Поиск патентов
ПАТЕНТНЫЙ ПОИСК В РФ

высокие дозы трипиколината хрома для лечения диабета второго типа

Классы МПК:A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их
A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы
A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства
Автор(ы):
Патентообладатель(и):НЬЮТРИШН 21 (US)
Приоритеты:
подача заявки:
1996-05-08
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, в частности к эндокринологии, и касается лечения сахарного диабета второго типа. Для этого вводят фармкомпозицию, состоящую или включающую синтетический трипиколинат хрома в дозе 1000 - 10000 мкг, что составляет также лечебную дневную дозу препарата. Использование изобретения приводит к повышению эффективности лечения диабета с помощью хрома. 6 с. и 22 з.п. ф-лы.

Область применения изобретения

Настоящее изобретение относится к лечению инсулиннезависимого сахарного диабета взрослых. Более узко изобретение относится к лечению этой формы диабета введением высоких доз хрома в форме пиколината хрома.

Предпосылки изобретения

Известно, что диабету подвержены по меньшей мере 10 миллионов американцев, и многие миллионы не знают о своем заболевании. При форме этого заболевания, известного как второй тип инсулиннезависимого диабета, или диабета взрослых (в противоположность юношескому диабету), поджелудочная железа часто продолжает вырабатывать нормальное количество инсулина. Однако этот инсулин не способен предотвратить сами симптомы диабета, включающие гипергликемию, ухудшение углеводного обмена, гликозурию и уменьшение чувствительности к инсулину. Эти симптомы, оставленные без лечения, часто приводят к серьезным осложнениям.

Хром представляет собой элемент, примеси которого важны для питания. Важность хрома в питании была установлена в 1959 г. Шварцем, как показано в Present Knowledge in Nutrition, page 571, fifth edition (1984, The Nutrition Foundation. Washington, DC). Недостаток хрома характеризуется разрушением глюкозного, липидного и белкового метаболизма и уменьшением продолжительности жизни. Во всех известных инсулинзависимых системах хром необходим для оптимальной активности инсулина (Boyle et al., Southern Med. J., 70:1449-1453, 1977). Диеты с недостаточным количеством хрома могут привести как к взрослой форме диабета, так и к сердечно-сосудистым заболеваниям.

Глюкоза и жирные кислоты представляют собой основные источники энергии для организма. Недостаток хрома делает инсулин биологически неэффективным и подвергает риску метаболизм глюкозы. При этих условиях для удовлетворения своих энергетических потребностей организм должен рассчитывать главным образом на метаболизм липидов, что ведет к продуцированию чрезмерных количеств ацетил-кофермента А и кетоновых тел. Некоторые из накопленных ацетил-коферментов А ведут к усилению биосинтеза холестерина, а это, в свою очередь, дает повышение содержания холестерина в крови. Сахарный диабет характеризуется главным образом гликозурией, повышенным содержание холестерина в крови, а часто - кетоацедозом. Ускоренное развитие атеросклероза, наблюдаемое при диабете, связанно с повышенным содержанием холестерина в крови (Boyle et al, там же).

Современные лекарственные средства, используемые для лечения диабета второго типа, ограничены двумя классами соединений: бигуанидами и сульфонилмочевинами. Бигуаниды (например, метформин) были одобрены для применения в США. Сульфонилмочевины, например толбутамид и глубурид, снижают уровень глюкозы в плазме, главным образом стимулируя выработку инсулина и усиливая действие инсулина в некоторых "тканях-мишенях", а также задерживая синтез глюкозы печенью.

Сообщается, что введение хрома здоровым индивидуумам приводит к улучшению толерантности глюкозы, концентрации липидов в сыворотке крови ( включая липопротеиновый холестерин высокой плотности), к улучшению связывания инсулина (Anderson, Clin. Physiol. Biochem., 4:31-41, 1986). Введение трехвалентного хрома, например хлорида хрома, приводит к снижению факторов риска, связанных с диабетом взрослых и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Известно, что хром выполняет функции ко-фактора по отношению к инсулину, он связывает инсулин и усиливает многие: а возможно все его функции (Boyle et al., там же). Эти функции включают регулирование углеводного и липидного метаболизма, но не ограничиваются ими (Present Knowledge in Nutrition, там же, с. 573-577).

