препараты для лечения метаболического синдрома, содержащие гормон роста человека в комбинации с ингибитором синтеза кортизола

Формула изобретения

1. Способ борьбы с метаболическим синдромом у млекопитающего, при котором ингибитор синтеза кортизола и гормон роста вводят указанному млекопитающему в количестве, эффективном для лечения клинических проявлений метаболитического синдрома.

2. Способ по п.1, где ингибитор синтеза кортизола выбран из группы, содержащей кетоконазол, эконазол и миконазол и их производные.

3. Способ по п.2, где ингибитор синтеза кортизола представляет собой кетоконазол.

4. Способ по любому из пп.1-3, при котором дополнительно вводят половой гормон, выбранный из тестостерона и природного или синтетического эстрогена, причем мужским особям вводят тестостерон, а женским особям вводят природный или синтетический эстроген.

5. Способ по любому из пп.1-4, где лечение длится в течение месяца или более.

6. Способ по любому из пп.1-5, где ингибитор синтеза кортизола и гормон роста вводят ежесуточно в течение по меньшей мере 80% периода введения.

7. Способ по любому из пп.4-6, где половой гормон вводят в виде препарата с регулируемым высвобождением, который высвобождает фармакологически эффективные количества полового гормона, в течение по меньшей мере 50% периода введения.

8. Способ по любому из пп.1-7, где ингибитор синтеза кортизола и гормон роста вводят зависимым от времени образом.

9. Способ по п.8, где ингибитор синтеза кортизола вводят пациенту вечером, а гормон роста вводят утром.

10. Способ по п.8, где ингибитор синтеза кортизола вводят пациенту по меньшей мере через 7 ч после гормона роста в любой данный день.

11. Способ по п.10, где ингибитор синтеза кортизола вводят по меньшей мере через 10 ч после гормона роста.

12. Способ снижения массы висцерального жира, связанной с метаболическим синдромом, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят ингибитор синтеза кортизола и гормон роста в количестве, эффективном для снижения указанной массы висцерального жира.

13. Способ по п.12, где ингибитор синтеза кортизола выбран из группы, содержащей кетоконазол, эконазол и миконазол и их производные.

14. Способ по п.13, где ингибитор синтеза кортизола представляет собой кетоконазол.

15. Способ по любому из пп.12-14, при котором дополнительно вводят половой гормон, выбранный из тестостерона и природного или синтетического эстрогена, причем мужским особям вводят тестостерон, а женским особям вводят природный или синтетический эстроген.

16. Способ по любому из пп.12-15, где лечение длится в течение месяца или более.

17. Способ по любому из пп.12-16, где ингибитор синтеза кортизола и гормон роста вводят ежесуточно в течение по меньшей мере 80% периода введения.

18. Способ по любому из пп. 15-17, где половой гормон вводят в виде препарата с регулируемым высвобождением, который высвобождает фармакологически эффективные количества полового гормона, в течение по меньшей мере 50% периода введения.

19. Способ по любому из пп.12-18, где ингибитор синтеза кортизола и гормон роста вводят зависимым от времени образом.

20. Способ по п.19, где ингибитор синтеза кортизола вводят пациенту вечером, а гормон роста вводят утром.

21. Способ по п.19, где ингибитор синтеза кортизола вводят пациенту по меньшей мере через 7 ч после гормона роста в любой данный день.

22. Способ по п.21, где ингибитор синтеза кортизола вводят по меньшей мере через 10 ч после гормона роста.

23. Продукт, содержащий ингибитор синтеза кортизола в комбинации с гормоном роста для совместного, раздельного или последовательного применения при борьбе с метаболическим синдромом или для снижения массы висцерального жира, связанной с метаболическим синдромом.

24. Продукт по п.23, где ингибитор синтеза кортизола выбран из группы, содержащей кетоконазол, эконазол и миконазол и их производные.

25. Продукт по п.24, где ингибитор синтеза кортизола представляет собой кетоконазол.

26. Продукт по любому из пп.23-25, где продукт дополнительно включает в себя половой гормон, выбранный из тестостерона и природного или синтетического эстрогена.

