1993, Г.Д.Хартман и др.

US 5281585, 25 января 1994, Иле Н. и др.

GB 945317 А, 17 марта 1994 (приоритет US 34042 A, 22 марта 1993)

GB 2271567 А, 20 апреля 1994, Г.Д.Хартман и др.

WO 9408962, 28 апреля 1994, Г.Д.Хартман и др.

WO 9409029 (Der 94-151241/18), 28 апреля 1994, Г.Д.Хартман и др.

US 5321034, 14 июня 1994, М.Е.Дугган и др.

US 5334596, 2 августа 1994, Г.Д.Хартман и др.

US 5328900, 12 июля 1994, Кляйн С.И. и др.

US 5332726, 26 июля 1994, Кляйн С.И. и др.

US 5451578, 19 сентября 1995, Кламерон Д.А. и др.

US 5455243, 3 октября 1995, М.Е.Дугган и др.

WO 9418981 (Der 94-293975/36), 1 сентября 1994, Кламерон Д.А. и др.

GB 2276384 (Der 94-287743/36), 28 сентября 1994, Кламерон Д.А., Ливертон Н.Д.

WO 9422825, 13 октября 1994, Кламерон Д.Л., Ливертон Н.Д.

WO 9504531, 16 февраля 1995, Г.Д.Хартман и др.

WO 95/17397, 29 июня 1995, Г.Д.Хартман и др.

Натт Р.Ф.; Брэйди С.Ф.; Колтон Ц.Д.; Сиско Д.Т.; Циккароне Т.М.; Леви М. Р. ; Дуган М. Е. ; Имеджайр И. С.; Гоулд Р.Д.; Андерсон П.С.; Вебер Д.Ф. "Разработка новых, высокоизбирательных антагонистов фибриногенового рецептора в качестве потенциально полезных антитромбозных агентов, в области пептидов, химии и биологии". Рrос. 12th Amer. Peptide Symp., редакция Д.А. Смис и Д.Е.Ривьер, ESCOM. Лэйден. 1992, 914.

Хартман Г. Д. ; Эгбертон М.С.; Хальзенко В.; Ласвелл В.Л.; Дугган М.Е.; Смис Р. Л. ; Нэйлор А. М. ; Линч Р.Д.; Цзанг Г.; Чанг С.Т.С.; Гоулд Р.Д. "Непептидные антагонисты фибриногенового рецептора. 1. Открытие и конструкция экзосайтных ингибиторов". J. Med. Chem., 35, 4640, 1992.

Гоулд Р.Д.; Бэррет С.; Эллис Д.Д.; Холахан М.А.; Страниери М.Т.; Теохаридес А. Д.; Линч Д.Д.; Фридман П.А.; Дугган М.Е.; Иле Н.Ц.; Андерсон П.С.; Хартман Г. Д. "Характеристика L-703014, нового антагониста фибриногенового рецептора, после орального назначения собакам", Thromb. Haem., 69, 539, 1993.

Меррелл Доу

WO 93/24520, 14 мая 1993, Харбесон С.Л. и др.

WO 9324520, 9 декабря 1993, Харбесон С.Л., Бетони Д.А.

WO 9429349, 22 декабря 1994, Харбесон С.Л., Бетони Д.А.

Ниппон Стил Корп

WO 9405696, 17 марта 1993, Сато И. и др.

ЕР 628571, 14 декабря 1994, Сато И. и др.

WO 9501371, 12 января 1995, Сато И. и др.

ОНО Фармацойтикэлс

JP 05286922 (Der 93-383035/48)

Рош

ЕР 038362, 19 февраля 1990, М.Мюллер и др.

ЕР 0372486, 13 июня 1990, Аллиг Л. и др.

ЕР 0381033, 8 июля 1990, Аллиг Л. и др.

ЕР 0384362, 29 августа 1990, Аллиг Л. и др.

ЕР 0445796, 11 сентября 1991, Аллиг Л. и др.

ЕР 0505868, 30 сентября 1992, Аллиг Л. и др.

US 5273982-А (Der 94-006713/01), 28 декабря 1993

US 5430024, 4 июля 1995, Аллиг Л. и др.

ЕР 0468231, 2 июля 1991, Аккерман Ж. и др.

ЕР 0656348, 26 ноября 1994, Аллиг Л. и др.

Аллиг Л. ; Эденхофер А.; Хадвари П.; Хурцелер М.; Кнопп Д.; Мюллер М.; Штайнер Б. ; Тржецияк А.; Веллер Т. "Имеющие низкий молекулярный вес непептидные антагонисты фибриногенового рецептора", J. Med. Chem., 35, 4393, 1992.

Рон-Пуленк Рорер

US 4952562, 29 сентября 1989, С.И.Кляйн и др.

US 5064814 (Der 91-353169/48), 5 апреля 1990

WO 9104746, 25 сентября 1990, С.И.Кляйн и др.

WO 91/05562, 10 октября 1989, С.И.Кляйн и др.

WO 91/07976 (Der 91-192965), 28 ноября 1990, С.И.Кляйн и др.

WO 91/04746, С.И.Кляйн и др.

WO 92/18117, 11 апреля 1991, С.И.Кляйн и др.

US 5086069 (Der 92-064426/08), 2 апреля 1992

WO 92/17196, 30 марта 1992, С.И.Кляйн и др.

US 5328900 (Der 94-221950/27), 12 июля 1992

US 5332726 (Der 92-241043/29), 26 июля 1994

WO 93/11759, 7 декабря 1992, С.И.Кляйн и др.

ЕР 0577775, 12 января 1994, С.И.Кляйн и др.

WO 95/10295, 20 апреля 1995, С.И.Кляйн и др.

СА 2107088, 29 сентября 1992, С.И.Кляйн и др.

Сандоз

ЕР 0560730, 8 марта 1993, Г.Коттириш и Р.Меттерних

Г. Коттириш и др. Biorg. Med. Chem. Lett. 3, 1675-1680, 1993

Шеринг АГ

ЕР 530937, 10 марта 1993, Ноески-Юнгблут Ц. и др.

Сеарле/Монсанто

ЕР 0319506 (Der 89-3195506), 2 декабря 1988, С.П.Адамc и др.

ЕР 0462960, 19 июня 1991, Тьонг Ф.С. и др.

US 4857508, С.П.Адамc и др.

ЕР 0502536 (Der 92-301855), 3 марта 1991, Р.Б.Гарланд и др.

ЕР 0319506, 2 декабря 1988, С.П.Адамc и др.

US 4992463, 18 августа 1989

US 5037808, 23 апреля 1990

ЕР 0454651 А2, 30 октября 1991, Тьонг Ф.С. и др.

US 4879313, 20 июля 1988

WO 93/12074, 19 ноября 1991, Н.Абуд и др.

WO 93/12103, 11 декабря 1991, П.Р.Бови и др.

US 5091396, 25 февраля 1992, Тьонг Ф.С. и др.

WO 92/15607, 5 марта 1992, Р.Б.Гарланд и др.

WO 93/07867, 29 апреля 1993, П.Р.Бови и др.

US 888686, 22 мая 1992, П.Р.Бови и др.

СА 2099994, 7 сентября 1992, Р.Б.Гарланд и др.

ЕР 0513810, 15 мая 1992, Р.Б.Гарланд и др.

US 5254573, 19 октября 1993, П.Р.Бови и др.

ЕР 0539343, 14 октября 1992, П.Р.Бови и др.

WO 93/12074, 27 ноября 1992, Н.Абуд и др.

WO 93/12103, 11 декабря 1992, П.Р.Бови и др.

ЕР 0539343, 28 апреля 1993, П.Р.Бови и др.

ЕР 0542708, 19 мая 1993, П.Р.Бови и др.

WO 94/00424, 6 января 1994, Н.Абуд и др.

WO 93/16038, 16 августа 1993, Мийано М. и др.

WO 93US7975, 17 августа 1993, Заблоцки И.А., Тьонг Ф.С.

WO 93/18058, 16 сентября 1993, П.Р.Бови и др.

US 5254573, 19 октября 1993, П.Р.Бови и др.

US 5272162, 21 декабря 1993, Тьонг Ф.С. и др.

ЕР 0574545, 22 декабря 1993, Гарланд Р.Б. и др.

WO 9401396, 20 января 1994, Тьонг Ф.С. и др.

WO 9405694 (Der 94-101119/12), 17 марта 1994, Заблоцки И.А. и др.

US 5314902, 24 мая 1994, Адамc С.П. и др.

WO 9418162, 18 августа 1994, Адамc С.П. и др.

WO 9419341, 1 сентября 1994, Тьонг Ф.С. и др.

US 5344837 (Der 94-285503/35), 6 сентября 1994, Заблоцки И.А. и др.

ЕР 614360, 14 сентября 1994, П.Р.Бови и др.

WO 9420457 (Der 94-302907/37), 15 сентября 1994, Тьонг Ф.С. и др.

WO 9421602, (Der 94-316876/39), 29 сентября 1994, Тьонг Ф.С. и др.

WO 9422820, 13 октября 1994, Абуд Н.А. и др.

ЕР 630366, 28 декабря 1994, Бови П.Р. и др.

US 5378727, 3 января 1995, Бови П.Р. и др.

WO 95/06038, 2 марта 1995, Бови П.Р. и др.

WO 93/08164, 29 апреля 1993, Бови П.Р. и др.

К. Ф.Фок и др. "Исследование RGDY-аналогов", Int. J. Peptide Prot. Res., 38, 124-130, 1991.

И. А.Заблоцки и др. "Обзор исследований аналогов гуанидиноалканоил-Asp-Phe", J. Med. Chem. 35, 4914-4917, 1992.

Тьонг Ф.С.; Фок К.Ф.; Зупец М.Е.; Гарланд Р.Б.; Мийано М.; Панцер-Кнодле С. ; Кинг Л.В.; Тэт Б.Б.; Николсон Н.С.; Файген Л.П.; Адамс С.П. "Мимикрия пептидов ряда RGD в области пептидов. химии и биологии", Ргос. 12th Amer. Peptide Symp. , под редакцией Д.А. Смис и Д.Е.Ривиер. ESCOM, Лэйден, 1992; 752.

Никольсон Н.; Тэт Б.; Панцер-Кнодле С.; А.; Хаас Н.; Сцалони И.; Заблоцки И.; Файген Л.; Гленн К.; Келлер Б.; Брошат К.; Герин М.; Жакмин П.; Йесне М. "Орально активный антагонист SC-54684 IIb/IIIa гликопротеина", Thromb. Haem., 69, 975, 1993.

Смискляйн Бичэм Корпорэйшн

WO 91/07429, 30 мая 1991, Али Ф. и др.

WO 92/07568, 14 мая 1992, Каллахэн Д.Ф. и др.

WO 92/13522, 20 августа 1992, Али Ф. и др.

WO 93/00095, 7 января 1993, Бондинелл В.Е. и др.

WO 93/09133, 13 мая 1993, Каллахэн Д.Ф. и др.

WO 94/12478, 9 июня 1994, Кинэн P.M.Ц., и др.

WO 94/14775, 7 июля 1994, Бондинелл В.Е. и др.

WO 94/22440, 13 октября 1994, Каллахэн Д.Ф. и др.

WO 94/14776, 7 июля 1994, Бондинелл В.Е. и др.

WO 94/15913, 21 июля 1994, Саманен Д.

WO 94/29273, 22 декабря 1994, Саманен Д.

WO 95/18619, 13 июля 1995, Бондинелл В.Е. и др.

WO 96/06087, 29 февраля 1996, Квон Ц. и др.

WO 96/00730, 11 января 1996, Али Ф. и др.

Самитомо Фарм. Ко. Лтд.

WO 9501336, 6 июня 1994, Икеда И. и др.

Сумитомо Сэйяки КК

JP 06025290 (Der 94-077374/10), 1 февраля 1994

Таишо Фарм. (Тейжин, Лтд.)

JP 05230009 (Der 93-317431/40), 24 февраля 1992.

JP 9235479, 24 февраля 1992.

WO 94/17804, 18 августа 1994, Мизушима И.

ЕР 0634171, 18 января 1995, Низушима М.

Такеда

ЕР 0529858, 3 апреля 1993, X.Сугихара и др.

ЕР 0606881, 20 июля 1994

ЕР 0614664, 14 сентября 1994, Мийаке А. и др.

Танабе

WO 89/07609, Т.И.Лоби и др.

WO 92/00995, 9 июля 1991, Т.И.Лоби и др.

WO 93/08823, 6 ноября 1991, Т.Ц.МакКензи

СА 2087021, 10 января 1991, Т.И.Лоби и др.

WO 92/08464, 15 ноября 1991, Т.Ц.МакКензи и др.

Телиос/Ла Йолла Кэнсер Резерч

US 4578079, 22 ноября 1983, Е.Руослахти и М.Пиршбахер

US 4614517, 17 июня 1985, Е.Руослахти и М.Пиршбахер

US 4792525, 17 июня 1985, Е.Руослахти и М.Пиршбахер

US 4879237 (Der 90-154405/20), 24 мая 1985

WO 91/15515 (Der 91-325173/44), 6 апреля 1990

US 5041380, 1991, Е.Руослахти и М.Пиршбахер

WO 95/00544, 5 января 1995, Крэйг B.C. и др.

Ченг С. ; Крэйг B.C.; Муллен Д.; Чопп Д.Ф.; Диксон Д.; Пиршбахер М.Ф. "Построение и синтез новых циклических, содержащих RGD-пептидов в качестве высоко потентного и селективного антагониста интегрина антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 219889211bантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923", J.Medicin. Chem. 37, 1, 1994.

Коллен Д. ; Лу Х.Р.; Стассен Й-М.; Врэйс И.; Ясуда R.; Бунтинг С.; Голд Х. К. "Антитромботический эффект и продление времени кровотечения с помощью синтетического ингибитора плателета GPIIb/IIIa в моделях зверей, вызванных плателетом тромбоза, тромбоза и гемостаза", 71, 95, 1994.

Темпл Ю

WO 9409036 (Der 94-151248/18), 28 апреля 1994

Терумо КК

JP 6279389, 4 октября 1994, Обама X. и др.

Карл Томэ/Берингер Ингельхайм

ЕР 0483667, 6 мая 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0496378, 22 января 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0503548, 16 сентября 1992, Химмельсбах Ф. и др.

AU А-86926/91, 7 мая 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0528369, 24 февраля 1993, Аустел В. и др.

ЕР 0537696, 21 апреля 1993, Линц Г. и др.

DE 4124942, 28 января 1993, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4129603, 11 марта 1993, Пипер X. и др.

ЕР 0547517 А1 (Der 93-198544), 23 июня 1993, Сойка Р. и др.

ЕР 0567966, 3 ноября 1993, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0567967, 3 ноября 1993, Вайзенбергер Й. и др.

ЕР 0567968, 3 ноября 1993, Линц Г. и др.

ЕР 0574808, 11 июня 1993, Пипер X. и др.

Der 93-406657/51, Аустел В. и др.

ЕР 587134 (Der 94-085077/11), 16 марта 1994. Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 589874, 6 апреля 1994, Грелль В. и др.

(Р534005), DE 4234295, 14 апреля 1994, Пипер X. и др.

ЕР 0592949, 20 апреля 1994, Пипер Х.Д. и др.

ЕР 0596326, 11 мая 1994, Майер Р. и др.

DE 4241632, 15 июня 1994, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0525629, 22 июля 1992, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 0531833, 3 сентября 1992, Аустел В. и др.

ЕР 0604800 А, 6 июля 1994, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4302051 (Der 94-235999/29), 28 июля 1994

ЕР 0608858 А, 3 августа 1994, Линц Г.Д. и др.

DE 4304650 (Der 94-256165/32), 18 августа 1994, Аустел В. и др.

ЕР 611660, 24 августа 1994, Аустел В. и др.

ЕР 0612741, 21 февраля 1994, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4305388 (Der 94-264904/33), 25 августа 1994, Химмельсбах Ф. и др.

ЕР 612741 (Der 94-265886/33), 31 августа 1994, Химмельсбах Ф. и др.

Е 0639575 А, 22 февраля 1995, Линц Г. и др.

DE 4324580, 26 января 1995, Линц Г. и др.

ЕР 0638553, 15 февраля 1995, Химмельсбах Ф. и др.

WO 95/24405, 14 сентября 1995, Химмельсбах Ф. и др.

WO 96/02514, 1 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

WO 96/02504, 1 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4427838, 8 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

WO 96/05194, 22 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

DE 4431868, 14 марта 1996, Пипер X. и др.

DE 4429079, 22 февраля 1996, Химмельсбах Ф. и др.

Ф.Химмельсбах, В.Аустел, Г.Крюгер, X.Пипер, X.Вайзенбергер, Т.Х.Мюллер и В. Г. Айзерт, в XIIth Int. Symp. on Med. Chem., Базель, Книга рефератов, 47, 1992

В.Аустел, В.Айзерт, Ф.Химмельсбах, Г.Крюгер, Г.Линц. Т.Мюллер, X.Пипер и Й. Вайзенбергер, Natl. Mtg. Amer. Chеm. Sос., Книга рефератов, Дэнвер, DIV. Med., Chem., 1993

Мюллер Т.Х.; Шурер X.; Вальдман Л.; Бауер Е.; Химмельсбах Ф.; Биндер К. "Оральная активность BIBU 104, предшественника антагониста непептидного фибриногенового рецептора BIBU 52, для мышей и обезьян", Thromb. Haem., 69, 975, 1993.

Университет Калифорнии

WO 94/14848, 7 июля 1994, Занетти М.

Университет Нью-Йорка

WO 94/00144, 29 июня 1993, Ойима И. и др.

Йеда Рез. энд Дев. Ко.

WO 93/09795 (Der 93-182236/22), Лидо О. и др.

Зенека

WO 9422834, 13 октября 1994, Уэйн М.Г. и др.

WO 9422835, 13 октября 1994, Уэйн М.Г. и др.

ЕР 632016, 4 января 1995, Брюстер А.Г. и др.

ЕР 632019, 4 января 1995, Браун Г., Шют Р.Е.

ЕР 632020, 4 января 1995, Браун Г., Шют Р.Е.

WO 95/00472, 5 января 1995, Брюстер А.Г. и др.

или означает

б) матрицу, определяемую аналогично матрицам из ряда антагонистов фибриногенового рецептора, заимствованных из следующих патентных заявок:

Смискляйн Бичэм Корп.

WO 96/00574, 11 января 1996, Кузинс Р.Д. и др.

Фуджисава Фармацойтикэлс Ко.

WO 95/29907, 9 ноября 1995, Кавай И. и др.

Эли Лилли

US 5 488 058, 30 января 1996, Палковитц А.Д. и др.

US 5 484 798, 16 января 1996, Бриант Г.У. и др.

или же обозначает такие матрицы, которые могут быть структурно выведены из матриц, раскрытых в указанных выше патентных заявках, патентах и публикациях;

F определяется как D;

G обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

R2, R3 обозначают независимо друг от друга H, (C1-C10)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (C3-C12)-циклоалкил, (C3-C12)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C5-C14)-арил-(C1-C8)-алкил, R8OC(O)R9, R8 R8NC(O)R9R8(O) R9,

R4, R5, R6, R7 обозначают независимо друг от друга H, фтор, OH, (C1-C8)-алкил, (C3-C14)-циклоалкил, (C3-C14)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил или R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-(C5-C14)-арил-R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N(R2)C(O)OR9, R8S(O)nN(R2)R9, R8OC(O)N(R2)R9, R8C(O)N(R2)R9,

R8S(O)nN(R2)R9, R8OC(O)N(R2)R9, R8C(O)N(R2)R9, R8N(R2)C(O)N(R2)R9,

R8N(R2)S(O)nN(R2)R9, R8S(O)n)R9, R8SC(O)N(R2)R9, R8C(O)R9, R8N(R2)C(O)R9, R8N(R2)S(O)nR9;

R8 обозначает H, (C1-C8)-алкил, (C3-C14)-циклоалкил, (C3-C14)-циклоалкил-(C1-C8)-алкил, (C5-C14)-арил, (C5-C14)-арил-(C1-C8)-алкил, при этом остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;

R9 обозначает прямую связь или (C1-C8)-алкандиил;

R10 обозначает C(O)R11, C(S)R11, S(O)nR11, P(O)(R11)n или от четырех- до восьмичленный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, O, S, как, например, тетразолил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиадиазолил;

R11 обозначает OH, (C1-C8)-алкокси, (C5-C14)-арил-(C1-C8)-алкокси, (C5-C14)-арилокси, (C1-C8)-алкилкарбонилокси-(C1-C4)-алкокси, (C5-C14)-арил-(C1-C8)-алкилкарбонилокси (С16)-алкокси, NH2, моно- или ди-((С18)-алкил)-амино, (С514)-арил(С18)алкиламино, (С18)-диалкиламинокарбонилметокси,

514)арил-(С18)-диалкиламинокарбонилметилокси или (С514)-ариламино или остаток L- или D-аминокислоты;

R12, R13, R14, R15 обозначают независимо друг от друга Н, (С110)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (С312)-циклоалкил, (С312)-циклоалкил-(С18)-алкил, (С514)-арил, (С514)-арил-(С18)-алкил, H2N, R8ONR9, R8OR9, R8OC(O)R9,

R8R8NR9, R8-(С514)-арил-R9, HO-(С18)-aлкил-N(R2)R9, R8N(R2)C(O)R9, R8C(O)N(R2)R9, R8C(O)R9, R2R3N-C(=NR2)-NR2, R2R3N-C(=NR2)=O, =S;

при этом два соседних заместителя из ряда R12-R15 могут, кроме того, совместно обозначать -ОСН2O-, -ОСН2СН2O-, -ОС(СН3)O-;

n равно 1 или 2;

p, q независимо друг от друга равны 0 или 1;

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли, при этом исключаются все соединения, в которых Е является

a) 6-членной ароматической кольцевой системой, которая может содержать до 4 атомов азота и быть замещенной 1-4 одинаковыми или различными любыми заместителями, или

b) 4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1-Н-1,4-бензодиазепином.