Введение индивидууму неорганического хрома как такового не было особенно успешным. Внутри организма хром должен быть превращен в органический комплекс или должен быть использован как биологически активная молекула. Только около 0,5% принятого внутрь органического хрома усваивается организмом (Recommended Daily Allowances, Ninth Revised Edition, The National Academy of Sciences, page 180, 1980). Из большинства соединений хрома только 1-2% усваивается организмом.

Патент США 4315927 описывает открытие, по которому выбраны важнейшие металлы, вводимые млекопитающим в виде экзогенно синтезированных координационных комплексов пиколиновой кислоты, которые пригодны для непосредственного поглощения внутри самой системы без конкуренции с другими металлами. Патент описывает состав и метод выборочной добавки важнейших металлов в рацион человека и ускоренного поглощения этих металлов клетками кишечника. Эти комплексы безопасны, недороги, биологически совместимы и просты в получении. Эти экзогенно синтезированные координационные комплексы важнейших металлов пиколиновой кислоты (пиридин-2-карбоновая кислота) имеют следующую структурную формулу:

высокие дозы трипиколината хрома для лечения диабета   второго типа, патент № 2195934

где М обозначает катион металла и n - валентность этого катиона. Например, если М - это хром и n=3, то это соединение - трипиколинат хрома. Другой пиколинат хрома может содержать М=Cr+3 и n=2 или (дипиколинат хрома) или n=1 (монопиколинат хрома).

Рекомендуемая в США допустимая дневная доза (РДДД) для хрома составляет 60-200 мкг. Патент США 5087623 описывает введение трипиколината хрома для лечения взрослой формы диабета в дозах от 50 до 500 мкг. Введение 200 мкг хрома в форме трипиколината хрома приводит к небольшому, но статистически значимому уменьшению гликозированного гемоглобина (по сравнению с контрольным), показателя длительности контроля уровня глюкозы в крови и точного его определения. У здорового человека уровень гликолизирования гемоглобина ниже 6%, однако у диабетиков это значение увеличивается до 8 - 12%. Несмотря на то, что наблюдается незначительное уменьшение уровня, величина 10,4%. полученная после лечения хромом, является приемлемой при диабете. Таким образом, этот уровень уменьшения сахара в крови нельзя назвать терапевтически релевантным.

Поэтому существует необходимость в безопасном, эффективном и недорогом составе, способном привести к значительному снижению уровня сахара в крови вплоть до приемлемого. Настоящее открытие удовлетворяет эту потребность.

Резюме изобретения

Мы установили, что трипиколинат хрома, вводимый в дозах на порядок выше, чем РДДД, может значительно понизить уровень глюкозы в крови у людей, страдающих диабетом взрослых.

Настоящее изобретение обеспечивает метод снижения гипергликемии и стабилизации уровня глюкозы в сыворотке крови человека путем введения в день от ~ 1000 до 10000 мкг хрома в виде синтетического трипиколината хрома. Предпочтительно, чтобы количество вводимого в день хрома в виде синтетического трипиколината составляло от ~ 1000 до 5000 мкг. Преимущественно указанный трипиколинат хрома используют вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Согласно одному из аспектов настоящего изобретения трипиколинат хрома вводится орально. Трипиколинат хрома может также вводиться парентерально.

Детальное описание изобретения

Настоящее изобретение относится к открытию, заключающемуся в том, что дозы хрома, назначаемого в форме трипиколината, большие, чем верхний предел РДДД на величину около одного порядка, способствуют значительному снижению уровня глюкозы в крови людей с диабетом второго типа. Это снижение значительно больше, чем снижение, наблюдаемое после назначения доз в пределах РДДД и оно показывает, что высокие дозы трипиколината хрома эффективны для стабилизации уровня глюкозы в крови.