27. Продукт по п.26, где половой гормон представляет собой препарат с регулируемым высвобождением, который высвобождает фармакологически эффективные количества полового гормона.

28. Набор для применения при борьбе с метаболическим синдромом, содержащий: (а) первый контейнер, содержащий ингибитор синтеза кортизола; и (б) второй контейнер, содержащий гормон роста.

Описание изобретения к патенту

Настоящее изобретение относится к предупреждению и лечению метаболического синдрома, более конкретно изобретение относится к лекарствам, препаратам и лечениям, включающим в себя ингибиторы синтеза кортизола и гормон роста для лечения состояний, которые включают в себя метаболический синдром.

Как у мужчин, так и у женщин висцеральное (интраабдоминальное) накопление жира связано с повышенным риском развития инсулиннезависимого диабета, инфаркта миокарда, удара и других артериосклеротических заболеваний и связанных с ними факторов риска, включая инсулинорезистентность, повышенное содержание в крови липидов, глюкозы и гипертензию. Совокупность этих факторов риска была названа "Метаболическим Синдромом", также называемым "Синдромом X", "Синдромом Инсулинорезистентности" или "Смертельным Квартетом". Этот синдром также характеризуется одним или более чем одним эндокринным нарушением и поэтому также называется "Нейро-эндокринным Синдромом" (Marin, P. Neuroendocrine News, 21(3) 1996, 2). Эти нарушения включают в себя низкие уровни половых стероидов (тестостерона у мужчин и эстрогенов у женщин) в сыворотке, признаки сниженного действия гормона роста и избыточной секреции кортизола. Клинически показано, что последнее является основным процессом, вызывающим развитие метаболического синдрома, как продемонстрировано путем успешного лечения ингибитором синтеза кортизола кетоконазолом (WO 96/04912).

Состояния, связанные с метаболическим синдромом, включают в себя сахарный диабет типа II (IDDM), инсулиннезависимый диабет (NIDDM), инфаркт миокарда, удар и другие артериосклеротические заболевания, так же как и факторы риска этих заболеваний, инсулинорезистентность в целом, абдоминальное ожирение, вызванное накоплением интраабдоминального жира, повышенное содержание липидов в сыворотке и повышенное диастолическое и/или систолическое кровяное давление.

Хотя ингибиторы синтеза кортизола, такие как кетоконазол, являются ценными средствами для лечения вышеупомянутых состояний, всегда существует сфера действия для дальнейшего совершенствования предупреждения и лечения состояний, в общем известных как метаболический синдром или являющихся симптоматическими по отношению к нему. Некоторые известные ингибиторы в терапевтически эффективных дозах проявляют нежелательные побочные эффекты, и целью исследователей и врачей является улучшение эффективности лечения и/или уменьшение количества активного ингредиента, которое необходимо вводить для достижения конкретного результата.

Настоящее изобретение, таким образом, направлено на то, чтобы предложить эффективный способ предупреждения и лечения состояний, обычно известных как метаболический синдром.

Было обнаружено, что эффективное лечение метаболического синдрома и/или симптомов или состояний, связанных с ним, может быть достигнуто совместным введением ингибитора синтеза кортизола и гормона роста.

Таким образом, согласно одному аспекту, в данном изобретении предлагается способ борьбы с метаболическим синдромом у млекопитающего, при котором ингибитор синтеза кортизола и гормон роста вводят указанному млекопитающему в количествах, эффективных для борьбы с клиническими проявлениями метаболического синдрома.

Термин "борьба", как он используется здесь, включает в себя как терапевтическое лечение, так и профилактику (предупредительное лечение), и, следовательно, настоящее изобретение охватывает способы лечения и предупреждения метаболического синдрома.

Термин "Метаболический Синдром" используется здесь для ссылки на накопление висцерального жира и факторы риска, связанные с ним, так же как и на эндокринные нарушения, перечисленные выше, которые характеризуют синдром. Этот термин также используется для ссылки на состояния, связанные с метаболическим синдромом, IDDM, NIDDM и так далее, как обсуждалось выше.