Под матрицей из ряда антагонистов фибриногенового рецептора понимают среднюю часть молекулярной структуры (антагониста фибриногенового рецептора), к которой в случае антагониста фибриногенового рецептора через промежуточный элемент присоединены основная или кислая группа, при этом основная и/или кислая группы, при необходимости, имеют защищенную форму (пролекарственная форма).

В антагонистах фибриногенового рецептора основной группой, обычно, является содержащая азот группа, как, например амидин или гуанидин, кислая группа, обычно, является карбоксильной функцией, при этом основная и кислая группы могут иметь защищенную форму.

Антагонистом фибриногенового рецептора является активное вещество, которое ингибирует связывание фибриногена с рецептором тромбоцитов GPIIbIIIa.

Антагонист фибриногенового рецептора состоит из средней части (матрицы), к которой через промежуточный элемент присоединены основная и кислая группа, при этом основная и/или кислая группы могут иметь защищенную форму (пролекарственная форма).

Алкиловые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится и к тем случаям, когда они включают заместители или являются заместителями других остатков, например, в остатках алкокси, алкоксикарбонила или аралкила. Примерами подходящих остатков (С110)-алкила являются: метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, децил, изопропил, изопентил, неопентил, изогексил, 3-метилпентил, 2,3,5-триметилгексил, втор-бутил, трет-пентил. Предпочтительными остатками алкила являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

Остатки алкенила и алкинила могут также быть линейными и разветвленными. Примерами остатков алкенила являются винил, 1-пропенил, аллил, бутенил, 3-метил-2-бутенил, остатками алкинила - этинил, 1-пропинил или пропаргил.

Остатки циклоалкилов могут быть моноциклическими или полициклическими, например, бициклическими или трициклическими. Моноциклическими остатками циклоалкилов являются, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклододецил, которые, однако, могут быть замещены, например, (С14)-алкилом. В качестве примеров замещенных остатков циклоалкилов можно назвать 4-метилциклогексил и 2,3-диметилциклопентил.

Примерами основной части моноциклических остатков (С1014)-циклоалкила в R4, R5, R6, R7 являются, например, циклодекан и циклододекан.

Бициклические и трициклические остатки циклоалкила могут быть незамещенными или, в любых подходящих позициях, могут быть замещены одной или несколькими оксогруппами и/или одной, или несколькими одинаковыми, или различными группами (C1-C4)-алкила, например, метиловыми или изопропиловыми группами, предпочтительно, метиловыми группами. Свободная связь бициклических или трициклических остатков может находиться в любой позиции молекулы, таким образом, остаток может быть соединен через головной атом мостика или через атом в мостике. Свободная связь может находиться также в любой стехиометрической позиции, например, в экзопозиции или или в эндопозиции.

Примером бициклической кольцевой системы является декалин (декагидронафталин) для замещенной одной оксогруппой системы 2-деканон.

Примерами основной части бициклических кольцевых систем являются норборан (бицикло[2.2.1]гептан), бицикло[2.2.2]октан и бицикло[3.2.1]октан. Примером замещенной одной оксогруппой системы является камфер (1,7,7-триметил-2-оксобицикло[2.2.1]гептан).

Примерами основной части трициклических систем являются твистан (трицикло[4.4.0.03,8] декан), адамантан (трицикло(3.3.1.13,7]декан), норадамантан (трицикло[3.3.1.03,7] -нонан), трицикло [2.2.1.02,6]гептан, трицикло[5.3.2.04,9]додекан, тpициклo[5.4.0.02,9]yндeкaн или трицикло[5.5.1.03,11]тридекан.

Примерами основной части трициклических остатков (С10-C14)-циклоалкилов в R4, R5, R6, R7 являются твистан (трицикло[4.4.0.03,8]декан), адамантан (трицикло[3.3.1.03,7]-нонан), трицикло[5.3.2.04,9]додекан, тpициклo[5.4.0.02,9]ундекан или тpициклo[5.5.1.03,ll]тpидeкaн.

Галогенами являются фтор, хлор, бром, йод.

Примерами 6-членных ароматических кольцевых систем являются фенил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, тетразинил.

Арил является, например, фенилом, нафтилом, бифенилом, антрилом или флуоренилом, при этом предпочтительными являются 1-нафтил, 2-нафтил и, в частности, фенил. Остатки арила, в частности, остатки фенила могут быть замещены одно- или многократно, предпочтительно, одно-, двух- или трехкратно, одинаковыми или различными остатками из ряда (С18)-алкил, в частности, (C1-C4)-алкил, (С18)-алкокси, в частности, (C1-C4)-алкокси, галоген, например, фтор, хлор и бром, нитро, амино, трифторметил, гидрокси, метилендиокси, -СН2СН2О-, -ОС(СН3)2О-, циано, гидроксикарбонил, аминокарбонил, (C1-C4)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензил, бензилокси, (R17O)2P(O), (R17О)2P(О)-О- или тетразолил, при этом R17 обозначает Н, (C1-C10)-алкил, (C6-C14)-арил или (C6-C14)-арил-(С18)-алкил.

В монозамещенных остатках фенила заместитель может находиться во второй, третьей или четвертой позиции, при этом предпочтительными являются третья и четвертая позиции. Если фенил замещен дважды, то заместители могут находиться в 1,2-, 1,3- или 1,4-позициях по отношению друг к другу. Предпочтительным является нахождение обоих заместителей в дважды замещенных остатках фенила в 3- и 4-позициях по отношению к месту связывания.

Ариловые группы могут также представлять собой моноциклические или полициклические ароматические кольцевые системы, в которых 1-5 атомов углерода могут быть заменены 1-5 гетероатомами, как, например, 2-пиридил, 3-пиридил, 4-пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, тетразолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, индолил, изоиндолил, индазолил, фталазинил, хинолил, изохинолил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892-карболинил или бензоанеллированное, циклопента-, циклогекса- или циклогептаанеллированное производное этих остатков. Эти гетероциклы могут быть замещены теми же заместителями, что и вышеуказанные карбоциклические ариловые системы.

В ряду этих ариловых групп предпочтительными являются моно- или бициклические ароматические кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-3 заместителями из ряда (С16)-алкил, (С16)-алкокси, F, Cl, NO2, NH2, СF3, ОН, (C1-C4)-алкоксикарбонил, фенил, фенокси, бензилокси или бензил.

При этом особенно предпочтительными являются моноциклические или бициклические ароматические 5-10-членные кольцевые системы с 1-3 гетероатомами из ряда N, О, S, которые могут быть замещены 1-2 заместителями из ряда (C1-C4)-алкил, (C1-C4)-алкокси, фенил, фенокси, бензил или бензилокси.

L- или D-аминокислоты могут быть природными и неприродными аминокислотами. Предпочтительными являются антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892-аминокислоты. Примерами этому являются (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том ХУ/1 и 2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1974):

Aad, Abu, yAbu, Abz, 2Abz, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Aca, Ach, Acp, Adpd, Ahb, Aib, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Aib, Ala, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Ala, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Ala, Alg, All, Ama, Amt, Ape, Apm, Apr, Arg, Asn, Asp, Asu, Aze, Azi, Bai, Bph, Can, Cit, Cys, (Cys)2, Cyta, Daad, Dab, Dadd, Dap, Dapm, Dasu, Djen, Dpa, Dtc, Fel, Gin, Glu, Gle, Guv, hAla, hArg, hCys, hGln, hGlu, His, hLle, hLeu, hLys, hMet, hPhe, hPro, hSer, hThr, hTrp, hTyr, Hyl, Hyp, 3Нур, Ile, Ise, Iva, Kyn, Lant, Lcn, Leu, Lsg, Lys, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Lys, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Lys, Met, Mim, Min, nArg, Nle, Nva, Oly, Orn, Pan, Pec, Pen, Phe, Phg, Pic, Pro, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Pro, Pse, Pya, Pyr, Pza, Qin, Ros, Sar, Sec, Sem, Ser, Thi, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892Thi, Thr, Thy, Thx, Tia, Tle, Tly, Trp, Trta, Tyr, Val, трет-бутилглицин (Tbg), неопентилглицин (Npg), циклогексилглицин (Chg), циклогексилаланин (Cha), 2-тиенилаланин (Thia), 2,2-дифениламиноуксусная кислота, 2-(п-толил)-2-фениламиноуксусная кислота, 2-(п-хлорфенил)-аминоуксусная кислота;

кроме того:

пирролидин-2-карбоновая кислота; пиперидин-2-карбоновая кислота; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; декагидроизохинолин-3-карбоновая кислота; oктaгидpoиндoл-2-кapбoнoвaя кислота; дегидрохинолин-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.2] октан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[2.2.1]-гептан-3-карбоновая кислота; 2-азабицикло[3.1.0] гексан-3-карбоновая кислота; 2-азаспирол[4.4] нонан-3-карбоновая кислота; 2-азаспиро[4.5]декан-3-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.1] гептан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; спиро(бицикло[2.2.2]октан)-2,3-пирролидин-5-карбоновая кислота; 2-aзaтpициклo[4.3.0.16,9]дeкaн-3-кapбoнoвaя кислота; декагидроциклогепта[b]пиррол-2-карбоновая кислота; декагидроциклоокта[с]пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроциклопента[с] пиррол-2-карбоновая кислота; октагидроизоиндол-1-карбоновая кислота; 2,3,3а,4,6а-гексагидроциклопента[b]пиррол-2-карбоновая кислота; 2,3,3а, 4,5,7а-гексагидроиндол-2-карбоновая кислота; тетрагидротиазол-4-карбоновая кислота; изоксазолидин-3-карбоновая кислота; пиразолидин-3-карбоновая кислота; гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота, которые, при необходимости, могут быть все замещены (см. следующие формулы):

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Составляющие основу указанных остатков гетероциклы известны, например, из US-A-4 344 949, US-A-4 374 847; US-A-4 350 704; ЕР-А 29 488; ЕР-А 31 741; ЕР-А 46 953; ЕР-А 49 605; ЕР-А 49 658; ЕР-А 50 800; ЕР-А 51 020; ЕР-А 52 870; ЕР-А 79 022; ЕР-А 84 164; ЕР-А 89 637; ЕР-А 90 341; ЕР-А 90 362; ЕР-А 105 102; ЕР-А 109 020; ЕР-А 111 873; ЕР-А 271 865 и ЕР-А 344 682.

Кроме того, аминокислоты могут быть в виде сложных эфиров и амидов, например, сложные эфиры метила, этила, изопропила, изобутила, трет-бутила, бензила, незамещенный амид, этиламид, семикарбазид или антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892-амино-(C2-C8)-алкиламид.

Функциональные группы аминокислот могут быть защищенными. Подходящие защитные группы, как, например, защитные группы уретана, защитные группы карбоксила и защитные группы c боковыми цепочками, описаны Хуббухом, Kontakte (Merck) 1979, 3, стр. 14-23 и Бюллесбахом, Kontakte (Merck) 1980, 1, стр. 23-35. В частности, можно назвать Aloc, Pyoc, Fmoc, Tcboc, Z, Boc, Ddz, Врос, Adoc, Msc, Моc, Z(NO2), Z(Haln)Bobz, Iboc, Adpoc, Mboc, Acm, трет-бутил, OBzl, ONbzl, OMbzl, Bzl, Mob, Pic, Trt.

Физиологически приемлемыми солями соединений формулы (I) являются, в частности, фармацевтически применяемые или нетоксичные соли. Такие соли образуют, например, соединения формулы (I), которые содержат кислые группы, например, карбокси, с щелочными и земельнощелочными металлами, как, например, Na, К, Мg и Сa, а также с физиологически приемлемыми органическими аминами, как, например, триэтиламин, этаноламин или трис-(2-гидрокси-этил)-амин. Соединения формулы (I), которые содержат основные группы, например, аминогруппу, амидиногруппу или гуанидиногруппу, образуют соли с неорганическими кислотами, как, например, соляная кислота, серная кислота или фосфорная кислота и с органическими - карбоновой или сульфоновой кислотой, как, например, уксусная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, молочная кислота, метансульфоновая кислота или п-толуолсульфоновая кислота.

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут содержать оптически активные атомы углерода, которые независимо друг от друга могут иметь конфигурацию R или S, и, таким образом, могут находиться в форме чистых энантиомеров, или чистых дистереомеров или в форме смесей энантиомеров, или смесей диастереомеров. Как чистые энантиомеры и смеси энантиомеров во всех соотношениях, так и диастереомеры и смеси диастереомеров во всех соотношениях являются предметом настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) согласно изобретению могут быть независимо друг от друга смесями изомеров E/Z. Предметом настоящего изобретения являются как чистые изомеры Е, соответственно, 2, так и смеси изомеров E/Z. Диастереомеры, включая изомеры E/Z, могут быть с помощью хроматографии разделены на отдельные изомеры. Рацематы могут быть разделены либо с помощью хроматографии в хиральных фазах или за счет расщепления рацематов на два энантиомера.

Кроме того, соединения могут содержать подвижные атомы водорода, т.е. находиться в различных таутомерных формах. Эти таутомеры также являются предметом настоящего изобретения.

Соединения формулы (I) представляют собой, предпочтительно, селективные антагонисты витронектинового рецептора, в частности, по отношению к фиброгеновому рецептору, т. е. являются более сильными ингибиторами витронектинового рецептора, чем фибриногенового рецептора.

Особенно предпочтительными являются, в частности, соединения формулы (I), которые представляют собой антагонисты витронектинового рецептора и в которых расстояние между R10 и первым атомом азота в A1 составляет 12-13 ковалентных связей, в А2 11-12 ковалентных связей вдоль кратчайшего расстояния между этими атомами, как показано ниже на примерах.

A1 =

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

и R10=СООН:

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

ковалентных связей

Кроме того, предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых, по меньшей мере, один остаток из ряда R4, R5, R6, R7 представляет собой липофильный остаток.

Примерами липофильных остатков в ряду R4, R5, R6, R7 являются, например, неопентил, циклогексил, адамантил, цикло-гексил-(С18)-алкил, адамантил-(С18)-алкил, фенил, нафтил, фенил-(С18)-алкил, нафтил-(С18)-алкил, циклогексилметил-карбониламино, 1-адамантилметилоксикарбониламино или бензилоксикарбониламино или, в целом, остатки, в которых R8 обозначает, например, неопентил, циклогексил, адамантил, циклогексил-(С18)-алкил, адамантил-(С18)-алкил, фенил, нафтил, фенил-(С18)-алкил, нафтил-(С18)-алкил. Предпочтительными далее являются соединения формулы (I), где А является A1 или А2

при этом A1 обозначает R2R3N-C(=NR2)NR2C(O)- или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

и А2 обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом в A1, соответственно, в А2

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

обозначает 5-10-членную моноциклическую или полициклическую, ароматическую или неароматическую кольцевую систему, которая содержит группировку

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

и которая может дополнительно содержать 1-4 гетероатома из ряда N, О, S и при необходимости может быть однократно или многократно замещена R12, R13, R14 и R15;

В обозначает прямую связь -NH-, -О-, (С66)-алкандиил, (С58)-арилен, (С56)-циклоалкилен, -CR2=CR3-, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С16)-алкилом;

D обозначает прямую связь (С18)-алкандиил, (С510)-арилен, -О-, -NR2-, -CO-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(S)-NR2-, -ОС(О), -С(О)О-, -СО-, -S(O)2, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)2-, -S-, -CR2=CR3-, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892N=CR2-, -R2C= N-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С18)-алкилом, -CR2=CR3-, (С56)-арилом, при этом, если В является прямой связью, то D также может быть прямой связью или обозначает указанный для D остаток, который, как указано для D, одно- или двухкратно замещен и через один из этих заместителей присоединен к В;

Е обозначает матрицу из ряда антагонистов фибриногенового рецептора, который описан в:

WO 93/08174, 15 октября 1991, Блэкберн Б.К. и др.

US-A-5 250 679, 5 октября 1993, Блэкберн Б.К. и др.

US-A-5 403 836, 4 апреля 1995, Блэкберн Б.К. и др.

WO 95/04507, 9 февраля 1995, Блэкберн Б.К. и др.

ЕР О 655 439, 9 ноября 1994, Деней М.Л. и др.

WO 94/18981, 1 сентября 1994, Кларемон Д.А. и др.

WO 94/08962, 28 апреля 1994, Харманн Г.Д. и др.

ЕР 0 668 278, 14 февраля 1995, Юрасцик X. и др.

WO 94/12478, 9 июня 1994, Кинэн Е.Мк.К. и др.

