способ выделения и очистки (rr,ss)-2-[(диметиламино)метил]- 1-(3-метоксифенил)циклогексанола (трамадола) гидрохлорида

Формула изобретения

1. Способ выделения и очистки (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)-циклогексанола (трамадола) гидрохлорида из технической смеси, содержащей трамадол, (RS, SR)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанол и побочные продукты реакции Гриньяра, включающий селективное осаждение производного трамадола с использованием воды и органического растворителя, и последующее превращение его в целевой продукт, отличающийся тем, что исходную техническую смесь обрабатывают водой в среде органического растворителя, смешивающегося с водой, выбранного из группы низших спиртов или кетонов, образовавшийся осадок гидрата трамадола отделяют фильтрацией и превращают в целевой продукт обработкой спиртовым раствором хлористого водорода в среде низшего спирта или кетона, или низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты с последующей перекристаллизацией из изопропилового спирта.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что воду для образования гидрата трамадола берут из расчета 0,1-1,0 об. ч. на 1 об. ч. растворителя.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве низших спиртов используют метанол, этанол или изопропанол, в качестве низшего кетона используют ацетон, а в качестве низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты используют этилацетат.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, конкретно к способу выделения и очистки анальгетического средства, известного под международным непатентованным названием "трамадола гидрохлорид"*.

В литературе описан способ получения трамадола взаимодействием 3-броманизола и 2-диметиламинометилциклогексанона в условиях реакции Гриньяра, в результате которой образуется техническая смесь, содержащая трамадол, (RS, SR)-изомер и побочные продукты реакции Гриньяра (пат. США 3652589, опубл. 28.03.72, пат. США 5877351, опубл. 2.03.99). Проблема состоит в отделении трамадола от (RS, SR)-изомера и получении чистого трамадола гидрохлорида.

В патенте США 3652589 описан способ выделения трамадола гидрохлорида путем перегонки технической смеси изомеров в вакууме с образованием чистой смеси изомеров (т. кип. 138-140^oС/0,6 мм рт.ст.) обработки раствора перегнанной смеси трамадола и (RS,SR)-изомера в эфире газообразным хлористым водородом с образованием смеси гидрохлоридов трамадола и (RS,SR)-изомера с т. пл. 168-175^oС, кипячения смеси гидрохлоридов с влажным диоксаном, фильтрования горячей смеси. Осадок с фильтра еще раз кипятят с абсолютным диоксаном, фильтруют и сушат до полного удаления диоксана. Полученный продукт представляет собой чистый трамадола гидрохлорид с т.пл. 180-181^oС.

Таким образом, описанный способ получения чистого трамадола гидрохлорида основан на различной растворимости гидрохлоридов трамадола и (RS,SR)-изомера в кипящем диоксане. Способ неудобен для промышленной реализации, так как требует перегонки технической смеси в глубоком вакууме для очистки от побочных продуктов реакции Гриньяра, трудоемок, связан с применением канцерогенного диоксана в условиях горячей фильтрации. Кроме того, остаточное содержание диоксана в фармакопейных продуктах строго нормируется, а трамадола гидрохлорид образует с диоксаном сольват, который разлагается только при сушке под вакуумом при нагревании, что также повышает опасность процесса. В фармакопейном продукте остаются следовые количества диоксана.

Известен способ выделения трамадола гидрохлорида из полученной по реакции Гриньяра технической смеси (в.3.4330240 ФРГ, МКИ⁵ С 07 С 217/74, опубл. 10.03.94). Способ заключается в том, что техническую смесь, содержащую трамадол, (RS,SR)-изомер и побочные продукты, обрабатывают раствором газообразного хлористого водорода в низшем спирте или газообразным хлористым водородом в присутствии органического растворителя, выбранного из спиртов со средним молекулярным весом, кетонов, сложных или простых эфиров, или ароматических эфиров, для селективного осаждения трамадола гидрохлорида и последний перекристаллизовывают из изопропилового спирта. Способ исключает применение глубокой вакуумной перегонки и высокотоксичного диоксана, однако после двукратной перекристаллизации из изопропанола (или другого растворителя, из описания неясно) целевой продукт по-прежнему содержит до 13,3% (RS, SR)-изомера гидрохлорида. Лучшие результаты получают при использовании в качестве растворителей спиртов, но и в этом случае содержание (RS,SR)-изомера гидрохлорида в целевом продукте составляет 1,0-2,7%. Такой продукт не пригоден для фармацевтического применения и требует дополнительной очистки.

Позднее сами авторы вышеописанного способа выделения трамадола отмечали, что способ не обеспечивает воспроизводимости по выходу и качеству целевого продукта (ЕР 0778262, МКИ⁶ С 07 С 213/10, опубл. 11.06.97).