Стероидный глюкокортикоидный гормон кортизол синтезируется в надпочечниках из прегненолона через прогестерон и сам по себе вовлечен в метаболизм белков, углеводов и липидов в большинстве тканей и в подавление воспалительных реакций. "Ингибиторы синтеза кортизола" следует понимать как агенты, снижающие, но не полностью блокирующие синтез кортизола организмом человека. Их вводят с целью снижения повышенных уровней кортизола до нормальных уровней или уровней, незначительно ниже нормальных.

Известно, что большое количество агентов подавляет продуцирование глюкокортикоидов или ингибирует их связывание с рецептором у человека: валпорат натрия (Aggernaes, H. et ai. Acta Psychiatr. Scand. (1988) 77, 170-174); энкефалины и их синтетические аналоги (Stubbs, W. A. et al. The Lancet (1978) 1225-1227); опиоиды, такие как лоперамид, имеющийся в продаже под товарным знаком IMODIUM от Janssen Pharmaceutica N. V.; антигипертензивное лекарство Клонидин (Slowinska-Srzednincka, J. et al. European Journal of Clinical Pharmocology (1988) 35 115-121); Окситоцин (Legros, J.J. et al. Endocrinilogica (1987) 114 345-349) и Мифепристон, известный как RU 486 или RU 38486, производимый Rousset-Uclaf.

Любой из указанных выше агентов или любой из огромного числа ингибиторов синтеза кортизола, известных в данной области, можно применять в качестве ингибиторов синтеза кортизола согласно настоящему изобретению. Однако большинство известных ингибиторов синтеза кортизола вводят местно для борьбы с грибными инфекциями; их неблагоприятные реакции и/или низкое всасывание в желудочно-кишечном тракте в целом делает их менее привлекательными для применения в настоящем изобретении. В настоящем изобретении допускается пероральное введение ингибитора синтеза кортизола. Было обнаружено, что лечения и лекарства, содержащие ингибитор синтеза кортизола кетоконазол, являются наиболее эффективными в настоящем изобретении благодаря, в частности, их низкой токсичности и отсутствию других неблагоприятных эффектов. Определенный механизм действия кетоконазола приводит к синтезу вместо нормального кортизола вещества, известного как "покалеченный кортизол", у которого отсутствует биологическая функция нативного кортизола. Могут быть использованы также производные кетоконазола.

Другие полезные ингибиторы синтеза кортизола включают в себя эконазол (Squibb, U. K.) и миконазол (Janssen, Belgium) и их производные. Кетоконазол, эконазол или миконазол в сочетании с гормоном роста представляют собой, таким образом, предпочтительные воплощения данного изобретения.

Гормон роста человека представляет собой белок, имеющий 191 аминокислоту и молекулярную массу 22000 дальтон, и продуцируется передней долей гипофиза или аденогипофизом. Гормон синтезируется в форме предшественника и сразу же после превращения в активную форму секретируется из клетки. Способ действия Гормона Роста человека (hGH) не очень хорошо понятен, но он стимулирует печень к продуцированию соматомедина-1, который в свою очередь вызывает рост мышцы и кости; стимуляцию дифференциации жировых, мышечных и хрящевых клеток, а также влияет на липидный и углеводный метаболизм. Аналоги гормона роста также известны у других видов, и любой гормон роста млекопитающего (GH) или его производное может быть использован.

Экстрагированный и очищенный GH может быть использован в настоящем изобретении, однако предпочтительно использование рекомбинантного GH (rGH), особенно рекомбинантного гормона роста человека (rhGH). Такие рекомбинантные методики известны в данной области; в US 5268277, например, описан способ получения гормона роста человека, идентичного природному гормону роста человека, из трансформированной культуры Bacillus subtilis.

Термин "гормон роста" включает в себя также, в дополнение к нативным последовательностям, последовательность и химически измененные варианты пептида млекопитающего, в частности 191 аминокислотного hGH. Все пептидные фрагменты, содержащие аминокислотные замены, добавления и делеции по отношению к целому гормону роста, охватывает этот термин, при условии что они сохраняют предпочтительно все или по существу все, биологическую активность нативного гормона роста. Методики определения активности гормона роста известны в данной области и могут основываться на дифференциации пре-адипоцитов в адипоциты (Green, H. et al., Differentiation 1985; 29: 195-198). Любые рекомбинантные пептиды гормона роста должны предпочтительно обладать по меньшей мере 65% гомологией с нативным пептидом.