ЕР 0 531 883, 3 сентября 1992, Аустел В. и др.;

F определено как D;

G обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

R2, R3 обозначают независимо друг от друга Н, (С110)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (С38)-циклоалкил, (С38)-циклоалкил-(С16)-алкил, (С512)-арил,

512)-арил-(С16)-алкил, R8OC(O)R9, R8R8NC(O)R9, R8С(O)R9;

R4, R5, R6, R7 обозначают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (С18)-алкил, (С514)-циклоалкил, (С514)-циклоалкил(С18)-алкил или R8OR9, R8SR9, R8CO2R9, R8OC(O)R9, R8-(С514)-арил-R9, R8N(R2)R9, R8R8NR9, R8N(R2)C(O)OR9, R8S(O)nN(R2)R9, R8OC(O)N(R2)R9, R8C(O)N(R2)R9,

R8N(R2)C(O)N(R2)R9, R8N(R2)S(O)nN(R2)R9, R8S(O)nR9, R8SC(O)N(R2)R9,

R8S(O)nR9, R8N(R2)C(O)R9, R8N(R2)S(O)nR9;

R8 обозначает Н, (С16)-алкил, (С514)-циклоалкил, (С514)-циклоалкил-(С16)-алкил, (С512)-арил, (С512)-арил-(С16+)-алкил, при этом остатки алкила могут быть однократно или многократно замещены фтором;

R9 обозначает прямую связь или (С18)-алкандиил;

R10 обозначает C(O)R11, C(S)R11, S(O)n R11, P(O)(R11)n или от четырех- до восьмичленный, насыщенный или ненасыщенный гетероцикл, который содержит 1, 2, 3 или 4 гетероатома из ряда N, О, S;

R11 обозначает ОН, (С16)-алкокси, (С512)-арил-(С16)-алкокси, (С512)-арилокси, (С16)-алкилкарбонилокси-(С14)-алкокси, (С512)-арил-(С16)-алкилкарбонилокси-(С16)-алкокси, NH2, моно- или ди-((С16)-алкил)-амино, (С512)-арил-(С16)-алкиламино, (С16)-диалкиламинокарбонилметилокси;

R12, R13, R14, R15 обозначают независимо друг от друга Н, (С18)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (С38)-циклоалкил, (С38)-циклоалкил-(С16)-алкил, (С512)-арил,

512)-арил-(С16)-алкил, H2N, R8ONR9, R8OR9, R8OC(O)R9, R8-(С512)-арил-R9, R8R8NR9, НО-(С18)-алкил-N(R2)R9, R8N(R2)C(O)R9, R8C(O)N(R2)R9,

R8C(O)R9, R2R3N-C(=NR2), R2R3N-C(=NR2)-NR2, =O, =S;

при этом два соседних заместителя из ряда R12-R15 могут, кроме того, совместно обозначать -ОСН2O-, -OCH2CH2O-, -ОС(СН3)2O;

n равно 1 или 2;

p, q независимо друг от друга равны 0 или 1;

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Особенно предпочтительными являются соединения формулы (I), где А является A1 или А2, при этом

A1 обозначает R2R3N-C(=NR2)NR2C(O) или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

и А2 обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом в A1, соответственно, в А2 остаток

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

обозначает остаток из ряда

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где Y обозначает -NR2, O, S;

В обозначает прямую связь, (С16)-алкандиил, (С56)-арилен, -CR2=CR3-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С16)-алкилом;

D обозначает прямую связь, (С16)-алкандиил, (С56)-арилен, -О-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -NR2-C(S)-NR2-, -OC(O)-, -CO-, -S(O)2-NR2-, -NR2-S(O)-, -NR2-S(O)2-, -CR2=CR3-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (С16)-алкилом, -СН=СН-, фенилом, при этом, если В является прямой связью, то D также может быть прямой связью или обозначает указанный для D остаток, который, как указано для D, одно- или двукратно замещен, и через один из этих заместителей присоединен к В;

Е обозначает

а) матрицу из WO 93/08174, US 5 250 679, US 5 403 836, US 5 565 449, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом R1a,R2a, R20a, R21a, R22a определены как R1, R2, R20, R21, R22 в US 5 403 836, колонка 249, строки 9-22; колонка 252, строка 66 до колонки 253, строка 68 и, таким образом, обозначают:

R1a, R2a - независимо друг от друга 1-3 группы из ряда водород, галоген, циано, карбоксамидо, карбамоилокси, формилокси, формил, азидо, нитро, уреидо, тиоуреидо, гидрокси, меркапто, сульфонамидо или один, при необходимости, замещенный остаток из ряда С112-алкил, С212-алкенил, С312-алкинил, С312-циклоалкил, С614-арил, С610-арил-С18-алкил,

С112-алкилокси, С614-арилокси и С112-ациламино, при этом заместители означают остаток из ряда галоген, циано, азидо, нитро, гидрокси, меркапто, сульфонамидо, уреидо, тиоуреидо, карбоксамидо, карбамоилокси, формилокси, формил, С14-алкокси, фенил и фенокси;

R20a - водород, галоген (фтор, хлор, бром, йод), С14-алкокси, С14-алкил, фенил, бензил или галоген С14-алкил;

R21a, R22a обозначают независимо друг от друга

1. Водород

2. (С112)-алкил,

3. (С614)-арил,

4. (С314)-циклоалкил,

5. (С512)-алкил-(С614)-арил,

6. (С112)-алкил-(С314)-циклоалкил, при этом в пп.2-6 указанные остатки могут быть заменены одним или несколькими остатками из ряда галоген (фтор, хлор, бром, йод); нитро; гидроксил; карбоксил; тетразол; гидроксамат; сульфонамид; трифторимид; фосфонат; С16-алкил; С614-арил; бензил; С314-циклоалкил; COR24a; CONR25R26; при этом

R24a обозначает остаток из ряда С18-алкокси; С312-алкенокси, С612-арилокси; ди-С18-алкиламино-С18-алкокси; ациламино-С18-алкокси, как, например, ацетиламиноэтокси, никотиноиламиноэтокси, сукцинамидэтокси или пивалоилэтокси; 6-C12-арил-С18-алкокси, при этом ариловая группа, при необходимости, может быть замещена 1-3 остатками из ряда нитро, галоген, С14-алкокси, амино, гидроксил, гидрокси-С28-алкокси, дигидрокси-С38-алкокси;

R25 и R26 обозначают независимо друг от друга водород, С110-алкил, С310-алкенил, С614-арил, С66-алкил-С610-арил или

R25 и R26 образуют совместно остаток триметилена, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;

7. обозначает Q2-L3, при этом

Q2 является водородом или Q1; и

L3 обозначает химическую связь, L1 или L2;

Q1 является замещенным или незамещенным, заряженным положительно, содержащим азот остатком;

L3 является двухвалентным остатком, который содержит 3-9 метиленовых групп, при этом от одной до всех метиленовых групп могут быть заменены одной или несколькими группами алкена, алкина, арила или функциональными группами, содержащими гетероатомы из ряда N, О или S, и

L2 является, при необходимости, замещенным двухвалентным остатком;

при этом предпочтительными остатками для Q1, L1 и L2 являются остатки, указанные в US 5 403 836 в колонке 249, строка 27 до колонки 251, строка 6 (Q1), колонка 251, строка 7 до колонки 252, строка 18 (L1) и колонка 252, строки 19-45 (L2);

и R22b определен как R22 в US 5 565 449, колонка 296, строка 38 до колонки 297, строка 38 и обозначает:

1. Водород

2. (С112)-алкил,

3. (С614)-арил,

4. (С314)-циклоалкил,

5. (С112)-алкил-(С614)-арил,

6. (С112)-алкил-(С314)-циклоалкил, при этом в пп.2-6 указанные остатки могут быть заменены одним или несколькими остатками из ряда галоген (фтор, хлор, бром, йод); нитро; гидроксил; карбоксил; тетразол; гидроксамат; сульфонамид; трифторимид; фосфонат; С16-алкил; С614-арил; бензил; С314-циклоалкил; COR24a; CONR25R26; при этом R24a обозначает остаток из ряда С18-алкокси; С312-алкенокси, С612-арилокси; ди-((С18-алкил)-амино-С18-алкокси; ациламино-С18-алкокси, как, например, ацетиламиноэтокси, никотиноиламиноэтокси, сукцинамидэтокси или пивалоилэтокси; 6-C12-арил-С18-алкокси, при этом ариловая группа, при необходимости, может быть замещена 1-3 остатками из ряда нитро, галоген, C1-C4-алкокси, амино, гидроксил, гидрокси-С28-алкокси, дигидрокси-С38-алкокси;

R25 и R26 обозначают независимо друг от друга водород, С110-алкил, С310-алкенил, С614-арил, С16-алкил-С610 арил или

R25 и R26 образуют совместно остаток триметилена, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;

7. обозначает Q2 - L3, при этом

Q2 является водородом или Q1; и

L3 обозначает химическую связь, L1 или L2;

Q1 является замещенным или незамещенным, заряженным положительно, содержащем азот остатком,

L3 является двухвалентным остатком, который содержит 3-9 метиленовых групп, при этом от одной до всех метиленовых групп могут быть заменены одной или несколькими группами алкена, алкина, арила или функциональными группами, содержащими гетероатомы из ряда N, О или S, и

L2 является при необходимости замещенным, двухвалентным остатком;

при этом предпочтительными остатками для Q1, L1 и L2 являются остатки, указанные в US 5 403 836 в колонке 289, строка 9 до колонки 293, строка 17 (Q1), колонке 293, строка 18 до колонки 295, строка 28 (L1) и колонка 295, строка 29 до колонки 296, строка 11 (L2);

или b) матрицу из WO 95/04507, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом R1b и R2b, R1 и R2 в US 5 403 836, колонка 249, строки 9-22 и обозначают:

R1b, R2b - независимо друг от друга 1-3 группы из ряда водород, галоген, циано, карбоксамидо, карбамоилокси, формилокси, формил, азидо, нитро, уреидо, тиоуреидо, гидрокси, меркапто, сульфонамидо или один, при необходимости, замещенный остаток из ряда С112-алкил, С212-алкинил, С312-циклоалкил, С614-арил, С610-арил-С18-алкил, С112-алкилокси, С614-арилокси и С112-ациламино, при этом заместители означают остаток из ряда галоген, циано, азидо, нитро, гидрокси, меркапто, сульфонамидо, уреидо, тиоуреидо, карбоксамидо, карбамоилокси, формилокси, формил, C1-C4-алкокси, фенил и фенокси; и

R25b и R26b определены как R25 и R26 в US 5 565 449 и обозначают:

R25b и R26b обозначают независимо друг от друга водород, C110-алкил, С310-алкенил, С614-арил, (С16)-алкил-(С610)-арил, или R25 и R26 образуют совместно остаток триметилена, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;

или с) матрицу из ЕР-А-0 655 439, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом (R2)p связан с одним или несколькими атомами углерода 6-членного кольца и независимо друг от друга обозначает остаток из ряда водород, алкил, галогенозамещенный алкил, гидроксиалкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, арилокси, аралкил, гидрокси, алкокси, аралкокси, карбамил, амино, замещенный амино, ацил, циано, галоген, нитро и сульфо;

R обозначает (С14)-алкил;

p является целым числом, равным 1-3;

или d) матрицу из WO 94/12478, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом R31 является водородом, (С16)-алкилом, арил-С16-алкилом;

или е) матрицу из WO 94/18981, а именно

1.

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где V является CR7a или N, и

Da обозначает СН2, СН2-CH2, CH2C(R7a)2 СН2 или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

2.

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где Х является CR3a или N,

при этом R3a обозначает CN, C(O)N(R7a)R8a

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

3.

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где V является CR7a или N, и

Da обозначает CH2, CH2-СН2, СН2С(R7a)2CH2 или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

4.

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где Х является CR3a или N,

при этом R3a обозначает CN, C(O)N(R7a)R8a,

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

5.

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

6.

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

7.

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом Y3 является О или H2 и

R7a обозначает водород; С14-алкил, при необходимости, замещенный ОН или (С14)-алкокси; С26-алкенил, при необходимости, замещенный (С14)-алкокси; или OH(С14)-алкиларил; арил, при необходимости, замещенный одинаковыми или различными остатками из ряда галоген, (С14)-алкокси, гидрокси или (С14)-алкил; R8a обозначает водород или С14-алкил; n является целым числом от 0 до 7 и n" является целым числом от 0 до 3;

или f) матрицу из ЕР-А 0 531 883, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где X" обозначает атом кислорода, серы или азота или группу -NR2b-,

при этом R2b обозначает атом водорода, линейную или разветвленную группу алкила с 1-15 атомами углерода, линейную или разветвленную группу алкенила или алкинила с 3-10 атомами углерода каждая, при этом двойные и тройные связи не могут замыкаться непосредственно на атом азота, группу циклоалкила или циклоалкилалкила с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части, группу арила, группу алкила с 2-6 атомами углерода, которые по позиции антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 к атому азота в группе -NR2b - замещены группой R3bO-, (R3b)2N-, R4bCO-NR3b-, алкилсульфонил-NR3b-, арилсульфонил-NR3b, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила или R5b; или группу алкила с 1-6 атомами углерода, которая замещена одной или двумя группами арила, или группой R6bOCO-, (R3b)2NCO-, R5b-CO-, R3bO-CO-алкилен-NR3-СО-, (R3b)2N-СО-алкилен-NR3b-СО- или R5bСО-алкилен-NR3b-CO-, в которых R3b и R5b имеют указанные ниже значения и R6b представляет собой атом водорода, группу алкила с 1-6 атомами углерода, группу циклоалкила с 5-7 атомами углерода или группу аралкила,

Y1 обозначает группу NO, атом азота или группу метина, при необходимости, замещенную группой алкила.

Z1, Z2, Z3 и Z4 могут быть одинаковыми или различными и обозначают метин группы, атомы углерода, имин группы или атомы азота, при этом, по меньшей мере, один из остатков

Z1-Z4 должен содержать атом углерода и одна или две соседних с атомом азота метиновых групп могут быть заменены группами карбонила;

Z5 и Z6 обозначают атом углерода каждый или один из остатков Z5 или Z6 обозначает атом азота и другой остаток Z5 или Z6 обозначает атом углерода,

R3b обозначает атом водорода, группу алкила с 1-6 атомами углерода, группу арила, аралкила, карбоксиалкила или алкоксикарбонилалкила,

R4b обозначает атом водорода, группу алкила или алкокси с 1-6 атомами углерода каждая, группу арила или аралкила с 1-6 атомами углерода в алкильной части и

R5b обозначает группу ацетидино, пирролидино, гексаметиленимино или гептаметиленимино или группу пиперидино, в которой группа метилена в четвертом положении может быть замещена атомом кислорода, группой сульфенила, сульфинила или сульфонила или группой имино, замещенной группой R3-, R4CO-, алкилсульфонила или арилсульфонила, при этом R3 и R4 имеют указанные выше значения;

F обозначает прямую связь, (С16)-алкандиил, -О-, -СО-NR2-, -NR2-CO-, -NR2-C(O)-NR2-, -ОС(О)-, -С(О)О-, -СО-, -S(О)2-, -S(O)2-NR2-, -NR2S(O)2, -CR2=CR3-, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 которые могут быть соответственно, однократно или двукратно замещены (С16)-алкилом;

G обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

R2, R3 обозначают независимо друг от друга Н, (С110)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (С56)-циклоалкил, (С56)-циклоалкил-(С14)-алкил, (С510)-арил,

510)-арил-(С14)-алкил, R8OC(O)R9,

R8R8NC(O)R9, R8C(O)R9,

R4, R5, R6, R7 обозначают независимо друг от друга Н, фтор, ОН, (C16) -алкил, (С5-C14)-циклоалкил, (С5-C14)-циклоалкил-(С1-C6)-алкил или R8OR9, RвCO2R9, R8OC(O)R9, R8-(С5-C10)-арил-R9, R8NHR9, R8R8NR9, R8NHC(O)OR9,

R8S(O)nNHR9, R8OC(O)NHR9, R8C(O)NHR9, R8C(O)R9, R8NHC(O)NHR9, R8NHS(O)nNHR9, R8NC(O)R9, R8NHS(O)nR9, при этом, по меньшей мере, один остаток из ряда R4, R5, R6, R7 обозначает липофильный остаток, как, например, бензилоксикарбониламино, циклогексиметилкарбониламино и т.д.

R8 обозначает Н, (С1-C6+)-алкил, (С5-C14)-циклоалкил, (С5+-C14)-циклоалкил-(C14)-алкил, (С5-C10)-арил, (С5+-C10)-арил-(Ci4)-алкил, при этом остатки алкила могут быть замещены 1-6 атомами фтора;

R9 обозначает прямую связь или (C16)-алкандиил;

R10 обозначает C(O)R11;

R11 обозначает ОН, (C16)-алкокси, (С5-C10)-арил-(C16)-алкокси, (С5-C10)-арилокси, (C16)-алкилкарбонилокси-(C14)-алкокси, (С5-C10)-арил-(C14)-алкилкарбонилокси-(C14)-алкокси, NH2, моно- или ди-(C16)-алкил)-амино;

R12 обозначает Н, (C16)-алкил, который при необходимости однократно или многократно замещен фтором, (C36)-циклоалкил, (C36)-циклоалкил-(C14)-алкил, (С5-C10)-арил, (С5-C10)-арил-(C14)-алкил, H2N, R8OR9, R8OC(O)R9, R8-(С5-C10)-арил-R9, R8R8NR9, R8NHC(O)R9, R8C(O)NHR9,

H2N-C(=NH)-H2N-C(=NH)-NH, =O,

при этом два соседних заместителя из ряда R12 могут, кроме того, совместно обозначать -ОСН2O-, -ОСН2СН2O-,

n равно 1 или 2;

p, q независимо друг от друга равны 0 или 1;

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Совсем предпочтительными являются соединения формулы (I),

где А является A1 или А2,

при этом A1 обозначает R2R3N-C(=NR2)NR2C(О) или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

и А2 обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом в A1, соответственно, в А2 остаток

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

обозначает остаток из ряда

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В обозначает (C14)-алкандиил, фенилен, пиридиндиил, тиофендиил, фурандиил, -CR2= CR3-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (C14)-алкилом;

D обозначает прямую связь, (C14)-алкандиил, -О-NR2-, -NR2-CO-, -С(О)-NR2-, -NR2-С(О)-NR2-, -С(О)-, -CR2= CR3-, которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (C14)-алкилом.

Е обозначает

а) матрицу из WO 93/08174, US 5 250 679, US 5 403 836, US 5 565 449, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом R1a, R20a, R21a, R22a, R22b здесь обозначают:

R1a - независимо друг от друга 1-3 группы из ряда водород и галоген (фтор, хлор, бром, йод);

R20a - водород;

R21a, R22a - независимо друг от друга

1. Водород

2. (C16)-алкил,

3. (С6-C12)-арил,

4. (С6-C12)-циклоалкил,

5. (C16)-алкил-(С6-C12)-арил,

6. (C16)-алкил-(С6-C12)-циклоалкил, при этом в пп.2-6 указанные остатки могут быть заменены одним или несколькими остатками из ряда фтор, хлор, гидроксил, гидроксамат, сульфонамид, (C16)-алкил, (С6-C12)-арил, бензил, (С6-C12)-циклоалкил;

R22b обозначает

1. Водород,

2. (С112)-алкил,

3. (С6-C14)-арил,

4. (С3-C14)-циклоалкил,

5. (С1-C12)-алкил-(С6-C14)-арил,

6. (С112)-алкил-(С314)-циклоалкил, при этом в пп.2-6 указанные остатки могут быть заменены одним или несколькими остатками из ряда галоген (фтор, хлор, бром, йод); нитро; гидроксил; карбоксил; тетразол; гидроксамат; сульфонамид; трифторимид; фосфонат; C16-алкил, С6-C14-арил; бензил; С314-циклоалкил; COR24a; CONR25R26; при этом

R24a обозначает остаток из ряда (C18)-алкокси; С312-алкенокси, (С6-C12)-арилокси; ди-С18-алкиламино-С18-алкокси; ациламино-С18-алкокси, как, например, ацетиламиноэтокси, никотиноиламиноэтокси, сукцинамидэтокси или пивалоилэтокси; (С6-C12)-арил-С18-алкокси, при этом ариловая группа, при необходимости, может быть замещена 1-3 остатками из ряда нитро, галоген, С14-алкокси, амино, гидроксил, гидрокси-С28-алкокси, дигидрокси-С38-алкокси;

R25 и R26 обозначают независимо друг от друга водород, С110-алкил, С310-алкенил, С614-арил, С16-алкил-С610-арил или

R25 и R26 образуют совместно остаток триметилена, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;

7. обозначает Q2-L3,

Q2 является водородом или Q1; и

L3 обозначает химическую связь или L1;

Q1 является группой амино, амидино, аминоалкиленимино, иминоалкиленамино или гуанидино, предпочтительно, группой амидино;

L1 обозначает С614-арил-С24-алкинилен; С614-арил-С2-С -алкилен;

С614-арил-С13-алкилоксиен

или -R14c-CO-NR6cR15c, при этом

R6c обозначает водород, (C14)-алкокси, (C14)-алкил или галоген С14-алкил;

R14c обозначает химическую связь, С18-алкилен, С37-циклоалкилен, C2-C5-алкенилен, С35-алкинилен, С610-арилен, С16-алкил-(С612)-арилен, C1-C2-алкил-С610-арил-С12-алкилен, С610-арил-С12-алкилен, или С610-арилокси-С12-алкилен; и

R15c обозначает химическую связь, С14-алкилен, С24 алкенилен, С24 -алкинилен, С610-арилен или C13-алкил-С612-арилен;

или b) матрицу из WO 95/04057, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом R1b, R2b, R25b и R26b здесь обозначают:

R1b, R2b - независимо друг от друга 1-3 группы из ряда водород и галоген (фтор, хлор, бром, йод); и

R25b и R26b обозначают независимо друг от друга водород, С110-алкил, С310-алкенил, С6-C14-арил, С16-алкил-С610-арил или

R25b и R26b образуют совместно остаток тpиметилeнa, тетраметилена, пентаметилена или 3-оксопентаметилена;

или с) матрицу из ЕР 0 655 439, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

или d) матрицу из WO 94/12478, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

или е) матрицу из WO 94/18981, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом Y3, V и Da имеют вышеуказанные значения;

или f) матрицу из ЕР 0 531 883, а именно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где X" обозначает атом кислорода, серы или азота или группу -NR2b-, при этом

R2b обозначает атом водорода, линейную или разветвленную группу алкила с 1-15 атомами углерода, линейную или разветвленную группу алкенила или алкинила с 3-10 атомами углерода каждая, при этом двойные и тройные связи не могут замыкаться непосредственно на атом азота, группу циклоалкила или циклоалкилалкила с 3-7 атомами углерода в циклоалкильной части, группу арила, группу алкила с 2-6 атомами углерода, которые по позиции антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 к атому азота в группе -NR2b- замещены группой R3bO-, (R3b)2N-, R4bCO-NR3b-, алкилсульфонил-NR3b-, арилсульфонил-NR3b, алкилсульфенила, алкилсульфинила, алкилсульфонила или R5b; или группу алкила с 1-6 атомами углерода, которая замещена одной или двумя группами арила, группой R6bOCO-, (R3b)2NCO-, R5b-СО-, R3bO-CO-алкилен-NR3b-СО-, (R3b)2N-СО-алкилен-NR3b-СО- или R5b-CO-алкилен-NR3b-CO-, в которых R3b и R5b имеют указанные ниже значения и R6b представляют собой атом водорода, группу алкила с 1-6 атомами углерода, группу циклоалкила с 5-7 атомами углерода или группу аралкила,

Y1 обозначает группу NO, атом азота или группу метина, при необходимости, замещенную группой алкила;