Поскольку хром является ко-фактором, который усиливает действие инсулина, можно ожидать, что при получении индивидуумом дозы хрома по верхней границе РДДД будет связываться весь имеющийся в наличии инсулин, результатом чего станет максимальное снижение уровня глюкозы в крови. С этой точки зрения введение доз хрома, значительно больших, чем РДДД, не должно привести к снижению глюкозы в крови, большему, чем то, что имеет место при верхней границе РДДД, это произойдет за счет насыщения хромом всех возможных связей инсулина. Неожиданно дневная доза в 1000 мкг хрома, вводимого в виде трипиколината, в 5 раз превышающая верхний предел рекомендованного суточного приема (120 мкг в день), значительно снижает уровень глюкозы в крови, что оценивалось уменьшением глюкозированного гемоглобина. Напротив, назначение 200 мкг хрома в виде трипиколината не оказывало более сильного действия, чем в случае с применением плацебо (пример 1). Подобным образом в клинических испытаниях, проведенных в университете Техаса (Сан-Антонио), при суточном введении 200 мкг хрома в виде трипиколината не было зафиксировано снижение уровня глюкозы в крови (Lee et al., Diabetes Care (USA) 17(12): 1449-1452). Терапевтическое преимущество трипиколината хрома - это его точная зависимость от дозы, и дозировки в пределах так называемых "питательного диапазона" - навряд ли представляет собой значительную терапевтическую важность при лечении диабета второго типа.

Синтез пикалинатов хрома описан в патенте США 5087623. Для снижения потребности в инсулине и/или диабетических препаратах и для уменьшения некоторых важных факторов риска, связанных с диабетом второго типа, ожидается, что диапазон дозировки хрома, вводимого пациенту в форме трипиколината, должен быть от ~ 1000 до 10000 мкг. В предпочтительном воплощении это количество колебалось от ~1000 до 5000 мкг в день. Хотя здесь для лечения диабета второго типа описано введение трипиколината хрома, границы этого открытия включают также введение монопиколината хрома и дипиколината хрома пациентам, нуждающимся в этом.

Для орального применения трипиколинат хрома можно использовать в виде таблеток, водной или масляной суспензии, порошка или гранул, эмульсии, твердых или мягких капсул, в виде сиропа или эликсира. Соединения, предназначенные для орального применения, могут быть приготовлены согласно любому известному в этой области методу получения фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или более подсластителей, ароматизаторов, красящих агентов и консервантов. Эти подсластители и ароматизаторы должны усилить вкусовые качества препарата. Приемлемы таблетки, содержащие трипиколинат хрома в смеси с нетоксичными доступными в фармацевтическом отношении наполнителями, которые пригодны для таблетирования. К таким наполнителям относятся инертные разбавители (такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат натрия или фосфат кальция), гранулирующие и дезинтегрирующие агенты (такие как кукурузный крахмал или альгиновая кислота), связывающие агенты (такие как крахмал, желатин или аравийская камедь) и смазывающие агенты (такие как стеарат магния, стеариновая кислота или тальк). Чтобы замедлить разложение таблеток или поглощение их в пищеварительном тракте и таким образом обеспечить непрерывное действие в течение более длительного промежутка времени, эти таблетки могут быть не покрыты оболочкой или покрыты оболочкой с помощью известного метода, Например, в качестве таких материалов могут быть использованы моностеарат глицерила или дистеарат глицерила сами по себе или вместе с воском.

Составы, используемые для орального применения, могут быть представлены в виде твердых желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с инертным твердым разбавителем (например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином), или в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешан с водой или масляной средой (такой как масло какао, жидкий парафин или оливковое масло).

Водные суспензии могут содержать комплекс трипиколината хрома по настоящему изобретения в смеси с наполнителями, пригодными для получения водных суспензий. К таким наполнителям относятся суспендирующие агенты, диспергирующие или смачивающие агенты, один иди более консервантов, один или более красителей, один или более амортизаторов, один или более подсластителей (такие как сахароза или сахарин).