В нижеследующих Примерах перечислены клинически наблюдаемые симптомы и состояния, связанные с метаболическим синдромом, с которыми можно бороться или которые можно "лечить" в соответствии с настоящим изобретением, и характер улучшений, которые можно ожидать.

Более конкретно, в изобретении предлагается способ снижения массы висцерального жира, связанной с метаболическим синдромом, у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят ингибитор синтеза кортизола и гормон роста в количестве, эффективном для снижения массы висцерального жира.

Согласно дальнейшему аспекту, в изобретении предлагается применение ингибитора синтеза кортизола и гормона роста в производстве лекарства для борьбы с метаболическим синдромом.

В данном контексте "лекарство" понимается в самом широком смысле и не ограничивается композицией, которая фактически содержит физическую смесь двух активных ингредиентов. На самом деле, в предпочтительном воплощении изобретения два активных ингредиента не находятся в смеси, при этом ингибитор синтеза кортизола вводят перорально, а гормон роста вводят подкожно. Кроме того, "лекарство" не ограничивается препаратами, которые вводят одновременно во временном смысле.

Согласно еще одному аспекту, в изобретении предлагается продукт, содержащий (а) ингибитор синтеза кортизола и (б) гормон роста, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при борьбе с метаболическим синдромом.

Для активных ингредиентов или агентов, таким образом, нет необходимости быть вводимыми одновременно. Раздельное или последовательное применение при профилактическом или терапевтическом лечении метаболического синдрома на самом деле предпочтительно в контексте настоящего изобретения.

Согласно дальнейшему аспекту, в изобретении предлагается медицинский продукт, содержащий ингибитор синтеза кортизола вместе с гормоном роста, для применения при борьбе с метаболическим синдромом.

С альтернативной точки зрения в данном аспекте изобретения также предлагается набор для применения при борьбе с метаболическим синдромом, содержащий:

(а) первый контейнер, содержащий ингибитор синтеза кортизола;

(б) второй контейнер, содержащий гормон роста.

Медицинский продукт может подходящим образом содержать по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

И снова, "медицинский продукт" следует интерпретировать в его самом широком смысле, и он не ограничивается единственной сущностью, которая содержит два активных ингредиента в смеси. Однако воплощение изобретения включает в себя фармацевтическую композицию, содержащую оба агента, вместе с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом.

В предпочтительном воплощении изобретения фармакологически эффективное количество тестостерона или одного из его аналогов или производных также вводят пациенту для компенсации снижения уровней тестостерона, вызванного ингибитором синтеза кортизола. Однако применение комбинации ингибитора синтеза кортизола, гормона роста человека и тестостерона считается полезным только при лечении мужских особей.

В дальнейшем предпочтительном воплощении изобретения фармакологически эффективное количество природного или синтетического эстрогена, например эстрадиола, включая его аналоги или производные, также вводят пациенту для компенсации снижения уровней эстрогена, вызванного ингибитором синтеза кортизола. Однако применение комбинации ингибитора синтеза кортизола, гормона роста человека и природного или синтетического эстрогена считается полезным только при лечении женских особей.

"Фармакологически эффективное количество" обозначает фармакологически эффективное количество каждого из компонентов по отдельности, что значит количество, достаточное, чтобы вызвать повышение плазменных уровней ингибиторов синтеза кортизола до обнаружимых уровней и повышение уровней hGH и тестостерона выше средних уровней для индивидуального пациента соответственно.

Нормальные уровни кортизола у пациентов, не подверженных метаболическому синдрому, демонстрируют существенную суточную изменчивость с максимумом ранним утром. Было обнаружено, что для наилучших результатов ингибиторы синтеза кортизола следует давать предпочтительно вечером, чтобы превзойти этот максимум. Средние уровни кортизола в плазме у здоровых взрослых составляют порядка 10 мкг/ 100 мл. Соответствующие данные по биосинтезу кортизола у пациента получены посредством измерения кортизола в моче в течение суток, причем относительный интервал находится от примерно 80 до примерно 400 ммоль на 24 ч.