Известен способ очистки трамадола и его солей из полученной аналогичным способом по реакции Гриньяра технической смеси или других смесей, содержащих трамадол и (RS,SR)-изомер, путем обработки смеси 4-толуолсульфокислотой или водным раствором серной кислоты в растворителе при нагревании для превращения (RS, SR)-изомера в смесь, 1-(3-метоксифенил)-2-диметиламинометилциклогекс-6-ена, 1-(3-метоксифенил)-2-диметиламинометилциклогекс-1-ена, с последующим выделением трамадола гидрохлорида и очисткой полученного осадка перекристаллизацией ЕР 0778262, МКИ⁶ С 07 С 213/10, опубл. 11.06.97).

Способ нетехнологичен, потому что используются значительные количества 4-толуолсульфокислоты, которая не регенерируется в описанных условиях. Кроме того, отсутствуют данные по качеству целевого продукта.

Лучшие результаты постигнуты в выбранном в качестве прототипа способе выделения и очистки трамадола и его соли, включающем селективное осаждение трамадола гидробромида, заключающемся в том, что техническую смесь, содержащую трамадол, (RS,SR)-изомер и побочные продукты реакции Гриньяра, обрабатывают водным раствором бромистоводородной кислоты в присутствии воды или органического растворителя, выбранного из группы спиртов C₁-C₆, кетонов С₃-C₆, алкиловых эфиров органических кислот C₁-С₃, отделяют трамадола гидробромид, содержащий 0,1-0,3% (RS,SR)-изомера гидробромида, смешивают его в воде с органическим растворителем, добавляют 50% раствор едкого натра, отделяют органический слой, содержащий очищенный трамадол, осушают органический слой дистилляцией растворителя под вакуумом, растворяют остаток из осушенного слоя в ацетоне, содержащем около 0,5% воды, добавляют к раствору газообразный хлористый водород до рН 3,0-3,5, отфильтровывают осадок трамадола гидрохлорида. Выход целевого продукта в расчете на исходный 2-диметиламинометилциклогексанон составляет 33,4%. Способ хотя и исключает применение глубоковакуумной перегонки и высокотоксичного диоксана, однако технологически сложен для промышленной реализации. Бромистоводородная кислота является дорогостоящим и дефицитным реагентом, относится по степени токсичности ко второму классу опасности.

Для переведения гидробромида в гидрохлорид необходимо осуществить длительный технологический процесс, включающий подщелачивание до рН 12 концентрированным раствором щелочи, экстракцию, отделение органического слоя, дистилляцию растворителя из органического слоя под вакуумом, растворение осушенного остатка в ацетоне, пропускание газообразного хлористого водорода. При переведении гидробромида в гидрохлорид теряется 24,4% продукта.

Задачей настоящего изобретения является разработка усовершенствованного способа выделения и очистки трамадола гидрохлорида из технической смеси, обеспечивающего фармакопейное качество целевого продукта и удобного для промышленной реализации, за счет сокращения числа стадий и номенклатуры применяемых растворителей, а также исключения агрессивных реагентов: дорогостоящей и дефицитной бромистоводородной кислоты и концентрированного раствора щелочи.

Эта задача решается заявляемым способом, основанным на селективном осаждении гидрата трамадола, заключающимся в том, что техническую смесь, содержащую (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)-циклогексанол (трамадол), (RS,SR)-2-[(диметиламино)-метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол [(RS, SR)-изомер] и побочные продукты реакции Гриньяра, обрабатывают водой в среде органического растворителя, смешивающегося с водой, выбранного из группы низших спиртов или кетонов, образовавшийся осадок гидрата трамадола отделяют фильтрацией и превращают в трамадола гидрохлорид обработкой спиртовым раствором хлористого водорода в среде низшего спирта или кетона, или низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты с последующей перекристаллизацией из изопропилового спирта.

В качестве низшего спирта или кетона предпочтительно используют нашедшие широкое применение в химико-фармацевтической промышленности метанол, этанол, изопропанол или ацетон, а в качестве низшего алкилового эфира низшей жирной кислоты - этилацетат.

Воду для образования гидрата трамацола берут из расчета 0,1-1,0 объемных частей на 1 объемную часть растворителя, смешивающегося с водой.

Изобретение основано на промежуточном образовании не описанного ранее в литературе гидрата трамадола основания, структура которого доказана микроанализом и определением содержания гидратационной воды. Неожиданно оказалось, что молекула трамадола основания, присоединяя молекулу воды, образует стабильное соединение, выделяющееся из водно-органической среды в виде осадка.

В ходе экспериментальных исследований установлено, что на этапе получения гидрата побочные продукты реакции Гриньяра остаются в растворе, а образующийся осадок гидрата обогащен (RR,SS)-изомером, т.е. целевым продуктом. В зависимости от используемого растворителя в гидрате трамадола основания содержится от 2,0 до 5,6% побочного (RS,SR)-изомера и соответственно 98,0-94,4% целевого продукта, тогда как в исходной технической смеси относительное содержание (RS, SR)-изомера и трамадола (RR,SS)-изомера составляет соответственно от 14,0 до 18,0% и от 86,0 до 62%.