Z1, Z2, Z3 и Z4 могут быть одинаковыми или различными и обозначают группы метино, атомы углерода, группы имино или атомы азота, при этом, по меньшей мере, один из остатков Z1-Z4 должен содержать атом углерода и одна или две соседних с атомом азота групп метино могут быть заменены группами карбонила;

Z5 и Z6 обозначают атом углерода каждый, или один из остатков Z5 или Z6 обозначает атом азота и другой остаток Z5 или Z6 обозначает атом углерода,

R3b обозначает атом водорода, группу алкила с 1-6 атомами углерода, группу арила, аралкила, карбоксиалкила или алкоксикарбонилалкила,

R4b обозначает атом водорода, группу алкила или алкокси с 1-6 атомами углерода каждая, группу арила или аралкила с 1-6 атомами углерода в алкильной части и

R5b обозначает группу ацетидино, пирролидино, гексаметиленимино или гептаметиленимино или группу пиперидино, в которой группа метила в четвертом положении может быть замещена атомом кислорода, группой сульфенила, сульфинила или сульфонила или группой имино, замещенной группой R3b,

R4bCO-, алкилсульфонила или арилсульфонила, при этом R3b и R4b имеют указанные выше значения;

F обозначает прямую связь, С16-алкандиил, -О-, -СО-NR2-, -NR2-СО-, -NR2C(O)-NR2-, -S(O)2-NR2, -NR2-S(O)2, CR2=CR3-, антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 которые могут быть, соответственно, однократно или двукратно замещены (C14)-алкилом;

G обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

R2, R3 обозначают независимо друг от друга Н, (C14)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (C56)-циклоалкил, (C56)-циклоалкил-(C14)-алкил, фенил, бензил;

R4 обозначает (С10-C14)-циклоалкил, (С10-C14)-циклоалкил-(C14)-алкил или R16OR9, R16HNR9, R16NHC(O)OR9, R16S(O)nNHR9, R16OC(O)NHR9, R16C(O)NHR9, R16С(O)R9, R16NHC(O)R9, R16NHS(O)nR9;

R5 обозначает H, (C14)-алкил, (C56)-циклоалкил, (C56)-циклоалкил-(C14)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, фенил, бензил;

R8 обозначает Н, (C14)-алкил, (C56)-циклоалкил, (C56)-циклоалкил-(C12)-алкил, фенил, бензил, трифторметил, пентафторэтил;

R9 обозначает прямую связь или (C14)-алкандиил;

R10 обозначает C(O)R11;

R11 обозначает ОН, (C16)-алкокси, фенокси, бензилокси, (C14)-алкилкарбонилокси-(C14)-алкокси, NH2, моно- или ди-(C16)-алкил)-амино;

R12 обозначает Н, (C14)-алкил, трифторметил, пентафторэтил, (C56)-циклоалкил, (C56)-циклоалкил-(C12)-алкил, (C56)-арил,

(C56)-арил-(C12)-алкил, H2N, R8R8NR9, R8NНС(O)R9, H2N-C(=NH),

H2N-C(= NH)-NH, при этом два соседних заместителя R12 могут, кроме того, обозначать -ОСН2O-, -ОСН2СН2О-;

R16 обозначает (С10-C14)-циклоалкил, (С10-C14)-циклоалкил-(C14)-алкил, которые, при необходимости, могут быть замещены однократно или двукратно (C14)-алкилом, трифторметилом, фенилом, бензилом, (C14)-алкокси, фенокси, бензилокси, = O или моно- или ди((C14)-алкил)-амино, при этом остатки циклоалкила представляют собой, предпочтительно, 1-адамантил или 2-адамантил, которые могут быть замещены указанным выше способом;

n равно 1 или 2;

p, q равны 0 или 1;

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

Предпочтительными являются также соединения формулы (I), в которых А, В, D, F и G определены так же, как и для вышеприведенных совсем предпочтительных соединений формулы (I) и Е обозначает матрицу из WO 95/04057, ЕР 0 655 439, WO 94/18981, WO 94/08962, ЕР 0 668 278, WO 94/12478 или ЕР 0 531 883, при этом последняя, предпочтительно, определена, как для приведенных выше особенно предпочтительных соединений формулы (I), и, особенно предпочтительно, как для приведенных выше совсем предпочтительных соединений формулы (I).

Другой предмет настоящего изобретения состоит в том, что известный сам по себе антагонист фибринового рецептора можно перевести в селективный антагонист витронектинового рецептора тем, что основную группу (с разделительным элементом) антагониста фибринового рецептора заменяют остатком А-B-D, который определяется, как в формуле 1, при этом расстояние между R10 и первым атомом азота в A1 составляет 12-13, в A2 - 11-12 ковалентных связей вдоль кратчайшего расстояния между этими атомами.

В целом соединения формулы (I) могут быть получены, например, в ходе конвергентного синтеза за счет соединения двух или нескольких фрагментов, которые можно ретросинтетически вывести из формулы (I). При получении соединений формулы (I) в ходе синтеза может быть, в целом, необходимо временно блокировать благодаря стратегии защитных групп функциональные группы, которые на соответствующих стадиях синтеза могут приводить к нежелательным реакциям или побочным реакциям, что специалистам известно. Метод соединения фрагментов не ограничивается последующими примерами, а его можно использовать вообще для синтеза соединений формулы (I). Например, соединения формулы (I) типа

A-B-D-E-C(O)NR2-G

с F= C(O)NR2 могут быть получены посредством конденсации соединения формулы (I)I

A-B-D-E-M, (II)

где M обозначает гидроксикарбонил, (C16)-алкоксикарбонил, активированные производные карбоновой кислоты, как, например, хлорангидрид кислоты, активный сложный эфир или смешанные ангидриды, с HNR2-G.

Для конденсации двух фрагментов с образованием амидной связи применяют, предпочтительно, известные сами по себе методы связывания химии пептидов (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том 15/1 и 15/2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1974). Для этого, как правило, необходимо, во время конденсации защищать имеющиеся, не реагирующие аминогруппы, реверсивными защитными группами. То же относится к не участвующим в реакции карбоксильным группам, которые применяют, предпочтительно, в виде сложных эфиров (C16)-алкила, бензила или трет-бутила. Надобность в защите аминогрупп отпадает, если генерируемые аминогруппы присутствуют еще в виде нитрогрупп или цианогрупп и образуются только после связывания путем гидрирования. После связывания имеющиеся защитные группы подходящим способом отделяют. Например, можно с помощью гидрирования отделить группы NO2 (защита гуанидино), группы бензилоксикарбонила и сложный бензиловый эфир. Защитные группы типа трет-бутила отделяют кислотно, в то время как остаток 9-флуоренилметилоксикарбонила удаляют с помощью вторичных аминов.

Соединения формулы (I) с R10=SO2R11 получают, например, тем, что соединения формулы (I) с R10=SH с помощью известного из литературы способа (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е12/2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1985, стр. 1058 и далее) окисляют до соединения формулы (I) с R10=SО3Н, из которых затем непосредственно или через соответствующие галогениды сульфоновой кислоты посредством этерификации или создания амидной связи получают соединения формулы (I) с R10=SO2R11 (R11антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892OH). Чувствительные к окислению группы в молекуле, например, группы амино, амидино или гуанидино, если необходимо, перед проведением окисления защищают подходящими защитными группами.

Соединения формулы (I) с R10=S(O)R11 получают, например, тем, что соединения формулы (I) с R10=SH переводят в соответствующий сульфид (R10=SО) и затем с помощью метахлорпербензойной кислоты окисляют в сульфиновые кислоты (R10=SO2H) (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е11/1, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1985, стр. 618 и далее), из которых с помощью известных по литературе методов можно получать соответствующие сложные эфиры или амиды сульфиновой кислоты R10=S(O)R11 (R11антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892OН). Вообще, можно применять также и другие известные из литературы методы для получения соединений формулы (I) с R10=S(O)nR11 (n=1, 2) (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е11/1, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1985, стр. 618 и далее или том Е 11/2, Штуттгарт, 1985, стр. 1055 и далее).

Соединения формулы (I) с R10=P(O)(R11)n (n=l, 2), получают с помощью известных из литературы способов (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е1 И Е2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1982) из подходящих предварительных ступеней, при этом выбранный метод синтеза необходимо согласовать с целевой молекулой.

Соединения формулы (I) с R10=(S)R11 можно получать известными из литератур способами (см. Хоубен-Вейл. Методы органической химии, том Е5/1 и Е5/2, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1985).

Соединения формулы (I) с R10=S(O)nR11 (n=l, 2), R10=P(O)(R11)n (n=1, 2) или C(S)R11 можно, естественно, получать с помощью соединения фрагментов, как указано выше, что, например, рекомендуется, если в F-G формулы (I) содержатся, например, (предлагаемая в продаже) аминосульфоновая кислота, аминосульфиновая кислота, аминофосфоновая кислота или аминофосфиновая кислота или выведенные из них производные, как, например, сложные эфиры или амиды.

Соединения формулы (I), в которых A=A1 и обозначает R2R3N-C(= NR2)-NR2-C(O)- или циклические ацилгуанидины типа

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

могут быть, например, получены тем, что соединение формулы (III)

Q(O)C-B-D-E-F-G, (III)

где Q обозначает легко нуклеофильно замещаемую удаляемую группу, подвергают взаимодействию с соответствующим (производным) гуанидином типа

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

или циклическим (производным) гуанидина типа

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Активированные кислотные производные формулы (III), где Q обозначает группу алкокси, предпочтительно, группу метокси, группу фенокси, группу фенилтио, метилтио, группу 2-пиридилтио, азотный гетероцикл, предпочтительно, 1-имидазолил, получают, предпочтительно, известным сами по себе способом из исходных карбоновых кислот (Q =ОН) или хлоридов карбоновой кислоты (Q= Сl). Последние получают известным способом из исходных карбоновых кислот (Q=ОН), например, с помощью реакции с тионилхлоридом.

Наряду с хлоридами карбоновой кислоты (Q=Сl) можно получать также другие активированные кислотные производные типа (Q(O)C - известным самим по себе способом непосредственно из исходных карбоновой кислоты (Q=ОН), как, например, сложный метиловый эфир (Q=ОСН3) посредством обработки в газообразной НСl в метаноле, имидазолиды (Q=1-имидазолил) посредством обработки карбонилдиимидазолом [см. Штааб, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. l, 351-367 (1962)], смешанные ангидриды (Q=C2H5OC(O)O или TosO) посредством обработки Сl-СООС2Н5 или тозилхлоридом в присутствии триэтиламина в инертном растворителе. Активацию карбоновых кислот можно производить также с помощью дициклогексилкарбодиимида (DCC1) или 0-[циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилурониум-тетрафторбората ("TOTU") [Вейс и Кроммер, Chemiker-Zeitung 98, 817 (1974)] и других применяемых в химии пептидов активирующих реагентов. Ряд методов, пригодных для получения активированных производных карбоновой кислоты формулы (II), с указанием библиографии приведен в книге Д.Марча "Современная органическая химия", третье издание (Джон Вилей и сыновья, 1985, 3.50.)

Взаимодействие активированного производного карбоновой кислоты формулы (III) с соответствующим (производным) гуанидином производят известным самим по себе способом в протонном или апротонном полярном, однако инертном органическом растворителе. При этом при взаимодействии метилового эфира (Q=Oме) с соответствующим гуанидином хорошо зарекомендовали себя метанол, изопропанол или тетрагидрофуран (ТГФ) при температурах от 20oС до температуры кипения этого растворителя. При большинстве взаимодействий соединений формулы (III) с обессоленными гуанидинами работают, предпочтительно, в апротонных инертных растворителях, как, например, ТГФ, диметоксиэтан, диоксан. Однако можно использовать в качестве растворителя также воду при применении основания (например, NaOH) при взаимодействии соединений формулы (III) с гуанидинами. Если Q обозначает С1, то работают, предпочтительно, с добавлением улавливателя кислоты, например, в виде избыточного (производного) гуанидина, для связывания галогеноводородной кислоты.

Соединения формулы (I), в которых А=A1 и обозначает R1R2N-C(= NR2)-NR2C-(S) или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

могут быть получены, как описано, при синтезе соответствующих, имеющих открытую цепочку или циклических ацилгуанидинов (производных) путем взаимодействия соединения формулы (XI)

Q(S)C-B-D-E-F-G, (XI)

где Q имеет указанные выше значения, с соответствующим гуанидином (производным) типа

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

или циклическим гуанидином (производным) типа

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

указанным выше способом.

Соединения формулы (I), в которых A=A1 и обозначает сульфонилгуанидин или сульфоксилгуанидин типа 2R3N-C(=NR2)-NR2-S(O)n (n=1, 2), соответственно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

получают известным из литературы способом посредством реакции R2R3N-C(= NR2)NR2H, или, соответственно

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

с производными сульфиновой или сульфоновой кислоты формулы (IV)

Q-S(О)n-B-D-E-F-G, (IV)

где Q является, например, Сl или NH2, аналогично С.Битвеллу и др., J. Chem. Soc. (1946) 491 или Хоубен Вейл. "Методы органической химии", том Е4, издательство Георг Тиме, Штуттгарт, 1983, стр. 620 и далее.

Соединения формулы (I), в которых F является -R2N-C(O)-NR2 или R2N-C(S)-NR2-, получают, например, путем взаимодействия соединения формулы (VII)

A-B-D-E-NHR2, (VII)

известными из литературы способами с изоцианатом OCN-G или изотиоцианатом SCN-G.

Соединения формулы (I), в которых F является -C(O)-NR2-, -SO2NR2 или -С(О)О-, можно получать, например, взаимодействием

A-B-D-E-C(O)Q или A-B-D-E-SO2Q

(Q является легко нуклеофильно замещаемой удаляемой группой, как, например, ОН, Сl, Оме и т.д.) с HR2N-G или НО-G согласно известным из литературы способам.

Соединения формулы (I), в которых А=А2 и обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

получают, например, конденсацией

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

с кетонами или альдегидами типа O=C(R2)- или соответствующими ацеталями или кеталями известными из литературы способами, например, аналогично Н. Десидери и др.,

Arch. Pharm. 325 (1992) 773-777, А.Алвес и др., Eur. J.Med. Chem.Chim. Ther. 21 (1986), 297-304, Д.Хебер и др., Pharmazie 50 (1995), 663-667, Т.П. Вунц и др., J.Med. Chem. 30(1987) 1313-1321, К.Х.Буххайт и др., J.Med.Chem. 38 (1995), 2331-2338.

Указанные выше гуанилгидразоны могут образовываться при определенных обстоятельствах в виде смесей E/Z изомеров, которые могут быть разделены с помощью известных методов хроматографии.

Соединения формулы (I), в которых D является антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 можно получать, например, взаимодействием соединения формулы (IX)

X-E-F-G, (IX)

где Х обозначает йод или бром, с соединением типа А-Вантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 в катализированной палладием реакции, как описано, например, А.Аркади и др., Tetrahedron Lett. 1993, 34, 2813, или Е.Ц.Тэйлором и др., J. Org.Chem., 1990, 55, 3222.

Аналогично, соединения формулы (I), в которых F является антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 можно получать, например, связыванием соединений формулы (Х)

A-B-D-E-X, (Х)

где Х обозначает йод или бром, с соединением типа HCантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892C-D в катализированной палладием реакции.

Синтез матрицы Е антагонистов фибриногенового рецептора производят, как описано в соответствующих патентах, патентных заявках и публикациях, при этом во время синтеза матрицы или после него, предпочтительно, уже во время синтеза матрицы, в матрицу встраивают функциональные группы или присоединяют их к матрице, которые позволяют позже проводить присоединение A-B-D и F-G с помощью присоединения фрагментов, как показано ниже в качестве примера для матрицы из WO 94/18981:

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

функциональные группы для присоединения A-B-D и F-G.

Пример для присоединения A-B-D и F-G

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Известные из литературы способы описаны, например, Д.Марч. "Современная органическая химия", третье издание (Джон Вилей и сыновья, 1985).

Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно вводить животным, предпочтительно, млекопитающим, и, в частности человеку, в качестве лечебного средства как такового, в смесях друг с другом или в форме фармацевтических препаратов, которые предполагают кишечное и парентеральное применение и которые в качестве активной составляющей части содержат эффективную дозу, по меньшей мере, одного соединения формулы (I) или его соли наряду с обычными фармацевтически приемлемыми носителями и добавками.

Препараты содержат обычно около 0,5-90% мас. терапевтически эффективного соединения.

Лекарственные средства можно применять орально, например, в виде пилюль, таблеток, таблеток с лаковым покрытием, драже, гранулята, жестких и мягких желатиновых капсул, растворов, сиропов, эмульсий, взвесей и аэрозольных смесей. Прием может производиться также ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде инъекционных или инфузионных растворов, микрокапсул или палочек, через кожу, например, в виде мазей или настоек, или назально, например, в виде назальных аэрозолей.

Изготовление фармацевтических препаратов производят самим по себе известным способом, при этом используют фармацевтически инертные неорганические или органические носители. Для изготовления пилюль, таблеток, драже и жестких желатиновых капсул можно применять, например, лактозу, кукурузный крахмал или их производные, тальк, стеариновую кислоту или их соли. Носителями для мягких желатиновых капсул и суппозиториев являются, например, жиры, воски, полутвердые и жидкие многоатомные спирты, натуральные или отвержденные масла и т. д. В качестве носителя для изготовления растворов и сиропов пригодны, например, вода, сахароза, инвертный сахар, глюкоза, многоатомные спирты и т. д. В качестве носителя для изготовления инъекционных растворов пригодны вода, спирты, глицерин, многоатомные спирты, растительные масла и т.д. В качестве носителей для микрокапсул, имплантантов и палочек пригодны сополимеры из гликолевой кислоты и молочной кислоты.

Фармацевтические препараты могут наряду с эффективными средствами и носителями содержать еще дополнительные вещества, например, наполнители, разбавители, разбрызгивающие средства, связующие мягчители, смачивания, стабилизаторы, эмульгаторы, консерванты, подслащивающие, окрашивающее, вкусовые или ароматические средства, загустители и разбавители, буферные вещества, а также разбавители или способствующие разбавлению средства или средства, обеспечивающие пролонгированное действие, а также соли для изменения осмотического давления, покрывающие средства или антиоксиданты. Они могут содержать также два или несколько соединений формулы (I) и их физиологически приемлемые соли; кроме того, наряду с, по меньшей мере, одним соединением формулы (I) они могут содержать еще одно или несколько других терапевтически эффективных веществ.

Дозу можно варьировать в широких пределах и она должна, в каждом отдельном случае, соответствовать индивидуальным обстоятельствам.

При оральном применении дневная доза может составлять 0,01-100 мк/кг, предпочтительно, 0,1-5 мг/кг, в частности, 0,3-0,5 мг/кг веса тела для получения эффективных результатов. При внутривенном применении дневная доза составляет обычно около 0,01-100 г/кг, предпочтительно, 0,05-10 мг/кг веса тела. Дневная доза, в частности, при приеме больших количеств может быть разделена на несколько, например, 2, 3 или 4 частичных дозы. В некоторых случаях, в зависимости от индивидуальных особенностей, может быть необходимо производить отклонения от указанных дневных доз в сторону уменьшения или увеличения.

Соединения формулы (I) можно применять не только в качестве эффективного средства в лекарствах, но и в способах диагностики, например, в in vitro диагнозах или в качестве вспомогательного средства при биохимических исследованиях, в которых желают достичь ингибирования витронектинового рецептора.

Примеры

Продукты идентифицируют с помощью масс-спектров и/или ЯМР-спектров.

Пример 1

(2S)-3-[5(2-гуанидинокарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-окспиразоло [1,5-а]-пиразин-2-карбониламино]-2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовая кислота (1.8)

Синтез производят по схеме 1 реакций (cм. в конце описания).

Сложный дибензиловый эфир пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (1.1)

В смесь 5,0 г (28,7 ммоль) моногидрата пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты в 150 мл метиленхлорида добавляли 0,77 г (6,3 ммоль) 4-диметиламинопиридина, 8,53 г (63,1 ммоль) гидрата 1-гидроксибензотриазол, 12,1 г (63,1 ммоль) гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и 6,5 мл (6,8 г, 62,8 ммоль) бензилового спирта. Перемешивали в атмосфере азота в течение, примерно, 20 часов при комнатной температуре до окончания реакции (тонкослойная хроматограмма (DC): силикагель; диэтилэфир/пентан 50/50). Реакционную смесь разбавили 100 мл воды, фильтровали, отделили органическую фазу и промывали 2 раза по 100 мл воды, два раза по 50 мл 5% уксусной кислоты и 100 мл воды. После сушки над сульфатом натрия удаляли в вакууме растворитель. Остаток хроматографировали через силикагель (метанол/метиленхлорид 5/95).