Активные ингредиенты согласно настоящему изобретению предпочтительно вводят зависимым от времени способом. "Зависимый от времени способ" обозначает прерывистое введение или введение с замедленным высвобождением фармакологически эффективных количеств активных агентов, с существенным разбросом во времени их повторяющегося введения (или замедленного высвобождения). Другими словами, в то время как ингибитор синтеза кортизола (или по меньшей мере часть суточной дозы) предпочтительно вводят вечером, около времени отхода ко сну, гормон роста следует предпочтительно вводить утром. Если также необходимо вводить половой гормон, это следует предпочтительно делать с помощью пластырей, которые обеспечивают достаточно постоянное высвобождение гормона в течение суток. Однако можно следовать другим "временным" режимам введения, которые может определить лечащий врач или прописывающий практикующий врач, согласно клинической необходимости или как требуется в соответствии с обычной медицинской практикой и методиками, известными в данной области.

Ингибитор синтеза кортизола и гормон роста предпочтительно вводят ежесуточно в течение по меньшей мере 80% периода введения. Половой гормон предпочтительно вводят ежесуточно в течение по меньшей мере 50% периода введения.

Такой режим введения предпочтительно поддерживают в течение по меньшей мере одного месяца, более предпочтительно 6 месяцев или дольше. Успешный курс лечения характеризуется, среди прочего, снижением массы висцерального жира, понижением кровяного давления, повышением чувствительности к инсулину, снижением уровней глюкозы в крови, измеренных натощак, и снижением уровней холестерина и триглицерида в сыворотке.

Лекарства и композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены традиционным способом, в смеси с фармацевтически приемлемыми инертными разбавителями, носителями и/или эксципиентами. Подходящие препараты обсуждаются в Примерах. Препараты hGH могут быть лиофилизированы для того, чтобы получить сухой порошок, или могут быть в жидкой форме для непосредственного применения. В WO 9535116 описаны препараты hGH, которые содержат сахарозу и являются особенно эффективными в ряду препаратов, содержащих рекомбинантный гормон роста человека. Любой из вышеперечисленных может быть использован в соответствии с идеей настоящего изобретения. Препараты могут содержать от 1 до 99% активных ингредиентов. Если требуется, композиция ингибитора синтеза кортизола может содержать смесь таких ингибиторов. Активные агенты или композиции могут, таким образом, быть приготовлены в виде таблеток, пилюль, капсул, суппозиториев, пессариев и тому подобного, или в виде растворов, суспензий, кремов, паст, гелей, имплантатов, трансдермальных пластырей и так далее, или любыми другими способами.

Как упоминалось выше, активные агенты могут быть приготовлены вместе или более предпочтительно по отдельности. Может быть использована любая из доступных форм введения, и каждый из активных агентов может, например, быть введен энтерально (например, перорально или ректально), парентерально (например, внутривенно, внутримышечно или подкожно), местно (включая чрезслизисто и трансдермально) или любыми другими способами.

В то время как ингибитор синтеза кортизола предпочтительно вводят перорально, половой гормон предпочтительно вводят трансдермально, например через пластырь или путем внутримышечной инъекции, предпочтительно микрокапсул, или через устройство для имплантации, а гормон роста предпочтительно вводят путем подкожной инъекции.

Изобретение далее будет описано более детально в следующих Примерах, которыми оно не ограничивается.

Пример 1

А. Введение кетоконазола

Кетоконазол (цис-1-ацетил-4-[4-[[2-2(2,4-дихлорфенил)-2-(1Н-имидазол-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] -метокси]фенил]пиперазин; патенты США 4144346 и 4223036; таблетки, содержащие 200 мг кетоконазола, производятся фирмой Janssen (Бельгия) и продаются под товарным знаком Fungoral. Введение (взрослые): 1-4 таблетки/сутки (предпочтительный диапазон составляет от примерно 50 мг до примерно 1 г/сутки), по меньшей мере 50% от суточной дозы предпочтительно дают перед сном.