Масляные суспензии могут быть получены суспендированием активного ингредиента в растительном масле (таком как арахисовое масло, оливковое масло, сезамовое масло, масло какао) или в минеральных маслах (таком как жидкий парафин). Масляная суспензия может содержать загуститель (такой как пчелиный воск, твердый парафин). Подсластители (такие, как были указаны выше) и ароматизаторы могут быть добавлены для улучшения вкуса оральных препаратов. Эти композиции можно сохранить, добавив в них антиоксидант (такой как аскорбиновая кислота). Порошки или гранулы по настоящему изобретению, пригодные для получения водной суспензии прибавлением к ним воды, представляют собой активный ингредиент в смеси с диспергирующим или смачивающим агентом, суспендирующим агентом и одним или более консервантами. Могут также присутствовать другие наполнители (например, подсластатели, ароматизаторы и красящие агенты.).

Сиропы и эликсиры могут быть приготовлены с использованием подсластителей (таких как глицерол, сорбитол или сахароза). Эти составы могут также содержать консервант, ароматизатор или краситель.

Препараты трипиколината хрома, предназначенные для парентерального введения, могут представлять собой стерильные инъекционные препараты (такие как стерильные, водные или масляные суспензии для инъекций). Эти суспензии могут быть получены известными методами с использованием смачивающих и суспендирующих агентов. Стерильный препарат для инъекций может также представлять собой стерильный раствор или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения (такой как раствор в 1,3-бутандиоле). Подходящие разбавители, например, включают: воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлористого натрия. Кроме того, удобно в качестве растворителя или суспендирующей среды использовать обычные стерильные масла. Для этой цели можно использовать любое мягкое масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Для получения инъекционных препаратов могут быть использованы также жирные кислоты (такие как олеиновые).

Эти фармацевтические композиции могут быть также в форме эмульсий масло-в-воде. Масляная фаза может представлена растительным маслом (таким как оливковое или арахисовое), минеральным маслом (таким как жидкий парафин) или их смесями. В число пригодных эмульгаторов включаются существующие в природе смолы (такие как аравийская камедь), существующие в природе фосфатиды (такие как соевый лицетин), сложные эфиры или неполные сложные эфиры, являющиеся производными жирных кислот и гекситоловых ангидридов (такие как моноолеат сорбита) и продукты конденсации этих неполных сложных эфиров с окисью этилена. Эти эмульсии могут также содержать подсластители и ароматизаторы.

Количество трипиколината хрома, которое может сочетаться с определенным носителем для получения единичной дозировочной формы, будет варьироваться в зависимости от пациента и способа введения препарата.

Клинические испытания действия высоких доз трипиколината хрома на диабет второго типа описан в приведенных ниже примерах.

Пример 1. Лечение высокими дозами трипиколината хрома

Проведено исследование методом двойного слепого подбора 180 испытуемых, больных диабетом второго типа. Каждый третий испытуемый получал орально ежедневную дозу в 1000 мкг хрома в форме трипиколината хрома (две капсулы по 500 мкг), другая треть получала 200 мкг хрома, а еще одна треть - плацебо. Эти дозировки были назначены испытуемым на четыре месяца. Были проведены измерения уровня глюкозы в крови в начале исследования и спустя два и четыре месяца, был измерен уровень глюкозы в крови натощак и после обеда, два часа спустя проводили тест на толерантность глюкозы. Уровень гликозированного гемоглобина измеряли также стандартными методами. У испытуемых, получавших 1000 мкг хрома в форме трипиколината хрома, наблюдалось среднее снижение гликозированного гемоглобина на 30% и такое же уменьшение уровня глюкозы, измеренного натощак и после обеда (на 27 и 28% соответственно). 30%-ное уменьшение гликозированного гемоглобина у диабетиков соответствует значению уровня гемоглобина от 6 до 8, которое ниже, чем уровень большинства обследованных диабетиков (от 9 до 12). Напротив, у группы, которая получала только 200 мкг хрома в день, не наблюдалось статистически значимого уменьшения этих параметров по сравнению с группой, получавшей плацебо.