При превращении гидрата трамадола основания в гидрохлорид трамадола с помощью по существу известного приема - обработкой спиртовым раствором хлористого водорода - происходит дополнительное разделение изомеров: в техническом гидрохлориде трамадола содержание (RS,SR)-изомера гидрохлорида составляет от следовых количеств до 1%. Из такого гидрохлорида после одной перекристаллизации из изопропилового спирта гарантированно получают фармакопейный целевой продукт, не содержащий (RS,SR)-изомера гидрохлорида и пригодный для использования в химико-фармацевтической промышленности для приготовления готовых лекарственных форм трамадола гидрохлорида.

Для лучшего понимания изобретения приводятся следующие конкретные примеры, служащие для иллюстрации изобретения, но не ограничивающие его.

Пример 1.

Получение технической смеси трамадола основания в соответствии с описанием изобретения к пат. 3652589 США, МКИ¹ С 07 d 27/04, опубл. 28.03.72.

К смеси 123 мл сухого тетрагидрофурана, 7,6 г магниевой стружки при перемешивании прибавляют раствор 57 г м-броманизола в 123 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы масса кипела. Затем смесь кипятят до почти полного растворения магния.

Реакционную смесь охлаждают до 0-(-5)^oC и прикапывают смесь 35,6 г (0,225 моль) 2-диметиламинометилциклогексанона в 70 мл сухого тетрагидрофурана. По окончании прилива смесь перемешивают 4 часа при (18-20)^oС, затем медленно выливают при перемешивании в смесь 40 г хлорида аммония и 70 г льда. Образовавшиеся слои разделяют. Водный слой экстрагируют два раза по 50 мл диэтиловым эфиром. Объединяют органические слои и упаривают под вакуумом.

Получают 72,6 г кубового остатка, содержащего трамадол, (RS,SR)-изомер и побочные продукты реакции Гриньяра. Относительное содержание трамадола и (RS,SR)-изомера в смеси составляет 85,7 и 14,3% (метод ВЖХ), с учетом побочных примесей кубовый остаток содержит 65,2% трамадола и 10,8% (RS,SR)-изомера.

Пример 2.

Выделение и очистка трамадола гидрохлорида. Смешивают кубовый остаток, полученный, как описано в примере 1, с 218 мл изопропанола и добавляют 218 мл воды. Смесь перемешивают в течение двух часов, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой. Получают 37,7 г технического трамадола гидрата с относительным содержанием (RR,SS)- и (RS,SR)-изомеров 97,7% и 2,3%, соответственно.

Аналитический образец (RR,SS)-изомера трамадола гидрата получают из 5,0 г технического гидрата двукратным переосаждением водой из изопропанольного раствора.

Рассчитано для C₁₆H₂₅NO₂"H₂O: С 68,28; Н 9,67; N 4,97. Найдено: С 68,11; Н 9,53; N 4,60. Содержание воды: рассчитано 6,40%; найдено 6,44%. Растворяют 32,7 г технического трамадола гидрата при слабом подогреве в 98 мл изопропанола, прибавляют 26,0 мл изопропанола, насыщенного хлористым водородом, (18% объемных), перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившийся осадок технического трамадола гидрохлорида отфильтровывают, перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 22,5 г фармакопейного трамадола гидрохлорида, не содержащего гидрохлорид (RS, SR)-изомера, т.пл. 180,5-181,5^oС. Выход целевого продукта в расчете на 2-диметиламинометилциклогексанон составляет 38,4%.

Пример 3.

Выделение и очистка трамадола гидрохлорида. Смешивают 30,0 г кубового остатка, полученного, как описано в примере 1, с 90 мл ацетона, добавляют 90 мл воды. Смесь перемешивают в течение двух часов, выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат.

Полученный осадок растворяют в 80 мл этилацетата, прибавляют 9,0 мл изопропанола, насыщенного хлористым водородом (18% объемных), перемешивают при комнатной температуре в течение двух часов. Выделившийся осадок технического трамадола гидрохлорида перекристаллизовывают из изопропанола. Получают 13,0 г фармакопейного трамадола гидрохлорида, не содержащего гидрохлорид (RS, SR)-изомера. Выход целевого продукта в расчете на 2-диметиламинометилциклогексанол составляет 46,6%.

Примеры 4-11 осуществляют аналогично примеру 3. Реагенты, растворители, выход и качество целевого продукта отражены в таблице.

*Авторы препарата в приоритетных заявках на изобретения обозначили трамадола гидрохлорид как (++) транс-2-[(диметиламино)-метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола гидрохлорид (пат. 3652589 США, МКИ¹ С 07 d 27/04, опубл. 28.03.72). В соответствии с пересмотренными в 1972-1976 г.г. правилами ИЮПАК трамадола гидрохлорид должен именоваться цис-изомер или (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанола гидрохлорид (пат. 5877351 США, МКИ⁶ С 07 С 209/84, опубл. 2.03.99).

С целью унификации терминологии и учетом требований последней редакции ИЮПАК для описания изобретения и всех цитируемых материалов мы будем называть (RR, SS)-2-[(диметиламино)метил] -1-(3-метоксифенил)циклогексанол-трамадолом, (RS, SR)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол-(RS, SR)-изомером, и их соли - трамадола гидрохлоридом и (RS,SR)-изомера гидрохлоридом.