Б. Введение гормона роста

Рекомбинантный гормон роста человека (соматропин) производится фирмой Novo Nordisk (Дания) и продается под товарным знаком Norditropin. Жидкость для инъекции 12 IE (I+II) /мл. Вводится путем подкожной или внутримышечной инъекции; 0,2-2 мл этого раствора вводят один раз в сутки.

В. Введение тестостерона

250 мг/мл тестостерона энантата в смеси бензил бензоат/касторовое масло; производится фирмой Schering AG (Германия) и продается под товарным знаком Testoviron-Depot. Вводится путем внутримышечной инъекции с интервалами примерно 3 недели. Предпочтительные разовые дозировки составляют 0,2-1,0 мл. Альтернативное введение представляет собой введение с помощью пластырей, высвобождающих примерно 2,5 мг/сутки, которые продаются фирмой АВ Astra (Швеция) под товарным знаком Atmos. Предпочтительное введение 1-3 пластыря/сутки (2-10 мг тестостерона на 24 часа).

Г. Введение эстрадиола

Пластыри, высвобождающие 24 мкг 17-эстрадиола (Estraderm, Ciba) в течение 24 часов, применяют в количестве, достаточном для компенсации снижения уровней эстрогена.

Пример 2

Наблюдения над тремя пациентами

Пациенты (2 мужчин, возраст 47 и 62 года, 1 женщина, возраст 57 лет) обладали довольно большим избыточным весом с резко выраженным висцеральным ожирением. Все показали умеренно повышенное кровяное давление и пониженную чувствительность к инсулину. Введение (лекарств, см. выше):

кетоконазол, 2-3 таблетки/сутки, из которых одна или две перед сном; hGH, 0,15-0,20 ID (международных единиц)/кг массы тела, подкожно раз в сутки (обычно утром); тестостерон, 2 или 3 пластыря в сутки.

В течение первых 6-8 недель лечения масса висцерального жира снижалась медленно, никаких других клинических признаков в течение этого периода не наблюдалось. В течение следующей фазы, вплоть до 9-12 месяцев от начала, было замечено, что висцеральный жир снижается быстрее, причем общее снижение составляло примерно от 20% до 30% (типично от примерно 8 до примерно 5,5 кг), как было измерено с помощью компьютерной томографии (СТ). Систолическое кровяное давление снижалось от 180 до 165 мм рт. ст., а диастолическое кровяное давление от 92 до 84 мм рт. ст. Чувствительность к инсулину, измеренная с помощью кламп-способа, повышалась примерно на 45%, в среднем от 2-4 до 3-8 мг глюкозы. Содержание глюкозы в крови, измеренное натощак, снижалось примерно на 0,5-1,0 ммоль/л, например с 5,8 до 5,0 ммоль/л у пациента без диабета, и с 9 до 6,5 у пациента с проявляющимся диабетом. Общий холестерин в сыворотке снижался с 7,8 до 5,9 ммоль/л; триглицериды в сыворотке снижались с 2,7 до 1,9 ммоль/л. Пациенты также испытывали улучшение состояния их физического и психического здоровья.

Пример 3

Двух женщин и двух мужчин лечили ингибитором кортизола (кетоконазол в дозе 400 мг) и гормоном роста в дозе 0,15 IU/кг массы тела. Все пациенты были с абдоминальным ожирением, один мужчина и одна женщина страдали также явно выраженным диабетом. В целом, у них у всех были признаки метаболического синдрома. Через 8 месяцев было обнаружено, что все пациенты имеют улучшения в отношении следующих параметров (см. таблицу).

Кроме того, пациенты 1, 2 и 4 отмечали улучшение состояния своего физического и психического здоровья.

Через 8 месяцев к данному режиму лечения добавили лечение тестостероном с целью восстановления уровней тестостерона до нормальных величин у мужчин, и у них обращалось внимание на дальнейшие улучшения в отношении вышеуказанных параметров. Другие способы лечения оставались неизмененными. Также для женщин добавили лечение эстрогеном, и у них обращалось внимание на дальнейшие довольно явные улучшения в отношении вышеуказанных параметров.

Наконец, наблюдали, что уровни трансаминазы печени у всех пациентов снизились примерно на 35-40%, что указывает на снижение стеатоза печени.