Выход продукта: 4,3 г (45%)

Температура плавления: 120oС (по Кофлеру)

DC: Rf=0,3 (силикагель; диэтиловый эфир/пентан 50/50)

ИК (СНС13): 3420 (=C-NH); 1728(СО); 1558-1495 см-1 (С=С).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 5,38(s, 2CH2); 7,38 (s, CH); 7,37 (m, Ph); 11,5 ppm (bs, NH).

CHN - анализ теорет. С 67,85; Н 4,79; N 8,33

практич. С 67,5; Н 4,6; N 8,2

Сложный дибензиловый эфир 1-(2-бромо-этил)-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (1.2)

400 мг (1,19 ммоль) сложного дибензилового эфира пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (1.1), 225 мг (1.63 ммоль) карбоната калия и 1,04 мл (2,27 г, 12,0 ммоль) 1,2-дибромэтана в 10 мл ацетонитрила нагревали в атмосфере азота при флегмообразовании до окончания реакции (около 2 часов; DC: силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95). Реакционную смесь фильтровали и сгущали в вакууме. Остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид, затем метанол/метиленхлорид 2/98).

Выход продукта: 450 мг (85%)

Температура плавления: 112oС (по Кофлеру)

DC: Rf=0,3 (силикагель; метиленхлорид)

ИК (СНС13): 1727 (СО); 1588-1529-1498 см-1 (С=С).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 3,72 (t, СН2); 5,03 (t, CH2); 5,34 (s, CH2Ph); 5,38 (s, CH2Ph); 7,30-7,47 ppm (m, 11CH).

CHN - анализ теорет. С 56,90; Н 4,32; N 6,32; Br 18,02

практич. С 56,9; Н 4,2; N 6,2; Br 18,0

Сложный бензиловый эфир 5-(2-этоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а]пиразин-2-карбоновой кислоты (1.3)

В атмосфере азота нагревали смесь из 4,00 г (9,02 ммоль) сложного дибензилового эфира 1-(2-бромо-этил-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты - (1.2)б 3,11 г (22,5 ммоль) карбоната калия, 300 мг иодида калия и 1,52 г (9,90 ммоль) гидрохлорида сложного этилового эфира 3-аминопропионовой кислоты в 250 мл диоксана при флегмообразовании до окончания реакции (около 48 часов; тонкий слой; силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95). Реакционную смесь фильтровали и сгущали в вакууме. Остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 1/99).

Выход продукта: 1,6 г (48%), масло

DC: Rf=0,4 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95)

ИК (СНС13): 1729-1666 (СО); 1552-1497 см-1 (C=N, C=C).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 MГц: l,26 (t, СН3); 2,73 (t, CH2); 3,79 (t, СН2); 3,94 (m, CH2); 4,14 (g, СН2); 4,44 (m, CH2); 5,38 (s, CH2Ph); 7,35 (s, CH); 7,28-7,47 ppm-1 (m, 5СН).

Масс-спектр теорет. 371,40

практич. 372 (МН+).

5-(2-этоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло [1,5-а] -пиразин-2-карбоновая кислота (1.4)

Смесь из 600 мг (1,61 ммоль) сложного бензилового эфира 5-(2-этоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновой кислоты (1.3) и 200 мг палладия (5% на активном угле) в 50 мл этанола перемешивали под водородом до окончания реакции (около 4 часов, DC: силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95). Катализатор отфильтровали и фильтрат сгущали в вакууме.

Выход продукта: 420 г (92%), аморфный порошок

DC: Rf=0,1 (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90)

ИК (СНС13): 3510(ОН); 1724-1709-1667 (СО); 1533-1503-1495 см-1 (C=N, C= C).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 MГц; l,26 (t, СН3); 2,75 (t, CH2); 3,81 (t, СН2); 3,98 (m, СН2); 4,15 (q, СН2); 4,48 (m, CH2); 6,39 (bs, COOH); 7,41 ppm (s, CH).

Масс-спектр теорет. 281,27

практ. 282(МН+); 288 (Mli+).

Сложный трет-бутиловый эфир (2S)-3-[5-(2-этиоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (1.5)

Смесь из 420 мг (1,49 ммоль) 5-(2-этоксикарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновой кислоты (1,4), 0,82 мл (608 мг; 4,71 ммоль) диизопропилэтиламина, 685 г (2,13 ммоль) О-бензотриазол-1-ил-N, N,N",N"-тетраметилурониум-тетрафторобората и 414 мг (1,41 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (2S)-3-амино-2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (1,6) в 50 мл диметилформамида перемешивали под атмосферой азота в течение ночи. Реакционную смесь разбавили 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу промывали два раза 10 мл 1N соляной кислоты, два раза 30 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и два раза 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия и фильтрации удалили растворитель в вакууме и остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 2/98).

Выход продукта: 450 г (53%), масло

DC: Rf=0,6 (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90)

[антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892]D2=+10o (CH2Cl2, c=1,49)

ИК (СНС13): 3420 (NH); 1722-1677 (СО); 1546-1506 см-1 (C=N, С=С, N-CO).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 MГц: l,26 (t, СН3); 1,45 (s, tBu); 2,73 (t, CH2); 3,79 (t, CH2); 3,80-4,00 (m, 2CH2); 4,14 (q, CH2); 4,35 (m, CH2); 4,42 (m, CH); 5,11 (s, CH2Ph); 5,78 (d, NH); 7,13 (t, NH), 7,26-7,40 ppm (m, 6CH).

Масс-спектр теорет. 557,61

практич. 558 (МН+); 564 (Mli+).

Сложный трет-бутиловый эфир (2S)-3-амино-2-бензилоксиркарбониламинопропионовой кислоты (1.6)

10 г (42 ммоль) (2S)-3-амино-2-бензилоксикарбониламинопропионовой кислоты размешивали в смеси из 100 мл диоксана, 100 мл изобутилена и 8 мл концентрированной H2SO4 в течение 3 дней при давлении азота 20 атм в автоклаве. Излишний изобутилен удалили и в оставшийся раствор добавили 150 мл диэтилэфира и 150 мл раствора насыщенного NaНСО3. Фазы разделили и двукратно экстрагировали жидкую фазу 100 мл диэтилового эфира. Объединенные органические фазы промыли два раза 100 мл воды и высушили над Na2SO4. После удаления в вакууме растворителя получили 9,58 г (78%) (1.6) в виде бледно-желтого масла.

Сложный трет-бутиловый эфир (2S)-3-[5-(2-гуанидинокарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино] -пропионовой кислоты (1.5) и 64 мг (1,08 ммоль)-гуанидина (основание) размешивали в 15 мл диметилформамида под атмосферой азота в течение ночи. Реакционную смесь сгустили в вакууме и остаток хроматографировали многократно через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 15/95, затем метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2).

Выход продукта: 40 мг (13%), масло

DC: Rf= 0,4 (силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2)

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц; 1,34 (s, tBu); 2,43 (t, CH2); 3,40-3,75 (m, 2CH2); 3,84 (m, CH2); 4,14 (m, CH); 4,39 (m, CH2); 5,04 (s, CH2Ph); 6,94 (s, NH); 6,98 (s, CH); 7,35 (m, 5CH); 7,73 (d, NH); 8,35 ppm (m, NH).

Масс-спектр теорет. 570,61

практич. 571 (МН+).

(2S)-3-[5-(2-гуанидинокарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовая кислота (1.8)

40 мг (0,07 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (2S)-3-[5-(2-гуанидинокарбонил-этил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино] -пропионовой кислоты перемешивали в 5,0 мл метиленхлорида под атмосферой азота до окончания реакции (около 3 часов; DC: силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2). Реакционную смесь разбавили 5 мл толуола и сгустили в вакууме. Остаток влили в сложный этиловый эфир уксусной кислоты, отфильтровали осадок и несколько раз промыли сложным этиловым эфиром уксусной кислоты и затем высушили в вакууме.

Выход продукта: 25 мг (70%), аморфный порошок

DC: Rf= 0,4 (силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2)

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 2,60 (m, CH2); 3,56 (m, CH2); 3,69 (m, CH2); 3,84 (m, CH2); 4,38 (m, CH2); 4,05 (m, CH); 5,02 (s, CH2Ph); 6,98 (m, CH); 7,34 (m, 5CH); 7,70 (m, NH); 8,24 (широкое m, NH); 8,50 (m, Н).

Масс-спектр теорет. 514,50

практич. 515 (МН+).

Пример 2

(2s)-3-[5-(3-гуанидинокарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а]-пиразин-2-карбониламино]-2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовая кислота (2.7)

Синтез производили в следующей последовательности реакций (см. схему 2 реакций в конце описания).

Сложный дибензиловый эфир 5-(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло [1,5-а]-пиразин-2-карбоновой кислоты (2.3)

500 мг (1,13 ммоль) сложного дибензилового эфира 1(2-бромо-этил)-пиразол-3,5-дикарбоновой кислоты (1.2; см. Пример 1) 315 мг (2,28 ммоль) карбоната калия, 20 мг иодида калия и 206 мг (1,23 ммоль) гидрохлорида сложного этилового эфира 4-аминомасляной кислоты в 50 мл ацетонитрила нагревали в атмосфере азота при флегмообразовании до окончания реакции (около 40 часов; DC: силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90). Реакционную смесь фильтровали и сгустили в вакууме. Остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид, затем метанол/метиленхлорид 1/99).

Выход продукта: 240 мг (55%), масло

DC: Rf=0,6 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95)

ИК (СНС13): 1729-1667 (СО); 1552-1496 см-1 (C=N, C=C).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 MГц: l,24 (t, СН3); 1,96 (m, СН2); 2,40 (t, СН2); 3,61 (t, CH2); 3,81 (m, СН2); 4,10 (q, CH2); 4,48 (m, CH2); 5,40 (s, CH2Ph); 7,36 (s, CH); 7,30-7,48 ррm (m, 5СН).

Масс-спектр теорет. 385,42

практич. 386 (МН+); (Mli+).

5(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновая кислота (2.4)

700 мг (1,82 ммоль) сложного бензилового эфира 5-(3-этоксикарбонилпропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновой кислоты (2.3) и 217 мг палладия (5% на активном угле) в 50 мл этанола перемешивали под водородом до окончания реакции (около 4 часов, DC: силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90). Катализатор отфильтровали и фильтрат сгустили в вакууме.

Выход продукта: 240 г (75%), аморфный порошок

Температура плавления: 175oС (по Кофлеру)

DC: Rf=0,l (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90)

IR (нуйол): 1715-1625 (СО); 1580-1554 см-1 (C=N, C=C).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 1,16 (t, СН3); 1,81 (m, CH2); 2,34 (t, CH2); 3,48 (t, CH2); 3,81 (m, CH2); 4,03 (q, CH2); 4,45 (m, CH2); 7,03 (s, CH); 13,0 ppm (s, COOH).

Масс-спектр теорет. 295,30

практич. 296 (МН+); 318 (MNa+).

Сложный трет-бутиловый эфир (2S)-3-[5-(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло [1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (2.5)

400 мг (1,35 ммоль) 5-(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбоновой кислоты (2.4), 0,70 мл (519 мг; 4,01 ммоль) диизопропилэтиламина, 589 мг (1,83 ммоль) О-бензотриазол-1-ил-N, N, N", N"-тетраметилурониум-тетрафторобората и 356 мг (1,21 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (2S)-3-амино-2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (1.6) (синтез см. в примере 1) в 50 мл диметилформамида перемешивали под атмосферой азота в течение 48 часов. Реакционную смесь разбавили 50 мл сложного этилового эфира уксусной кислоты и органическую фазу промыли два раза 10 мл 1N соляной кислоты, два раза 20 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и два раза 30 мл насыщенного раствора хлорида натрия. После сушки над сульфатом натрия сгустили в вакууме и остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 2/98).

Выход продукта: 440 г (57%), масло

DC: Rf=0,2 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95)

[антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892]D20 = +5o (СН2С12, с=0,58)

ИК (СНС13): 3420 (NH); 1722-1676 (СО); 1547-1505 см-1 (C=N, C=C, N-CO).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 MГц: l,23 (t, СН3); 1,45 (s, tBu); 1,96 (m, CH2); 2,39 (t, CH2); 3,60 (t, CH2); 3,78 (t, CH2); 3,87 (m, CH2); 4,10 (q, CH2); 4,32 (m, CH2); 4,40 (m, CH); 5,14 (s, CH2Ph); 5,81 (d, NH); 7,17 (t, NH); 7,32 ppm (m, 6CH).

Масс-спектр теорет. 571,64

практич. 572 (МН+) - 610 (МК+).

Сложный трет. -бутиловый эфир (2S)-3-[5-(3-гуанидинокарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло [1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилоксикарбониламино]-пропионовой кислоты (2.6)

200 мг (0,35 ммоль) (2S)-3-[5-(3-этоксикарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а]-пиразин-2-карбониламино]-2-[оилоксикарбониламино] -пропионовой кислоты (2,5) и 42 мг (0,71 ммоль) гуанидина (основание) в 10 мл диметилформамида перемешивали под атмосферой азота в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь сгустили в вакууме и остаток хроматографировали через силикагель (метиленхлорид до метанол/метиленхлорид 15/85, затем метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2).

Выход продукта: 60 мг (29%), масло

DC: Rf= 0,3 (силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 1,33 (s, tBu); 1,78 (m, CH2); 2,19 (t, CH2); 3,30-3,70 (m, 2CH2); 3,83 (m, CH2); 4,42 (m, CH2); 4,13 (m, СН); 5,03 (s, CH2Ph); 6,99 (m, CH2); 7,36 (m, 5СН); 7,75 (d, NH); 8,35 ppm-1 (m, NH).

Масс-спектр теорет. 584,64

практич. 585 (МН+), 607(MNa+).

(2S)-3-[5-(2-гуанидинокарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а] -пиразин-2-карбониламино] -2-[бензилокси-карбониламино] -пропионовая кислота (2.7)

35 мг (0, 06 ммоль) сложного трет-бутилового эфира (2S)-3-[5-(3-гуанидинокарбонил-пропил)-4,5,6,7-тетрагидро-4-оксо-пиразоло[1,5-а]-пиразин-2-карбониламино]-2-[бензилокси-карбониламино]-пропионовой кислоты (2.6) и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивали в 1,5 мл метиленхлорида под атмосферой азота до окончания реакции (около 1 часа; DC: силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2). Реакционную смесь разбавили 5 мл толуола и сгустили в вакууме. Остаток разбавили в смеси диэтилэфир/метиленхлорид, отфильтровали осадок, несколько раз промыли диэтилэфиром/метиленхлоридом и затем высушили в вакууме.

Выход продукта: 30 мг (90%), аморфный порошок

DC: Rf= 0,15 (силикагель; метанол/метиленхлорид/уксусная кислота/вода 15/85/2/2)

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц; 1,84 (m, CH2); 2,45 (m, 2СН2); 3,51 (m, 2СН2); 3,81(m, СН2); 4,09 (m, СН); 4,44 (m, СН); 5,02 (s, CH2Ph); 7,01 (m, СН); 7,34 (m, 5Н); -7,70 (m, NH) 8,24 ррm (широкое m, Н).

Масс-спектр теорет. 528,53

практич. 529 (МН+); 551 (MNa+)

Пример 3

3-[2-(гуанидинокарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] -пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенил-метокси)карбониламино]пропионовая кислота (3.5)

Синтез производили по следующим стадиям.

Сложный трет-бутиловый эфир 2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4, 3-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (3.1)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь из сложного бутилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо-1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты [полученного согласно WO 94-18981] (350 мг, 1,49 ммоль), карбоната цезия (485 мг, 1,49 ммоль) и сложного этилового эфира 2-бромуксусной кислоты (0,26 мл, 2,26 ммоль) нагревали в ацетонитриле (50 мл) в течение 1 часа при флегмообразовании. После охлаждения до комнатной температуры отфильтровывали остаток и фильтрат при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Остаток хроматографировали (силикагель; элюировали смесью хлороформ/уксусный эфир 80/20 по объему). С помощью перекристаллизации полученного твердого вещества из диизопропилового эфира получены светло-желтые кристаллы (330 мг, 68%).

Температура плавления: 108oС

DC: Rf=0,60 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 80/20 по объему).

ИК (СНС13): 1751, 1734, 1718 (С=О); 1643, 1559, 1539 см-1 (C=N+C-C).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,30 (t, 3Н, СН3); 1,59 (s, 9H, t-Bu), 4,26 (q, 2Н, СН2); 4,77 (s, 2H, CH2), 7,08 (dd, 1H, аром.), 7,59 (dd, 1H, аром.), 8,47 ррm (t, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 56,07; Н 5,96; N 13,08.

практич. С 56,3; Н 6,1; N 12,8.

2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновая кислота (3.2)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

К охлажденному до 0oС раствору сложного трет-бутилового эфира 2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (300 мг, 0,93 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (5 мл). Смесь перемешивали 4 часа при 0oС и затем при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством перекристаллизации твердого остатка из смеси диизопропиловый эфир/изопропанол получены кристаллы (155 мг, 63%).

Температура плавления: 188oС

DC: Rf=0,20 (силикагель; метиленхлорид/метанол 80/20 по объему).

ИК (СНСl3): 1743, 1734, 1700 (С=O); 1641, 1558, 1536 см-1 (C=N+C=C).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 250 MГц: 1,21 (t, 3H, СН3), 4,17 (q, 2h, CH2), 4,84 (s, 2H, CH2), 7,30 (dd, 1H, аром.), 7,55 (dd, 1H, аром.), 8,29 (dd, 1H, аром.), 13,44 ppm (широкое s, 1H, СООН).

CHN-анализ теорет. С 49,81; Н 4,18; N 15,84

практич. С 49,7; Н 4,0; N 15,7.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси)карбониламино]-пропионовой кислоты (3.3)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В раствор 2-(этоксикарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (220 мг, 0,83 ммоль) в сухом диметилформамиде (5 мл) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (0,435 мл, 2,5 ммоль), O-бензотриазол-1-ил-N,N,N",N"-тетраметилурониумтетрафторборат (36 2 мг, 1,13 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир 3-амино-2-(бензилоксикарбониламино) пропионовой кислоты (244 мг, 0,83 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере инертного газа. После добавления уксусного эфира (150 мл) промывали органическую фазу 1N соляной кислоты (2 x 50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2 x 50 мл) и раствором поваренной соли (1 x 50 мл), сушили над сульфатом магния и при пониженном давлении сгущали до твердого вещества. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюировали смесью уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему) получено светло-желтое масло (170 мг; 38%).

DC: Rf=0,70 (силикагель; уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему).

ИК (СНСl3): 3414 (NH), 1729, 1672 (С=O); 1642, 1630, 1560, 1532, 1506 см-1 (C=N+C+C амид).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,30 (t, 3Н, СН3), 1,48 (s, 9H, t-Bu), 3,79 (m, 2Н, СН2), 4,27 (q, 2Н, СН2); 4,45 (m, 1H, СН), 4,77 (s, 2H, CH2), 5,14 (s, 2H, CH2Ph), 5,89 (d, 1H, NH), 7,08 (dd, lH, аром.), 7,33 (m, 6H, аром. +NH), 7,41 (d, 1H, аром.), 8,31 ppm (t, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 57,66; Н 5,77; N 12,93

практич. С 57,6; Н 5,9; N 12,6.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-гуанидинокарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (3.4)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(этоксикарбонилметил) -2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси)карбониламино] пропионовой кислоты (170 мг, 0,31 ммоль) и гуанидина (основание) (30 мг, 0,51 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и трет-бутаноле (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере инертного газа и затем при пониженном давлении сгущали до сухого вещества. С помощью хроматографии остатка (силикагель: элюировали смесью метиленхлорид/метанол 85/18 по объему) получено бесцветное масло (100 мг; 58%).

DC: Rf=0,40 (силикагель; метиленхлорид/метанол 85/15 по объему).

ИК (СНСl3): 3505, 3405, 3310 (NH/NH2), 1731, 1714 (С=O); 1667, 1627, 1607, 1532 CM-1 (C=O+C=N+C-C+NH/NH2).

1H-ЯМР ((DMSO-d6)) 300 МГц: 1,35 (s, 9H, tBu), 3,58 (m, 2H, CH2), 4,22 (m, lH, CH); 4,46 (s, 2H, CH2), 5,05 (m, 2H, CH2Ph), 6,66 (широкое s, NH), 7,27 (dd, 1H, аром.), 7,34 (m, 5H, аром.), 7,52 (dd, 1H, аром.), 7.69 (d, 1H, NH), 7.73 (широкое s, 1Н, аром.), 8,67 ppm (t, 1H, NH), 8,47 (широкое S, 1H, аром.)

Масс-спектр: 555 (МН+), 577 (MNa+).

CHN-анализ теорет. С 54,15; Н 5,45; N 20,21

практич. С 52,5; Н 5,2; N 19,0.