Приведенное выше описание изобретения должно помочь в понимании его сущности. Необходимо понимать, что изменения изобретения, включающие все эквивалентные, известные в настоящее время или те, что разработаны позже, следует рассматривать в рамках настоящего изобретения, которое ограниченно только пунктами патентной формулы, приведенной ниже.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения диабета типа II, включающий введение нуждающемуся в этом человеку композиции, включающей хром в виде синтетического трипиколината хрома, отличающийся тем, что указанную композицию вводят в количестве 1000 - 10000 мкг синтетического трипиколината хрома в день.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что вводят 1000 - 5000 мкг хрома в виде синтетического трипиколината хрома в день.

3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома находится в фармацевтически приемлемом носителе.

4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома вводят орально.

5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома вводят парентерально.

6. Фармацевтическая композиция для лечения диабета типа II, содержащая синтетический трипиколинат хрома и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что каждая доза композиции содержит 1000 - 10000 мкг хрома.

7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что каждая доза содержит 1000 - 5000 мкг хрома.

8. Фармацевтическая композиция по п. 6 или 7, отличающаяся тем, что она находится в форме, пригодной для орального введения.

9. Фармацевтическая композиция по п. 6 или 7, отличающаяся тем, что она находится в форме, пригодной для парентерального введения.

10. Фармацевтическая композиция по п. 6 или 7 в фармацевтически приемлемом носителе.

11. Способ лечения диабета типа II, включающий введение нуждающемуся в этом человеку хрома в виде синтетического трипиколината хрома, отличающийся тем, что каждая доза синтетического трипиколината хрома содержит 1000 - 5000 мкг хрома.

12. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома находится в форме, пригодной для орального введения.

13. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома находится в форме, пригодной для парентерального введения.

14. Способ по п. 11, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома находится в фармацевтически приемлемом носителе.

15. Способ лечения диабета типа II, включающий введение нуждающемуся в этом человеку композиции, по существу состоящей из синтетического трипиколината хрома, отличающийся тем, что указанную композицию вводят в количестве 1000 - 10000 мкг синтетического трипиколината хрома в день.

16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что вводят 1000 - 5000 мкг хрома в виде синтетического трипиколината хрома в день.

17. Способ по п. 15, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома находится в фармацевтически приемлемом носителе.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома вводят орально.

19. Способ по п. 17, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома вводят парентерально.

20. Фармацевтическая композиция для лечения диабета типа II, содержащая синтетический трипиколинат хрома и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что каждая доза по существу состоит из хрома в количестве 1000 - 10000 мкг.

21. Фармацевтическая композиция по п. 20, отличающаяся тем, что каждая доза содержит 1000 - 5000 мкг хрома.

22. Фармацевтическая композиция по п. 20 или 21, отличающаяся тем, что она находится в форме, пригодной для орального введения.

23. Фармацевтическая композиция по п. 20 или 21, отличающаяся тем, что она находится в форме, пригодной для парентерального введения.

24. Фармацевтическая композиция по п. 20 или 21 в фармацевтически приемлемом носителе.

25. Способ лечения диабета типа II, включающий введение нуждающемуся в этом человеку хрома в виде синтетического трипиколината хрома, отличающийся тем, что каждая доза синтетического трипиколината хрома по существу состоит из хрома в количестве 1000 - 5000 мкг.

26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома находится в форме, пригодной для орального введения.

27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома находится в форме, пригодной для парентерального введения.