3-[2-(гуанидинокарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3a] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси)карбониламино]пропионовая кислота (3.5)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В охлажденный до 0oС раствор сложного трет.-бутилового эфира 3-[2-(гуанидинокарбонилметил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси)карбониламино]пропионовой кислоты (95 мг, 0,17 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (2 мл). После достижения смеси комнатной температуры ее перемешивали в течение 3 часов, затем разбавляли толуолом (20 мл) и при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюировали смесью метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония 70/30/4 по объему) получен бледно-желтый порошок (20 мг; 24%).

Температура плавления; >250oС (разложение)

DC: Rf=0,30 (силикагель; метиленхлорид/метанол/гидроксид аммония 70/30/4 по объему).

ИК (нуйол): 3374 (NH/OH), 1710 (С=O); 1654 (C-O+C=N), 1632, 1525 см-1 (аром. + амид).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 3,59 (m, 2Н, СН3), 4,23 (q, 1H, CH), 4,46 (s, 2H, CH2), 5,03 (AB, 2Н, CH2Ph), 6,71 (широкое s, 1H, NH), 7,09 (широкое s, NH), 7,26 (d, 1H, аром.), 7,33 (широкое, s, 5Н, аром.), 7,53 (широкое d, 1Н, аром.), 7,78 (широкое s, NH), 8,47 (широкое s, 1H, аром.), 8,72 ppm (t, NH).

Масс-спектр: 499(МН+).

CHN-анализ теорет. С 50,60; Н 4,45; N 22,48

практич. С 48,1; Н 4,6; N 19,0.

Пример 4

2-(бензилоксикарбониламино)-3-[[2-(2-гуанидилкарбонил)-1-этил) -5-бензимидазолил]карбониламино]пропионовая кислота (4.5)

Синтез проводили по следующим стадиям:

Сложный метиловый эфир 3-[5-карбокси-2-бензимидазолил]пропионовой кислоты (4.1)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В смесь 3,4-диаминобензойной кислоты (3,0 г, 20 ммоль) и триэтиламина (5,5 мл, 40 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота в течение 20 минут добавляли раствор 3-карбметоксипропионилхлорида (2,4 мл, 20 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Коричневую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов, образовавшийся осадок отфильтровали и фильтрат при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. К остатку добавляли уксусную кислоту (300 мл) и смесь подогревали в течение 5 часов при флегмообразовании. Затем смесь при пониженном давлении сгустили до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюировали смесью метиленхлорид/уксусный эфир 50/50 по объему, затем метиленхлорид/уксусный эфир/метанол 50/50/5 по объему и, наконец, метиленхлорид/уксусный эфир/метанол/уксусная кислота 50/50/5/2 по объему). Получено аморфное твердое вещество (2,6 г; 52%).

DC: Rf=0,05 (силикагель; уксусный эфир).

ИК (нуйол): 3250 (OH, NH), 1717, 1685 (С=O), 1624, 1593, 1542, 1480 см-1 (C=N + аром).

1H-ЯМР ((DMSO-d6) 250 МГц: 2,91(m, 2H, CH2); 3,12 (m, 2H, СН2), 3,61 (s, 3Н, СН3), 7,52 (d, 1H, аром.), 7,77 (dd, 1H, аром.), 8,06 (широкое s, 1Н, аром.), 12.60 ppm (широкое m, 2H, NH+OH).

Масс-спектр: 248 (MH+).

Сложный метиловый эфир 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-t-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил]-2-бензимидазолил]пропионовой кислоты (4.2)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь из сложного метилового эфира 3-[5-карбокси-2-бензимидазолил]пропионовой кислоты (1,7 г, 6,8 ммоль), сложного трет-бутилового эфира 3-амино-2-(бензилоксикарбониламино)пропионовой кислоты (2,6 г, 8,8 ммоль), 1-гидроксибензотриазола (1,1 г, 8,1 ммоль), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодимид-гидрохлорида (1,7 г, 8,8 ммоль) и N-метилморфолина (1,5 мл, 13,6 ммоль) в сухом диметилформамиде (50 мл) размешивали при комнатной температуре в атмосфере инертного газа в течение 48 часов. Смесь сгущали при пониженном давлении до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; уксусный эфир). Получено аморфное твердое вещество (2,0 г; 55%).

DC: Rf=0,40 (силикагель; уксусный эфир).

ИК (СНСl3): 3445, 3413 (NH), 1722, 1661 (С=O); 1626, 1600, 1580, 1536 (аром.), 1440 (СООМе), 1370 см-1 (COOtBu).

1H-ЯМР (CDCl3) 300 МГц: 1,45 (s, 9H, t-Bu), 2,90 (m, 2H, CH2), 3,23 (m, 2H, СН2), 3,72 (s, 3H, СН3), 3,87 (t, 2H, CH2), 4,43 (q, 1Н, CH), 5,10 (широкое s, 2H, CH2Ph), 6,05 (d, 1H, NH), 7,05 (t, 1H, NH), 7,29 (m, 5H, аром. ), 7,54 (m, 1H, аром.), 7,59 (m, 1H, аром.), 7,98 ppm (широкое s, 1H, аром.).

Масс-спектр: 525 (МН+); 547 (MNa+).

Сложный метиловый эфир 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-t-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил] -1-t-бутоксикарбонил-2-бензимидазолил] пропионовой кислоты и

Сложный метиловый эфир 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-t-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил] -3-t-бутоксикарбонил-2-бензимидазолил] пропионовой кислоты (4.3)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

и/или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В смесь из сложного метилового эфира 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-t-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил]-2-бензимидазолил] пропионовой кислоты (965 мг, 1,84 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната (405 мг, 1,85 ммоль) и 4-диметиламинопиридин (224 мг, 1,83 ммоль) в метиленхлориде (80 мл) добавили при комнатной температуре в атмосфере инертного газа триэтиламин (260 мкл, 1,86 ммоль). После перемешивания в течение 1/2 часа добавили диэтиловый эфир (100 мл) и воду (50 мл). Отделили органическую фазу, высушили над сульфатом магния и при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. С помощью хроматографии (силикагель; элюировали градиентом метиленхлорид/диэтиловый эфир от 100/0 до 0/100) получено аморфное твердое вещество (790 мг; 68%).

DC: Rf=0,30 (силикагель; уксусный эфир).

ИК (СНСl3): 3416 (NH), 1736, 1661 (С=O); 1588, 1507 см-1 (аром. + амид).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 1,30 и 1,36 (2s, 2 x 9H, t-Bu), 2,91 (t, 2Н, СН2), 3,40 (td, 3Н, СН2), 3,62 (sd, 3Н, СН3), 3,69 и 3,96 (2m, 2H, СН2), 5,03-5,20 (m, 3Н, CH+CH2Ph), 7,30-7,34 (m, 5H, аром.), 7,68 и 7,93 (2d, 1H, аром. ), 7,75 и 7,82 (2d, 1H, аром.), 8,10 и 8,40 (2s, 1H, аром.), 8,75 ppm (d, 1H, NH).

Масс-спектр; 625 (MH+); 647 (MNa+).

Сложный трет-бутиловый эфир 2-(бензилоксикарбониламино)-3-[[2-(2-(гуанидилкарбонил)-1-этил)-5-бензимидазолил] карбониламино] пропионовой кислоты (4.4)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь из сложного метилового эфира 3-[5-[2-(бензилоксикарбониламино)-2-трет-бутоксикарбонил-1-этиламинокарбонил] -1(и 3)-трет-бутоксикарбонил-2-бензимидазолил] пропионовой кислоты (790 мг, 1,26 ммоль) и гуанидина (основание) (780 мг, 13 ммоль) в сухом диметилформамиде (30 мл) смешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Смесь при пониженном давлении сгущали до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюировали градиентом метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота от 90/10/1/1 до 85/15/2/2 и, наконец, 70/30/6/3 по объему). Получен белый порошок (860 мг). В это твердое вещество добавили метанол (6 мл), раствор отфильтровали и фильтрат влили в смесь уксусный эфир/диэтиловый эфир/пентан (600 мг, 1/1/1 по объему). Отфильтровали осадок, промыли пентаном и высушили в вакууме. Получено аморфное твердое вещество (470 мг, 68%).

DC: Rf= 0,28 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 85/15/2/2 по объему).

ИК (нуйол): 1730, 1701 (С=O); 1623, 1540 см-1 (С=O+С=N+аром.+амид).

1H-ЯМР ((DMSO-d6) 300 МГц: 1,33 и 1,40 (2s, 9H, t-Bu), 2,92 (t, 2H, СН2), 3,09 (t, 2H, CH2), 3,58 и 3,70 (2m, 2H, CH2), 4,24 (q, 1H, CH), 5,05 (s, 2H, CH2Ph), 7,11 (широкое s, NH), 7,32 (широкое m, NH), 7,35 (s, 5H, аром. ), 7,48 (d, 1H, аром.), 7,62 (широкое d, 1H, аром.), 7,71 (широкое d, NH), 7,90 (широкое s, 1H, аром.), 8,42 ppm (широкое m, NH).

Масс-спектр: 552 (МН+).

2-(бензилоксикарбониламино)-3-[[2-(2-(гуанидилкарбонил)-1-этил) -5-бензимидазолил]карбониламино]пропионовая кислота (4.5)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В суспензию сложного трет-бутилового эфира 2-(бензилоксикарбониламино)-3-[[2-(2-(гуанидилкарбонил)-1-этил)-5-бензимидазолил]карбониламино]пропионовой кислоты (230 мг, 0,42 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли каплями трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, разбавили толуолом (50 мл) и при пониженном давлении сгустили до сухого состояния и остаток растворили в метаноле (1,5 мл). Раствор влили в смесь диэтилового эфира и уксусного эфира (200 мл, 1/1), отделили осадок и еще раз повторили это осаждение. После фильтрации и высушивания осадка в вакууме получен аморфный порошок (85 мг, 41%).

DC: Rf= 0,05 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 85/15/2/2 по объему).

1H-ЯМР ((DMSO-d6) 300 МГц: 3,04 (m, 2H, CH2), 3,14 (m, 2H, СН2), 4,24 (m, 1H, СН), 5,02 (широкое s, 2H, CH2Ph), 7,32 (m, 5Н, аром.), 7,51 (m, 2H, аром. +NH), 7,65 (d, 1H, аром. ), 7,99 (широкое s, 1H, аром.), 8,20-8,70 (широкое m, 4Н, NH), 12,53 ppm (m, 2H, NH + СООН).

Масс-спектр: 518 (МН+), 496 (МН+).

Пример 5

3-[2-(2-гуанидинокарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовая кислота (5.5)

Синтез производили по следующим стадиям.

Сложный трет-бутиловый эфир 2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (5.1)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь из сложного трет-бутилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо-[1,2, 4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты [полученного согласно WO 94-18981] (500 мг, 2,1 ммоль), карбоната цезия (1,38 мг, 4,2 ммоль) и сложного этилового эфира 3-бромпропионовой кислоты (0,41 мл, 3,2 ммоль) нагревали в ацетонитриле (50 мл) в течение 8 часов при флегмообразовании и при комнатной температуре перемешивали в течение ночи. Отфильтровали остаток и фильтрат при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством хроматографии остатка (силикагель; элюировали смесью метиленхлорид/уксусный эфир 80/20 по объему) получено светло-желтое масло (500 мг, 71%).

DC: Rf=0,71 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 60/40 по объему).

ИК (СНС13): 1717 (C=O); 1641, 1535 см-1 (C=N+C=C).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,25 (t, 3H, СН3), 1,58 (s, 9H, t-Bu), 2,87 (t, 2H, CH2), 4,16 (q, 2Н, СН2), 4,31 (t, 2H, СН2), 7,06 (dd, 1H, аром.), 7,56 (dd, 1Н, аром.), 8,45 ppm (t, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 57,30; Н 6,31; N 12,53

практ. С 57,3; Н 6,2; N 12,4.

2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновая кислота (5.2)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

К охлажденному до 0oС раствору сложного трет-бутилового эфира 2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло [4,3-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (1,3 г, 3,9 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь перемешивали 1 час при 0oС, затем 24 часа при комнатной температуре и затем при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством перекристаллизации твердого остатка из диизопропилового эфира получены кристаллы (800 мг, 74%).

Температура плавления: 138oС

DC: Rf=0,30 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 60/40 по объему).

ИК (СНС13): 1731, 1701 (С=О); 1640, 1560, 1538 см-1 (C=N+C=C).

1H-ЯМР (CDCl3) 300 МГц: 1,26 (t, 3H, СН3), 2,90 (t, 2Н, СН2), 4,17 (m, 2Н, СН2), 4,34 (t, 2H, СН2), 7,13 (dd, 1H, аром.), 7,61 (dd, 1H, аром.), 8,71 (m, 1H, аром.), 10,00 ppm (широкое s, 1H, COOH).

CHN-анализ теорет. С 51,61; Н 4,69; N 15,05

практ. С 51,7; Н 4,7; N 14,7.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2, 3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]-пропионовой кислоты (5.3)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В раствор 2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (800 мг, 2,86 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1/5 мл, 8,6 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-N,N,N",N"-тетраметилурониумтетрафторборат (1,25 г, 3,9 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир 3-амино-2-(бензилоксикарбониламино)пропионовой кислоты (760 мг, 2,58 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов в атмосфере инертного газа. После добавления эфира (100 мл) промывали органическую фазу 1N соляной кислоты (2 х 50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 50 мл) и раствором поваренной соли (1 х 50 мл), сушили над сульфатом магния и при пониженном давлении сгущали до твердого вещества. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюировали смесью уксусный эфир/триэтиламин 100/2 по объему) получено светло-желтое масло (800 мг; 50%).

DC: Rf=0,31 (силикагель; уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему).

ИК (СНСl3): 3409, 3344 (NH), 1729, 1670 (C=O); 1641, 1628, 1560, 1529, 1507 см-1 (С=С+С=N+амид).

1H-ЯМР (CDCl3) 300 МГц: 1,24 (t, 3H, СН3), 1,47 (s, 9H, t-Bu), 2,87 (t, 2Н, СН2), 3,82 (m, 2Н, СН2), 4,15 (q, 2Н, СН2), 4,30 (t, 1Н, СН2), 4,47 (m, 1Н, СН), 5,12 (АВ, 2Н, СН2Рh), 5,93 (широкое d, 1Н, NH), 7,06 (dd, 1H, аром. ), 7,20-7,40 (m, 6H, 5 аром.+NH), 7,44 (dd, 1H, аром.), 8,36 ppm (широкое s, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 58,37; Н 5,99; N 12,61.

практ. С 58,1; Н 6,0; N 12,6.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(2-гуанидинокарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2, 4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (5.4)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(2-этоксикарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[ (фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (300 мг, 0,54 ммоль) и гуанидина (основание) (160 мг, 2,71 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов в атмосфере инертного газа. Смесь при пониженном давлении сгущали до сухого вещества и остаток хроматографировали (силикагель; элюировали смесью метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 90/10/1/1 по объему). Получен бесцветный порошок (90 мг; 29%).

Температура плавления: 120oС (разложение)

DC: Rf= 0,26 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 90/10/1/1 по объему).

ИК (СНСl3): 3360 (NH/NH2), 1730, 1714 (С=O), 1670, 1603, 1539, 1531 см-1 (C=O+C=N+C=C+NH/NH2).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 1,35 (s, 9H, tBu), 2,61 (t, 2H, CH2), 3,57 (m, 2H, CH2), 4,10 (t, 2H, CH2), 4,22 (q, 1Н, CH), 5,05 (AB, 1H, CH2Ph), 6,66 (широкое m, NH), 7,25-7,40 (m, 5H, аром.), 7,29 (m, 1H, аром.), 7,53 (dd, 1H, аром. ), 7,68 (d, 1H, NH), 7,70 (широкое m, NH), 8,44 (широкое s, 1H, аром.), 8,65 ppm (t, 1H, NH).

Масс-спектр: 569 (МН+).

CHN-анализ теорет. С 54,92; Н 5,67; N 19,71

практ. С 52,5; Н 5,9; N 17,6.

3-[2-(2-гуанидинокарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовая кислота (5.5)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В охлажденный до 0oС раствор сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(2-гуанидинокарбонил-1-этил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (85 мг, 0,15 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл). После достижения смеси комнатной температуры ее перемешивали еще в течение 5 часов, разбавили толуолом (20 мл) и смесь при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Дважды хроматографировали остаток (силикагель; элюирование смесью хлороформ/метанол/вода/уксусная кислота 70/30/6/3 по объему) и получили бледно-желтый порошок (45 мг; 58%).

Температура плавления 125oС (разложение)

DC: Rf= 0,39 (силикагель; хлороформ/метанол/вода/уксусная кислота 90/10/1/1 по объему).

ИК (нуйол): 3340 (NH/OH), 1706 (С=O), 1653 (антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892), 1600, 1545, 1530, 1499 см-1 (аром. + амид).

1H-ЯМР ((DMSO-d6)) 300 МГц: 2,63 (t, 2H, СН2), 3,48 (m, 2H, CH2), 3,92 (m, 1H, CH), 4,09 (t, 2H, CH2), 4,99 (AB, 2H, CH2Ph), 6,73 (d, 1H, NH), 7,00 (широкое m, NH), 7,15-7,40 (m, 7Н, аром.+NH), 7,48 (широкое d, 1H, аром.), 8.00 (широкое m, NH), 8,34 (s, 1H, аром.), 8,70 (s1, NH).

Масс-спектр: 569 (MH+), 535 (MNa+), 551 (МК+).

CHN-анализ теорет. С 51,56; Н 4,72; N 21,86

практ. С 48,7; Н 4,7; N 18,2.

Пример 6

3-[2-(3-гуанидинокарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовая кислота (6.5)

Синтез производили по следующим стадиям.

Сложный трет-бутиловый эфир 2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2, 4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбоновой кислоты (6.1)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь из сложного трет-бутилового эфира 2,3-дигидро-3-оксо[1,2, 4]триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты [полученного согласно WO 94-18981] (1,00 г, 4,25 ммоль), карбоната цезия (2,70 мг, 8,28 ммоль) и сложного этилового эфира 4-броммасляной кислоты (1,24 мл, 6,36 ммоль) нагревали в ацетонитриле (100 мл) в течение 1 часа при флегмообразовании и при комнатной температуре перемешивали в течение ночи. Отфильтровывали остаток и фильтрат при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/уксусный эфир 80/20 по объему) получено светло-желтое масло (1,30 г, 87%).

DC: Rf=0,58 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 60/40 по объему).

ИК (СНСl3): 1717 (С=О), 1641, 1557, 1536 см-1 (C=N+C=C).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,25 (t, 3Р, СН3), 1,58 (s, 9H, t-Bu), 2,18 (m, 2Н, CH2), 2,40 (m, 2Н, CH2), 4,07 (t, 2H, CH2), 4,13 (q, 2H, CH2), 7,07 (dd, 1H, аром. ), 7,57 (dd, 1H, аром.), 7,57 (dd, 1H, аром.), 8,46 ppm (t, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 58,44; Н 6,64; N 12,03.

практ. С 58,4; Н 6,7; N 11,9.

2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновая кислота (6.2)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

К охлажденному до 0oС раствору сложного трет-бутилового эфира 2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (1,3 г, 3,7 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавили трифторуксусную кислоту (20 мл). Смесь перемешивали 1 час при 0oС часов при комнатной температуре и затем при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. Посредством перекристаллизации твердого остатка из диизопропилового эфира получены кристаллы (750 мг, 68%).

Температура плавления: 140oС

DC: Rf=0,16 (силикагель; хлороформ/уксусный эфир 60/40 по объему).

ИК (СНС13): 1728, 1701 (С=О), 1640, 1560, 1535 см-1 (C=N+C=C).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 1,25 (t, 3H, СН3), 2,20 (m, 2H, СН2), 2,42 (t, 2H, CH2), 4,10 (m, 2H, CH2), 4,14 (q, 2H, СН2), 7,04 (dd, 1H, аром.), 7,62 (dd, 1Н, аром.), 8,72 (t, 1H, аром.), 8,70 ppm (широкое s, 1H, СООН).

CHN-анализ теорет. С 53,24; Н 5,16; N 14,33

практ. С 53,3; Н 5,1; N 14,3.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (6.3)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В раствор 2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4]триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбоновой кислоты (950 мг, 3,24 ммоль) в сухом диметилформамиде (20 мл) последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (1,69 мл, 9,70 ммоль), О-бензотриазол-1-ил-N, N,N", N"-тетраметилурониумтетрафторборат (1,41 г, 4,40 ммоль) и сложный трет-бутиловый эфир 3-амино-2-(бензилоксикарбониламино)пропионовой кислоты (900 мг, 3,06 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 часов в атмосфере инертного газа. После добавления уксусного эфира (100 мл) промывали органическую фазу 1N соляной кислоты (2 х 50 мл), насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (2 х 50 мл) и раствором поваренной соли (1 х 50 мл), сушили над сульфатом магния и при пониженном давлении сгущали до твердого вещества. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему) получено светло-желтое масло (1,00 г; 54%).