28. Способ по п. 25, отличающийся тем, что указанный синтетический трипиколинат хрома находится в фармацевтически приемлемом носителе.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/44  не конденсированные пиридины; их гидрированные производные их

Патенты РФ в классе A61K31/44:
глазные капли на основе композиции фармацевтически приемлемой аддитивной соли кислоты и метилэтилпиридинола, содержащие композицию витаминов группы в -  патент 2528912 (20.09.2014)
новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона -  патент 2527948 (10.09.2014)
производное бензола или тиофена и его применение в качестве ингибитора vap-1 -  патент 2526256 (20.08.2014)
системное лечение кровососущих паразитов и паразитов-консументов крови посредством перорального введения антипаразитного средства -  патент 2526169 (20.08.2014)
соединения, ингибирующие (блокирующие) горький вкус, способы их применения и получения -  патент 2522456 (10.07.2014)
офтальмологическое фармацевтические композиции для неоангиогенных патологий глаза -  патент 2519739 (20.06.2014)
средство наружной терапии для больных атопическим дерматитом -  патент 2517520 (27.05.2014)
содержащее конденсированную кольцевую структуру производное и его применение в медицине -  патент 2512547 (10.04.2014)
пролекарства нестероидных противовоспалительных средств (nsaia) c очень высокой скоростью проникновения через кожу и мембраны и новые медицинские применения указанных пролекарств -  патент 2509076 (10.03.2014)
конъюгаты гидрокодона с бензойной кислотой, производными бензойной кислоты и гетероарилкарбоновой кислотой, пролекарства, способы их получения и их применение -  патент 2505541 (27.01.2014)

Класс A61K31/28  соединения, содержащие тяжелые металлы

Патенты РФ в классе A61K31/28:
лекарственное средство для лечения туберкулеза -  патент 2523792 (27.07.2014)
комплексное соединение самонамагничивающегося металла с саленом -  патент 2495045 (10.10.2013)
комплексные соединения германия с производными азотистых оснований пуринового ряда, способы их получения и содержащие их лекарственные средства -  патент 2487878 (20.07.2013)
композиция для подавления аппетита, улучшения тонуса и настроения с природной антидепрессантной активностью и с антиастеническим действием -  патент 2484840 (20.06.2013)
новые композиции на основе полисахаридов, привитых с помощью полиаминных или полисульфированных соединений -  патент 2481856 (20.05.2013)
ранозаживляющее средство для местного применения -  патент 2481835 (20.05.2013)
комплексные соединения германия с аминокислотами и карбоновыми кислотами -  патент 2476436 (27.02.2013)
способ получения натриевой соли окта-4,5-карбоксифталоцианина кобальта -  патент 2464021 (20.10.2012)
антигипоксантное средство -  патент 2461376 (20.09.2012)
способ профилактики хронической токсической артериальной гипертонии и кардиопатии у экспериментальных животных -  патент 2455985 (20.07.2012)

Класс A61P3/10 для лечения гипергликемии, например антидиабетические средства

Патенты РФ в классе A61P3/10:
новый вариант эксендина и его конъюгат -  патент 2528734 (20.09.2014)
хиназолиноны как ингибиторы пролилгидроксилазы -  патент 2528412 (20.09.2014)
соли метил(r)-7-[3-амино-4-(2,4,5-трифторфенил)-бутирил]-3-трифторметил-5,6,7,8-тетрагидро-имидазо[1,5-a]пиразин-1-карбоксилата -  патент 2528233 (10.09.2014)
инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения -  патент 2527893 (10.09.2014)
ингибиторы поли(адф-рибозо)полимеразы-1 человека на основе производных урацила -  патент 2527457 (27.08.2014)
аналоги хроменона в качестве модуляторов сиртуина -  патент 2527269 (27.08.2014)
способ повышения фармакологической активности действующего вещества лекарственного средства и фармацевтическая композиция -  патент 2526153 (20.08.2014)
способ комплексного лечения артериальной гипертонии при метаболических нарушениях -  патент 2525593 (20.08.2014)
способ коррекции ожирения абдоминального типа -  патент 2525007 (10.08.2014)
применение apl пептида для лечения воспалительной болезни кишечника и диабета типа 1 -  патент 2524630 (27.07.2014)

Наверх