DC: Rf=0,75 (силикагель; уксусный эфир/триэтиламин 98/2 по объему).

ИК (СНСl3): 3409, 3344 (NH), 1726, 1670 (С=O), 1641, 1629, 1560, 1529, 1506 см-1 (С=O+С=N+амид).

1H-ЯМР (CDCl3) 300 МГц: 1,24 (t, 3Н, СН3), 1,47 (s, 9H, t-Bu), 2,17 (m, 2H, CH2), 2,39 (t, 2H, CH2), 3,81 (m, 2H, CH2), 4,06 (t, 2H, H2), 4,12 (q, 2H, CH2), 4,46 (m, 1H, CH), 5,12 (AВ, 2H, CH2Ph), 5,96 (широкое d, 1H, NH), 7,07 (dd, 1H, аром.), 7,31 (m, 5H, аром.), 7,34 (m, 1H, NH), 7,44 (dd, 1H, аром.), 8,36 ppm (широкое s, 1H, аром.).

CHN-анализ теорет. С 59,04; Н 6,19; N 12,29

практ. С 58,7; Н 6,1; N 12,2.

Сложный трет-бутиловый эфир 3-[2-(3-гуанидинокарбонил-1-пропил) -2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (6.4)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(3-этоксикарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[ (фенилметокси) карбониламино]пропионовой кислоты (295 мг, 0,52 ммоль и гуанидина (основание) (152 мг, 2,57 ммоль) в сухом диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 часов в атмосфере инертного газа. Смесь при пониженном давлении сгущали до сухого вещества и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 70/30/1/1 по объему). Получен светлоокрашенный порошок (60 мг; 20%).

Температура плавления: 110oС (разложение)

DC: Rf= 0,20 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 90/10/1/1 по объему).

ИК (СНСl3): 3364 (NH/NH2), 1713 (С=O), 1669, 1602, 1532 см-1 (C=O+C=N+C= C+NH/NH2).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 1,35 и 1,39 (s, 9H, tBu), 1,95 (m, 2H, CH2), 2,17 (t, 2H, СН2), 3,57 (m, 2H, СН2), 3,90 (t, 2Н, CH2), 4,21 (q, 1H, CH), 5,04 (AB, 2H, CH2Ph), 7,25-7,40 (m, 5H, аром.), 7,27 (d, 1H, аром.), 7,52 (dd, 1H, аром.), 7,70 (широкое d, NH), 8,45 (широкое s, 1H, аром.), 8,65 ppm (t, 1H, NH).

Масс-спектр: 583 (MH+).

CHN-анализ теорет. С 55,66; Н 5,88; N 19,23

практ. С 51,8; Н 6,1; N 14,8.

3-[2-(3-гуанидинокарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо[1,2,4] триазоло[4,3-а]пиридин-6-карбониламино]-2-[(фенилметокси)карбониламино]пропионовая кислота (6.5)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В охлажденный до 0oС раствор сложного трет-бутилового эфира 3-[2-(3-гуанидинокарбонил-1-пропил)-2,3-дигидро-3-оксо-[1,2,4] триазоло[4,3-а] пиридин-6-карбониламино] -2-[(фенилметокси)карбониламино]пропионовой кислоты (60 мг, 0,10 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (3 мл). После достижения смеси комнатной температуры ее перемешивали еще в течение 7 часов, разбавили толуолом (20 мл) и смесь при пониженном давлении сгущали до сухого состояния. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью хлороформ/метанол/вода/уксусная кислота 70/30/6/3 по объему) получен слегка желтый порошок (17 мг; 31%).

Температура плавления: 190oС (разложение)

DC: Rf= 0,50 (силикагель; метиленхлорид/метанол/вода/уксусная кислота 70/30/6/3 по объему).

ИК (нуйол): 1705 (С=О), 1650 (C=О+СN), 1595, 1525 см-1 (аром.+ амид).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 1,98 (m, 2H, CH2), 2,34 (t, 2H, СН2), 2,50 (скрытое m, 2H, СН2), 3,89 (t, 2H, СН2), 3,95 (q, 1Н, СН), 4,99 (m, 2H, CH2Ph), 6,81 (широкое s, 1H, NH), 7,20-7,38 (m, 7H, аром.+NH), 7,47 (d, 1H, аром. ), 8,30 (широкое s, 1H, NH), 8,36 (s, 1H, аром.), 8,44 (широкое s, NH. ).

Масс-спектр: 527 (МН+), 549 (MNa+).

Пример 7

2-(бензилоксикарбониламино)-3-[6-(гуанидинокарбонилметилокси)-3, 4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовая кислота (7.10)

Синтез проводили по следующим стадиям.

Сложный метиловый эфир 2-(ацетиламино)-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2 (1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.1)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В суспензию из 6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2)1Н)-изохинолина [полученного по методу г, описанному в J.Med.Chem. (1997), 40(13), 2085-2101] (1,41 г, 5,57 ммоль) и сухого фторида цезия (1,68 мг, 11,06 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) в атмосфере инертного газа при комнатной температуре добавили тетраметоксисилан (4 мл, 27, 12 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем нагрели до 50oС. При этой температуре в течение 1 часа добавили раствор сложного метилового эфира 2-ацетамидоакриловой кислоты (1,60 г, 11,18 ммоль) в тетрагидрофуране (7 мл). Смесь выдержали 1 час при температуре 50oС и после охлаждения до комнатной температуры при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. Посредством хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью уксусный эфир/метиленхлорид 50/50 по объему) получили масло (0,7 г; 31%).

DC: Rf=0,26 (силикагель; уксусный эфир/метиленхлорид/60/40 по объему).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,95 (s, 3Н, СН3), 2,80-3,00 (m, 2H, СН2), 3,40-3,65 (m, 2H, СН2), 3,65-3,80 (m, 1Н, СН2), 3,90-4,05 (m, 1H, СН2), 4,60-4,80 (m, 1H, CH), 5,05 (s, 2H, CH2Ph), 6,70 (d, 1H, аром.), 6,90 (dd, 1H, аром. ), 7.05 (d, 1H, NH), 7,25-7,45 (m, 5H, аром.), 7.95 ppm (d, 1H, аром).

Сложный метиловый эфир 2-амино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2 (1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.2)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь из сложного метилового эфира 2-(ацетиламино)-3-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил] пропионовой кислоты (0,97 г, 2,45 ммоль) в метаноле (25 мл) и концентрированной соляной кислоты (4,2 мл) перемешивали при температуре 50oС в течение 92 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь сгущали при пониженном давлении до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метанол/метиленхлорид 3/97 по объему).

Получены кристаллы (0,19 г; 21%).

Температура плавления: 104oС

DC: Rf=0,05 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95 по объему).

ИК (СНСl3): 3390, 3316 (NH2), 1737, 1643 (С=О), 1606, 1578, 1498 см-1 (аром. + NH2).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,67 (широкое s, 2H, NH2), 2,85-3,05 (m, 2H, CH2), 3,50-3,95 (m, 2CH2 + CH), 3,75 (s, 3Н, СН2), 5,20 (s, 2H, CH2), 6,75 (d, 1H, аром.), 6,91 (dd, 1H, аром.), 7,25-7,45 (d, 5H, аром.), 8,00 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 355 (МН+), 377 (MNa+).

CHN-анализ теорет. С 67,78; Н 6,26; N 7,90

практ. С 67,3; Н 6,4; N 7,9.

Сложный метиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.3)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В суспензию из сложного метилового эфира 2-амино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (0,61 г, 1,72 ммоль) в 1,2-диметоксиэтине (6 мл) добавили при комнатной температуре в атмосфере инертного газа раствор -(N-(бензилоксикарбонилокси)сукцинимида (0,45 г, 1,80 ммоль) в 1,2 диметоксиэтане (13 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. С помощью хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью метанол/метиленхлорид 3/97 по объему) получено масло (0,84 г; количественно).

DC: Rf=0,25 (силикагель; метанол/метиленхлорид 5/95 по объему).

ИК (СНСl3): 3422 (NH), 1746, 1719, 1642 (С=O), 1606, 1578, 1512, 1500, 1480 см-1 (аром. + амид).

1H-ЯМР (CDCl3) 300 МГц: 2,81 (t, 2Н, СН2), 3,45-3,60 (m, 2H, CH2), 3,76 (s, 3H, СН3), 3,80 (dd, 1H, CH2), 4,45-4,57 (m, 1Н, СН), 5,06 (m, 4H, CH2Ph), 6,14 (широкое d, 1H, NH), 6,73 (d, 1H, аром.), 6,92 (dd, 1H, аром.), 7,28 (m, 5H, аром.), 7,40 (m, 5H, аром.), 7,97 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 589 (МН+), 511 (MNa+).

2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовая кислота (7.4)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В раствор сложного метилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[6(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (0,84 г, 1,72 ммоль) в метаноле (6 мл) добавили раствор 2N NaOH (1,2 мл, 2,4 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 часов. После сгущения до сухого состояния при пониженном давлении остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/метанол/уксусная кислота 98/2/1 по объему).

Получено масло (0,73 г, 89%).

DC: Rf=0,36 (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90 по объему).

ИК (СНСl3): 3412 (NH), 1746, 1714, 1637 (С=O), 1604, 1577, 1507, 1498 см-1 (аром. + амид).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 2,85 (m, 2H, СН2), 3,45-4,50 (m, 5H, 2СН2 + СН), 5,06 (широкое s, 4H, 2CH2Ph), 6,68 (широкое s, 1H, аром), 6,85 (m, 1H, аром. ), 7,20-7,40 (m, 10Н, аром.), 7,94 ppm (m, 1H, аром.).

Масс-спектр: 473 (М-Н).

Сложный трет-бутиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.5)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2 (1РО-изохинолил] пропионовой кислоты (0,71 г, 1,49 ммоль) и диметилформамид-ди-трет-бутилацетала (15 мл) нагревали в течение 3 часов в атмосфере инертного газа до 90oС. Смесь при пониженном давлении сгущали до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метанол/метиленхлорид 1/99 по объему). Получено масло (0,57 г, 72%).

DC: Rf=0,73 (силикагель; метанол/метиленхлорид 10/90 по объему).

ИК (СНСl3): 3424 (NH), 1740, 1714, 1648, 1631 (С=0), 1606, 1579, 1505, 1499 см-1 (аром. + амид).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,35 (s, 9H, t-Bu), 2,80-3,10 (m, 2Н, CH2), 3,50 и 3,75 (m, 2H, CH2), 3,85 (mAB, 2H, CH2), 4,45 (m, 1H, СН), 5,05 (s, 2H, CH2Ph), 5,10 (s, 2H, CH2Ph), 5,90 (широкое d, 1H, NH), 6,65 (d, 1H, аром.), 6,90 (dd, 1H, аром.), 7,10-7,40 (m, 10Н, аром.), 7,90 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 553 (МНа+).

Сложный трет-бутиловый эфир 2-амино-3-[3,4-дигидро-6-гидрокси-1-оксо-2(1H) -изохинолил)пропионовой кислоты (7.6)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь сложного трет-бутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(бензилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолил] пропионовой кислоты (0,55 г, 1,03 ммоль), гидроксида палладия (20%-ный на активном угле) (0,28 г) и циклогексена (2,4 мл) в метаноле (15 мл) нагревали в течение 3 часов при флегмообразовании. Смесь фильтровали через кларцель и фильтрат при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. Посредством хроматографии остатка (силикагель; элюирование смесью метанол/метиленхлорид 5/95 по объему) получено масло (0,11 г, 34%).

DC: Rf= 0,15 (силикагель; метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода 90/11/1/1 по объему).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,40 (s, 9H, t-Bu), 2,65-2,80 (m, 2Н, СН2), 3,45-3,75 (m, 4H, СН2 + заменяемое), 3,80-4,20 (m, 4Н, СН + СН2 + заменяемое), 6,35 (широкое s, 1H, аром.), 6,55 (dd, 1H, аром.), 7,65 ppm. (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 305 (М-Н), 249 (M-tBu), 162.

Сложный трет-бутиловый 2-бензилоксикарбониламино-3-[3,4-дигидро-6-гидрокси-1-оксо-2 (1H)-изохинолил]пропионовой кислоты (7.7)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В смесь сложного трет-бутилового эфира 2-3-[3,4-6-гидрокси-1-оксо-2(1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (0,110 г, 0,36 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (1,3 мл) по каплям добавляли при комнатной температуре и в атмосфере инертного газа раствор N-(бензилоксикарбонилокси) (0,094 г, 0,38 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (3 мл). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, при пониженном давлении сгустили до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/метанол 97/3 по объему). Получено масло (0,16 г, количественно).

DC: Rf=0,50 (силикагель; метиленхлорид/метанол 90/10 по объему).

ИК (СНСl3): 3594 (ОН), 3424 (NH), 1744, 1715, 1642 (С=O; 1611, 1587, 1507, 1489 см-1 (аром. амид).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,43 (s, 9H, t-Bu), 2,85 (m, 2H, СН2), 3,58 (m, 2H, СН2), 3,78 и 3,99 (AB dd, 2H, СН2), 4,47 (m, 1H, CH), 5,06 (s, 2H, CH2Ph), 5,84 (широкое d, 1H, NH), 6,59 (d, 1H, аром.), 6,75 (dd, 1H, аром.), 7,27 (широкое s, 5H, аром.), 7,90 (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 439 (М-Н), 275, 162.

Сложный трет-бутиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-[3,4-дигидро-6-(метоксикарбонилметилокси)-1-оксо-2(1Н)-изохинолил] пропионовой кислоты (7.8)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь сложного трет-бутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[3,4-дигидро-6-гидрокси-1-оксо-2(1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (140 мг, 0,32 ммоль), карбоната цезия (220 мг, 0,67 ммоль) и сложного метилового эфира 2-бромуксусной кислоты (56 мг, 0,37 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) нагревали в течение 1/2 часа при флегмообразовании. Смесь при пониженном давлении сгустили до сухого состояния и остаток хроматографировали (силикагель; элюирование смесью метиленхлорид/уксусный эфир 90/10 по объему). Получено масло (117 мг, 72%).

DC: Rf=0,45 (силикагель; метиленхлорид/уксусный эфир 80/20 по объему).

ИК (СНСl3): 3420 (NH), 1754, 1717, 1644(С=O); 1607, 1580, 1513, 1502 (аром. + амид), 1440 (СO2Ме), 1370 см-1 (CO2tBu).

1H-ЯМР (CDCl3) 250 МГц: 1,43 (s, 9Н, t-Bu), 2,90 (t, 2H, CH2), 3,59 (m, 2H, CH2), 3,82 (s, 3Н, СН3), 3,90-4,20 (m, 2H, СН2), 4,47 (m, 1H, СН), 4,68 (s, 2H, CH2CO), 5,04 (s, 2H, CH2Ph), 5,89 (d, 1H, NH), 6,67 (d, 1H, аром.), 6,82 (dd, 1H, аром.), 7,24-7,40 (m, 5H, аром.), 8,00 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 535 (MNa+).

Сложный трет-бутиловый эфир 2-бензилоксикарбониламино-3-[6-(гуанидинокарбонилметилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1H)-изохинолил] пропионовой кислоты (7.9)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

Смесь сложного трет-бутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[3, 4-дигидро-6-(метоксикарбонилметилокси)-1-окco-2(1Н)-изохинолил] пропионовой кислоты (55 мг, 0,11 ммоль) и гуанидина (основание) (13 мг, 0,22 ммоль) в сухом диметилформамиде (1 мл) размешивали в течение 1 часа при комнатной температуре в атмосфере инертного газа. Смесь при пониженном давлении сгустили до сухого состояния, остаток растворили в строго необходимом количестве метиленхлорида/метанола и раствор влили в диизопропиловый эфир. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровали и высушили в вакууме. Получен аморфный порошок (18 мг, 31%).

DC: Rf= 0,60 (силикагель; метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода 85/15/2/2 по объему).

ИК (СНСl3): 3508, 3475, 3418 (NH/NH2), 1736, 1716 (C=O), 1639 (С=O), 1606, 1577, 1516, 1500, 1480 см-1 (С=N + аром. + амид + NН/NН2).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 1,26-1,34 (2s, 9H, t-Bu), 2,63 (m, 2Н, CH2), 3,31 (m, 1H, CH2), 3,53 (m, 2H, CH2), 4,11 (dd, 1H, CH2), 4,29 (m, 1H, CH), 4,49 (s, 2H, CH2CO), 5,02 (s, 2H, CH2Ph), 6,69 (d, 1H, аром.), 6,78 (dd, 1H, аром.), 7,26-7,31 (m, 5Н, аром.), 7,74 ppm (d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 562 (MNa+540 (MH+), 484 (M-tBu), 440, 423.

CHN-анализ теорет. С 60,10; Н 6,16; N 12,98

практ. С 58,5; Н 6,1; N 12,8.

2-бензилоксикарбониламино-3-[6(гуанидинокарбонилметилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2 (1Н)изохинолил]пропионовая кислота (7.10)

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

В раствор сложного трет-бутилового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-[6(гуанидинокарбонилметилокси)-3,4-дигидро-1-оксо-2(1Н)-изохинолил]пропионовой кислоты (37,8 мг, 0,07 ммоль) в метиленхлориде (10 мл) добавляли по каплям при комнатной температуре трифторуксусную кислоту (3,5 мл). Смесь размешивали в течение 3 часов при комнатной температуре, разбавили толуолом (20 мл) и при пониженном давлении сгустили до сухого состояния. Остаток растворили в уксусной кислоте и осадили диизопропиловым эфиром. После сушки полученного порошка в вакууме получено аморфное твердое вещество (8,7 мг, 25%).

DC: Rf= 0,25 (силикагель; метиленхлорид/метанол/уксусная кислота/вода 85/15/2/2 по объему).

ИК (нуйол): 1704, 1634 (С=О), 1602 см-1 (аром. + амид).

1H-ЯМР (DMSO-d6) 300 МГц: 2,79 (m, 2Н, CH2), 3,52 (m, 2H, СН2), 3,52 и 3,85 (2m, 2H, СН2), 4,11 (m, 1H, CH), 4,49-4,86 (s, 2H, СН2СО), 4,95 (АВ, 2H, CH2Ph), 6,66 и 6,70 (2d, 1H, аром.), 6,77 и 6,87 (2dd, 1H, аром.), 7,25-7,31 (m, 5H, аром.), 7,74 и 7,78 ppm (2d, 1H, аром.).

Масс-спектр: 506 (MNa+), 484 (MH+).

Ингибирование костной резорбции с помощью соединений согласно изобретению может быть определено, например, с помощью теста резорбции остеокластов ("PIT ASSAY"), например, аналогично WO 95/32710. Методы испытаний, с помощью которых может быть определен антагонистический эффект соединений согласно изобретению на витронектиновый рецептор антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923, приведены ниже.

Метод тестирования 1

Ингибирование связывания человеческого витронектина (Vn) с человеческим витронектиновым рецептором (VnR) антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923: ELISA-тест (метод тестирования будет сокращенно называться Vn/VnR)

1. Очистка человеческого витронектина

Человеческий витронектин изолируют из плазмы человека и с помощью афинной хроматографии очищают по методу Ятохио и др.. Cell Structure and Function, 1988, 23. 281-292.

2. Очистка человеческого витронектинового рецептора (антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923)

Человеческий витронектиновый рецептор получают из человеческой плаценты по методу Питела и др. . Methods Enzymol., 1987, 144, 475. Человеческий винтронектиновый рецептор антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 можно получать также из некоторых линий клеток (например, из 293 клеток, человеческой эмбриональной линии почечных клеток), которые сотрансфицированы с последовательностями ДНК обоих подразделений антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 и антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 витронектинового рецептора. Подразделения экстрагируют с помощью октилгликозида и затем хроматографируют через конканавалин А, гепарин-сепароз и S-300.

3. Моноклональные антитела

Мышиные моноклональные антитела, специфические для подразделения антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 витронектинового рецептора, получают методом Ньюмэна и др., Blood, 1985, 227-232 или аналогичным способом. Кроличий конъюгат Fab 2 антимышиного Fc на пероксидазе хрена (антимышиный FcHPR) был получен от фирмы Пел Фриз ( по каталогу 715 305-1).

4. Тест ELISA

Микротитрационные планшеты с 96 лунками покрывают раствором человеческого витронектина (0,002 мг/мл, 0,05 мл/колодец) в PBS (фосфатный буферный раствор поваренной соли) на ночь при температуре 4oС. Планшеты промывают дважды PBS/0,05% Tween 20 и блокируют инкубацией (60 минут) с альбумином сыворотки крови крупного рогатого скота (BSA, 0,5%, класс качества RIA или выше) и трис-НСl (50 мМ), NaCl (100 мМ), NaCl (100 мМ), MgCl2 (1 мМ), CaCl2 (1 мМ), MnCl2 (1 мМ), рН 7. Готовят растворы известных ингибиторов и тестируемых веществ в концентрации 2 x 10-12-2 x 10-6 Моль/л в буфере Assay [BSA (0,5%, класс качества RIA или выше) в трис-НСl (50 мМ), NaCl (100 мМ), MgCl2 (1 мМ), CaCl2 (1 мМ), MnCl2 (1 мМ), рН 7].

Блокированные планшеты опорожняют и по 0,025 мл этого раствора, который содержит определенную концентрацию (2 x 10-12-2 x 10-6) или известного ингибитора или тестируемого вещества, помещают в каждую лунку 0,025 мл раствора витронектинового рецептора в тест-буфере (0,03 мг/мл) с помощью пипетки помещают в каждую лунку планшета и планшете в течение 60-180 минут инкубируют в аппарате для встряхивания при комнатной температуре. В это время готовят раствор (6 мл/пластинка) специфичного для подразделения антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 витронектинового рецептора мышиного моноклонального антитела в буфере Assay (0,0015 мг/мл). К этому раствору добавляют второе кроличье антитело (0,001 мл основного раствора на 6 мл раствора мышиного моноклонального антитела анти-антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923), который представляет собой конъюгат антитела антимышиного Fc-HRP, и эту смесь из мышиного антитела анти-антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 и кроличьего конъюгата антитела и антимышиного Fc-HRP подвергают инкубации во время инкубации ингибитора рецептора.

Тестируемые планшеты 4 раза промывают раствором PBS, содержащим 0,5% Tween-20, и затем помещают с помощью пипетки 0,05 мл/лунку смеси антитела в каждую лунку планшета и инкубируют в течение 60-180 минут. Планшет 4 раза промывают PBS/0,05% Tween-20 и затем проявляют с помощью 0,05 мл/лунку раствора PBS, который содержит 0,67 мг/мл о-фенилдиамина и 0,012% Н2О2. Альтернативно к этому можно применять о-фенилендиамин в буферном растворе (рН 5), который содержит NaPО4 (50 мМ) и лимонную кислоту. Окрашивание останавливают с помощью 1N H24 (0,05 мл на лунку). Абсорбцию каждой лунки измеряют при 492-405 нм и данные оценивают с помощью стандартных методов.

Метод тестирования 2

Ингибирование связывания кистрина с витронектиновым рецептором (VnR) антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923: ELISA-тест

Метод тестирования 2 сокращенно обозначают кистрин/VnR

1. Очистка кистрина

Кистрин очищают по методам Денниса и др., как описано в Proc/Natl. Acad. Sci. , USA, 1989, 87, 2471-2475 и в PROTEINS: Структура, функция и генетика 1993, 15, 312-321.

2. Очистка человеческого витронектинового рецептора (антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923)

См. метод 1.

3. Моноклональные антитела

См. метод 1.

4. Тест ELISA

Способность веществ ингибировать связывание кистрина с витронектиновым рецептором можно определить с помощью теста ELISA. Для этого микротитационные планшеты с 96 лунками покрывают раствором кистрина (0,002 мг/мл) по методу Денниса и др., как описано в PROTEINS: Структура, функция и генетика, 1993, 15, 312-321. Дальнейшее экспериментальное проведение теста ELISA производят как в тесте 1, пункт 4.

Метод тестирования 3

Ингибирование (связывание трансфицированных с антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 293 клеток с человеческим винтронектином;

метод тестирования сокращенно обозначают метод Vn/293 клетки)

Метод клеток

Селектируют 293 клетки, человеческую эмбриональную линию клетки почек, которые сотрансфицированы с последовательностью ДНК для подразделений антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892 и антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 витронектинового рецептора антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923, no методу FACS с учетом высокой степени экспрессии (>500000 рецепторов антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 на клетку). Отобранные клетки культивируют и затем снова селектируют по методу FACS, чтобы получить стабильную линию клетки (15 D) со степенью экспрессии > 1000000 копий антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923 на клетку.

Планшет с 96 лунками Limbro для культуры ткани с плоским дном покрывают человеческим витронектином (0,01 мг/мл, 0,05 мл/колодец) в фосфатном буферном растворе поваренной соли (PBS) на ночь при температуре 4oС и затем блокируют 0,5%-ным BSA. Приготавливают растворы тестируемых веществ с концентрацией 10-10-2 х 10-3 Моль/л в глюкозосодержащей среде DMEM и помещают по 0,05 мл раствора в лунки планшета. Клетки, которые имеют высокий уровень экспрессии (например, 15 D), взвешивают в содержащей глюкозу среде DMEM и суспензию доводят до содержания 25000 клеток в 0,05 мл среды. По 0,05 мл этой суспензии клеток добавляют в каждую лунку и планшет инкубируют в течение 90 минут при температуре 37oС. Планшет 3 раза промывают теплым PBS для удаления несвязанных клеток.

Связанные клетки промывают цитратным буфером (25 мМ, рН 5,0), который содержит 0,25% тритона Х-100. Затем добавляют гексозеамидазный субстрат n-нитрофенил-N-ацетил-антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892-D-глюкозаминида и планшет инкубируют в течение 90 минут при температуре 37oС. Реакцию останавливают глициновым (50 мл)/ETDA (5 мМ)-буфером (рН 10,4) и измеряют абсорбцию каждой лунки при 405-650 нм.

Антагонистическое воздействие соединений согласно изобретению на фибриногеновый рецептор антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892IIbантагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 21988923, в частности, для определения селективности, можно проводить, как описано в US 5 403 836, страница 237. Было исследовано ингибирование связывания кистрина к человеческому рецептору витронектина (тест 2 в описании). Значение IC50 определяли для соединений примеров 1-7, полученные данные приведены в нижеследующей таблице:

Пример - IC50, мкМ

1 - 0,36

2 - 10

3 - 10

4 - 0,57

5 - 1,8

6 - 10

7 - 0,5к

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы 1

А-В-D-E-F-G,

где А обозначает R2R3N-C(=NR2)NR2C(O)-;

В обозначает прямую связь, (С18)-алкандиил;

D обозначает прямую связь, (С18)-алкандиил, -О-, -СО-NR2-;

Е обозначает матрицу, представленную соединениями

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом (R2)р обозначает водород,

или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом R3" обозначает водород,

или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где V обозначает CR или N;

R обозначает водород;

Dа обозначает СН2-СН2,

или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где Х является N;

F определяется как D;

G обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

R2, R3 обозначают водород;

R4, R5, R6, R7 обозначают независимо друг от друга водород;

R8N(R2)R9, R8ОС(О)N(R2)R9;

R8 обозначает водород, (С514)-арил-(С18)-алкил;

R9 обозначает прямую связь;

R10 обозначает С(О)R11;

R11 обозначает ОН;

p, q независимо друг от друга равны 0 или 1,

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли, при этом исключаются все соединения, в которых Е является а) 6-членной ароматической кольцевой системой, которая может содержать до 4 атомов азота и быть замещенной 1-4 одинаковыми или различными любыми заместителями, или б) 4-метил-3-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1-Н-1,4-бензодиазепином.

2. Соединение формулы 1 по п. 1, в которой А обозначает R2R3N-С(= NR2)NR2C(O)-, В обозначает прямую связь, (С16)-алкандиил, D обозначает прямую связь, (С18)-алкандиил, -О-, -СО-NR2-, F определяется как D, G обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

R2, R3 обозначают водород,

R4, R5, R6, R7 обозначают независимо друг от друга водород,

R8N(R2)R9, R8ОС(О)N(R2)R9,

R8 обозначает водород, (С514)-арил-(С16)-алкил,

R9 обозначает прямую связь,

R10 обозначает С(О)R11,

R11 обозначает ОН,

p, q независимо друг от друга равны 0 или 1,

Е имеет указанные в п.1 значения,

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

3. Соединение формулы 1 по п.1 или 2, в которой А обозначает R2R3N-С(= NR2)NR2C(O)-, В обозначает прямую связь, (С16)-алкандиил, D обозначает прямую связь, (С16)-алкандиил, -О-, Е обозначает матрицу, представленную соединениями

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом (R2)р обозначает водород,

или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

при этом R3" обозначает водород,

или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где V обозначает CR или N,

R обозначает водород,

Dа обозначает СН2-СН2,

или

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где Х является N,

F обозначает прямую связь, (С16)-алкандиил, -О-, -СО-NR2-,

G обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

R2, R3 обозначают водород,

R4, R5, R6, R7 обозначают независимо друг от друга водород,

R8NHR9, R8OС(О)NНR9,

R8 обозначает водород, (С510)-арил-(С14)-алкил,

R9 обозначает прямую связь,

R10 обозначает С(О)R11,

R11 обозначает ОН,

p, q независимо друг от друга равны 0 или 1,

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

4. Соединения формулы 1 по одному или нескольким пп.1-3, в которой А обозначает R2R3N-С(= NR2)NR2C(O)-, В обозначает (С14)-алкандиил, D обозначает прямую связь, (С14)-алкандиил, -O-, -CО-NR2, Е обозначает матрицу, представленную соединениями

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

где V обозначает СR или N,

R обозначает водород,

Dа обозначает СН2-СН2,

F обозначает прямую связь, (С16)алкандиил, -О-, -СО-NR2-,

G обозначает

антагонисты витронектинового рецептора, их получение и   применение, патент № 2198892

R5 обозначает водород,

R10 обозначает С(О)R11,

R11 обозначает ОН,

q равно 0 или 1,

во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

5. Соединение формулы 1 по одному или нескольким пп.1-4, в которой расстояние между R10 и первым атомом азота в А составляет 12-13 ковалентных связей вдоль кратчайшего расстояния между этими атомами, во всех их стереоизомерных формах и их смесях во всех соотношениях, и их физиологически приемлемые соли.

6. Соединение формулы 1 по одному или нескольким пп.1-5 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к витронектиновому рецептору.

7. Соединение формулы 1 по одному или нескольким пп.1-5 и/или их физиологически приемлемые соли, обладающие антагонистическими свойствами по отношению к витронектиновому рецептору, используемые при ингибировании костной резорбции остеокластами, при ингибировании роста опухоли или метастазирования опухоли, при ингибировании воспаления, при лечении или профилактике сердечно-сосудистых заболеваний, при лечении или профилактике нефропатий и ретинопатий, или в качестве антагониста витронектинового рецептора при лечении или профилактике болезней, которые обусловлены взаимодействием между витронектиновыми рецепторами и их лигандами при процессах взаимодействия клетка-клетка или клетка-матрица.

8. Фармацевтические препараты, обладающие антагонистической активностью по отношению к витронектиновому рецептору, содержащие, по меньшей мере, одно соединение формулы 1 по одному или нескольким пп.1-5, и/или их физиологически приемлемые соли наряду с фармацевтически приемлемыми носителями и/или добавками.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс C07K5/04 содержащие только нормальные пептидные связи

Патенты РФ в классе C07K5/04:
новые пептиды для лечения и профилактики иммунопатологических заболеваний, включая лечение и профилактику инфекции посредством модулирования врожденного иммунитета -  патент 2507213 (20.02.2014)
ингибиторы iap -  патент 2491276 (27.08.2013)
олигопептид, стимулирующий пролиферацию фолликулярных клеток щитовидной железы -  патент 2393166 (27.06.2010)
ингибиторы интерлейкин-1 бета-превращающего фермента -  патент 2242480 (20.12.2004)
производные замещенного пуринила, обладающие иммуномодуляторной активностью, фармацевтическая композиция и способ замедления роста опухоли -  патент 2191189 (20.10.2002)
средство на основе биологически активных уреидопроизводных для лечения инфекции, вызванной лентивирусом -  патент 2142798 (20.12.1999)
пептидные производные, их стереоизомеры или физиологически приемлемые соли, обладающие противотромбозной, противосвертывающей или противовоспалительной активностью, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ подавления тромбина, способ подавления кининогеназ, применение соединений в качестве исходных в синтезе ингибитора тромбина -  патент 2142469 (10.12.1999)
способ получения пептидов и устройство для его осуществления -  патент 2100368 (27.12.1997)

Класс C07D233/04 с одной двойной связью в кольце или между кольцом и боковой цепью

Класс C07D471/02 в которых конденсированная система содержит два гетероциклических кольца

Патенты РФ в классе C07D471/02:
пиримидиновые соединения, композиции и способы применения -  патент 2473549 (27.01.2013)
карбамоилоксиарилалканоиларилпиперазиновое соединение, фармацевтические композиции, содержащие его, и способ лечения боли, беспокойства и депрессии -  патент 2460731 (10.09.2012)
стимуляторы секреции инкретиновых гормонов, способы их получения и применения -  патент 2456287 (20.07.2012)
способ получения 2-метил-1-(2-метилпропил)-1н-имидазо[4, 5-c][1, 5]нафтиридин-4-амина -  патент 2388760 (10.05.2010)
лиганд с широким спектром одновременной рецепторной активности, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство -  патент 2374245 (27.11.2009)
3-[(3,5-динитрофенил)карбоксамидо]-1,4,6-триметил-5-хлорпиразоло[3,4-b]пиридин в качестве антидота 2,4-д на подсолнечнике -  патент 2358973 (20.06.2009)
применение 3[(замещенный фенил) карбоксамидо]-1,4,6-триметил-5-r пиразоло [4,5-b]пиридинов в качестве антидотов 2,4-д -  патент 2287275 (20.11.2006)
применение 3-амино (замещенный амино)-1,4,6-триметил-5-r-пиразоло [4,5-b] пиридинов в качестве регуляторов роста подсолнечника -  патент 2287274 (20.11.2006)
производные индолона в виде рацемата или оптически активного изомера или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты и кетопроизводные индолона -  патент 2068414 (27.10.1996)
производные 4-аминопиридина -  патент 2039058 (09.07.1995)

Класс C07C279/20 содержащие любую из групп: , или , где X - гетероатом, Y - любой атом, например ацилгуанидины

Патенты РФ в классе C07C279/20:
производные n-((3-оксо-2,3-дигидро-1h-изоиндол-1-ил)ацетил)гуанидина в качестве ингибиторов nhe-1 для лечения инфаркта и стенокардии -  патент 2318809 (10.03.2008)
орто-замещенные бензоилгуанидины, способ их получения и лекарственное средство на их основе -  патент 2227796 (27.04.2004)
ортозамещенные бензоилгуанидины, способ получения, использование в качестве лекарственных или диагностических средств, а также лекарственный препарат на их основе -  патент 2218329 (10.12.2003)
орто-замещенные бензоилгуанидины и содержащие их лекарственные средства -  патент 2212400 (20.09.2003)
фенилзамещенные гуанидиды алкенилкарбоновой кислоты и лекарственное средство на их основе -  патент 2193026 (20.11.2002)
ортозамещенные бензоилгуанидины и лекарственное средство на их основе -  патент 2193025 (20.11.2002)
замещенные 2-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе -  патент 2190600 (10.10.2002)
замещенные 1-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе -  патент 2182901 (27.05.2002)

Класс A61K31/395  с атомами азота в качестве гетероатомов, например гуанетидин, рифамицины

Патенты РФ в классе A61K31/395:
способ лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностого антигена н1n1 и лекарственное средство для лечения инфекционных заболеваний, вызванных вирусом гриппа с типом поверхностного антигена н1n1 -  патент 2527688 (10.09.2014)
6-замещенные 3-азолилимидазо[1,2-b][1,2,4,5]тетразины, проявляющие противоопухолевую активность -  патент 2527258 (27.08.2014)
способ послеоперационной профилактики несостоятельности толсто-толстокишечного анастомоза -  патент 2523822 (27.07.2014)
способ получения композиции рифабутина с повышенной биодоступностью, фармацевтическая композиция и способ лечения микобактериозов -  патент 2520603 (27.06.2014)
производные жирных кислот для перорального введения, обеспечивающие высокие вкусовые качества -  патент 2520070 (20.06.2014)
способы лечения заболеваний кишечника -  патент 2519649 (20.06.2014)
селективные противотуберкулезные агенты, представляющие собой 3-аминозамещенные 6-(3,5-диметилпиразол-1-ил)-1,2,4,5-тетразины -  патент 2519218 (10.06.2014)
противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака -  патент 2519199 (10.06.2014)
наружное средство для лечения при ранах, загрязненных микрофлорой -  патент 2512824 (10.04.2014)
2,6-диметиланилид n-циклогексилпирролидин-2-карбоновой кислоты гидрохлорид, проявляющий активность при поверхностной, инфильтрационной и проводниковой анестезии -  патент 2504538 (20.01.2014)

Класс A61K38/04 пептиды, имеющие до 20 аминокислот в полностью определенной последовательности; их производные

Патенты РФ в классе A61K38/04:
фармацевтическое средство, содержащее эпитопные пептиды hig2 и urlc10, для лечения рака, способы и средства для индукции антигенпрезентирующей клетки и цитотоксического т-лимфоцита (цтл), антигенпрезентирующая клетка и цтл, полученные таким способом, способ и средство индукции иммунного противоопухолевого ответа -  патент 2529373 (27.09.2014)
способ профилактики и лечения химиолучевых стоматитов при химиолучевой терапии рака орофарингеальной области -  патент 2519164 (10.06.2014)
композиции и способы лечения расстройств почки -  патент 2519124 (10.06.2014)
способ стимулирования регенерации нерва с помощью наноструктурированного матрикса и генетических конструкций -  патент 2517117 (27.05.2014)
новые пептиды для лечения и профилактики иммунопатологических заболеваний, включая лечение и профилактику инфекции посредством модулирования врожденного иммунитета -  патент 2507213 (20.02.2014)
пептиды со способностью связываться со скурфином и их применение -  патент 2502741 (27.12.2013)
композиция для улучшения функции мозга и способ улучшения функции мозга -  патент 2501808 (20.12.2013)
иммуномодуляторные соединения и лечение заболеваний, связанных со сверхпродукцией воспалительных цитокинов -  патент 2498813 (20.11.2013)
композиции для восстановления кожи, содержащие активаторы циркадных генов и синергическую комбинацию активаторов гена sirt1 -  патент 2494756 (10.10.2013)
способы и фармакологические композиции для заживления ран -  патент 2491952 (10.09.2013)

Класс A61K31/155  амидины , например гуанидин (H2N-C(=NH)-NH2), изомочевина (HN=C(OH)-NH2), изотиомочевина (HN=С(SH)-NH2)

Патенты РФ в классе A61K31/155:
способ выбора лечения акне у женщин -  патент 2529789 (27.09.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
желчные кислоты и бигуаниды как ингибиторы протеаз для сохранения целостности пептидов в пищеварительном канале -  патент 2525290 (10.08.2014)
средство для профилактики мастита -  патент 2524622 (27.07.2014)
лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета -  патент 2523552 (20.07.2014)
средство для профилактики мастита у дойных коров в сухостойный период -  патент 2521401 (27.06.2014)
кристаллические соли ситаглиптина -  патент 2519717 (20.06.2014)
местное гемостатическое средство -  патент 2519220 (10.06.2014)
способ лечения поверхностных термических ожогов -  патент 2519102 (10.06.2014)
антисептическое средство с гемостатическим действием и способ его получения -  патент 2508104 (27.02.2014)

Класс A61P19/08 для лечения заболеваний костей, например рахита, болезни Педжета

Патенты РФ в классе A61P19/08:
комбинированные препараты с антагонистом цитокина и кортикостероидом -  патент 2526161 (20.08.2014)
способ регенерации костной ткани в эксперименте -  патент 2521344 (27.06.2014)
способ пластики костных дефектов -  патент 2517563 (27.05.2014)
способ хирургического лечения несросшихся переломов и ложных суставов трубчатых костей при наличии дефицита мягких тканей в проекции несросшихся переломов и ложных суставов -  патент 2515146 (10.05.2014)
способы скрининга с применением g-белок сопряженных рецепторов и родственных композиций -  патент 2506274 (10.02.2014)
биосовместимый биодеградируемый пористый композиционный материал и способ его получения -  патент 2471824 (10.01.2013)
1-цианоциклопропильные производные в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2470023 (20.12.2012)
способ лечения рака костей -  патент 2468796 (10.12.2012)
тетрагидрофуро(3,2-b)пиррол-3-оны в качестве ингибиторов катепсина к -  патент 2456290 (20.07.2012)
фармацевтическая композиция с длительным постепенным высвобождением, содержащая водную суспензию бисфосфоната -  патент 2453316 (20.06.2012)


Наверх