фармацевтическая композиция для перорального приема

Классы МПК:A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин
A61K31/724 циклодекстрины
A61P37/08 противоаллергические средства
Автор(ы):, , , ,
Патентообладатель(и):ЮСиБи, С.А. (BE)
Приоритеты:
подача заявки:
1998-07-02
публикация патента:

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии. Предложена твердая лекарственная композиция для перорального приема, содержащая активное вещество из группы замещенных бензгидрилпиперазинов и по меньшей мере один циклодекстрин без образования комплекса с активным веществом, которая обеспечивает хорошую биодоступность активного вещества. 4 з.п.ф-лы, 3 табл.

Рисунки к патенту РФ 2192863

Рисунок 1, Рисунок 2, Рисунок 3

Изобретение относится к фармацевтическим композициям для перорального приема, содержащим активные вещества группы замещенных бензгидрилпиперазинов и циклодекстрин.

Известно, что многие вещества, относящиеся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов, обладают полезными фармакологическими свойствами.

Например, в патенте Великобритании 817231 заявитель описывает замещенные бензгидрилпиперазины общей формулы

фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863

в которой R и R" означают независимо друг от друга атом водорода или хлора или алкильную или алкоксильную группу, R и R" могут находиться в орто-, мета- или параположении, и n означает числа 1 или 2, а также их фармацевтически приемлемые соли.

К этим соединениям принадлежит, в частности, 2-[2-[4-[(4- хлорфенил)фенилметил]-1 -пиперазинил]-этокси]этанол, называемый также гидроксизин, и его дихлоргидрат, как хорошо известно, обладающие также антигистаминными свойствами и свойствами транквилизатора.

В Европейском патенте 58146 заявитель описывает замещенные бензгидрилпиперазины общей формулы

фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863

в которой L означает -ОН или -NH2-группу, Х и X" по отдельности означают атом водорода, атом галогена, линейную или разветвленную С1- или С4-группу, m означает 1 или 2 и n означает 1 или 2, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Среди этих соединений 2-[2-[4-[(4- хлорфенил)-фенилметил]-1- пиперазинил]этокси]-уксусная кислота, также называемая цетиризин, и ее дихлоргидрат, как хорошо известно, обладают антигистаминными свойствами.

До настоящего времени единственными выпускаемыми промышленностью фармацевтическими композициями для перорального применения, содержащими соединения этого типа, являются таковые традиционного типа. В случае покрытых оболочкой таблеток их принимают, проглатывая, и одновременно запивают жидкостью. Когда требуется принимать лекарство без одновременного приема жидкости (до или после операции, отсутствие питьевой воды и т.д.), традиционный способ приема не годится из-за чрезвычайно горького вкуса этих замещенных бензгидрилпиперазинов.

Описаны различные способы, применяемые для того, чтобы замаскировать вкус фармацевтических веществ.

Например, в патенте США 3558600 описывается способ маскировки горького вкуса антигистаминных веществ, относящихся к замещенным 1-(р-хлорбензгидрил) пиперазинам, заключающийся в переводе активного вещества в свободное основание, которое высвобождается слишком легко, чтобы обеспечить хорошее всасывание в желудочно-кишечном тракте. В данном случае не может быть достигнут ожидаемый терапевтический эффект.

В Европейском патенте 399902 упоминается это двойная проблема, связанная с фармацевтическими композициями для перорального приема, а именно маскировка вкуса в сочетании с хорошей биодоступностью. В данном патенте описываются лиофилизированные и пористые фармацевтические формы, содержащие, помимо обычных для этого типа рецептур эксципиентов и добавок, активную составляющую и циклодекстрин, а также способы приготовления этих фармацевтических форм. В примерах воплощения способов по изобретению описываются фармацевтические композиции, содержащие следующие активные составляющие: кетопрофен, тримипрамин метансульфонат, зопиклон (zopiclone), фенобарбитал, витамин А, лимонная эссенция, притинамицин или витамин Д3.

Однако из этого документа нельзя сделать вывод, достигается ли в действительности во всех случаях маскировка вкуса и биодоступность. В случае фармацевтических веществ класса замещенных бензгидрилпиперазинов эта проблема особенно важна, так как, хотя желательно замаскировать чрезвычайно горький, неприятный вкус этих активных составляющих, существенно также, чтобы они выделялись немедленно после введения, чтобы обеспечить быстрое и эффективное действие.

Таким образом, является актуальной задача поиска новых фармацевтических композиций, которые упростят пероральный прием фармацевтических препаратов, относящихся к группе замещенных бензгидрилпиперазинов по сравнению с современными композициями, но при этом обеспечат хорошую биодоступность активного вещества. При этом речь идет о поиске таких рецептур, которые могут быть в форме жевательных таблеток, сухих сиропов, гранул или таблеток под язык.

Соответственно, данное изобретение заключается в создании перорально вводимых твердых фармацевтических композиций, содержащих активное вещество, являющееся замещенным бензгидрилпиперазином, и по меньшей мере один циклодекстрин, без образования комплекса с активным веществом.

Циклодекстрины, которые можно применять по данному изобретению, можно выбирать из фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863,фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863 или фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстринов или из их алкильных или гидроксиалкильных производных, таких как гептакис (2,6-ди-о-метил)-фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин (обычно сокращенно называемый DIMEB), фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин со статистическим распределением метильных групп (обычно сокращенно называемый RAMEB) и гидроксипропил-фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин (обычно сокращенно называемый HPbCD).

Среди активных веществ, относящихся к замещенным бензгидрилпиперазинам, о которых будет идти речь, находятся, в частности, 2-[2-[4-[(4- хлорфенил)фенилметил] - 1-пиперазинил] этокси]-уксусная кислота (цетиризин), 2-[2-[4-[(4- хлорфенил)фенилметил] -1-пиперазинил]- этокси]этанол (гидроксизин), 2-[2-[4-[бис-(4- фторфенил)-метил] -1-пиперазинил]-этокси] -уксусная кислота (эфлетиризин), 1-[(4-хлорфенил) -фенилметил]-4-[(3- метилфенил)метил] пиперазин (меклизин) или 1-[(4-трет-бутилфенил) метил]-4-[(4- хлорфенил)-фенилметил] пиперазин (буклизин), их оптически активные изомеры и фармацевтически приемлемые соли.

Фармацевтические композиции по данному изобретению могут находиться в различных формах для перорального приема. В частности, фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть в форме сухих сиропов, жевательных таблеток, гранул или таблеток под язык, которые особенно приемлемы для перорального приема, если одновременно не принимать жидкость. Используемые эксципиенты представляют собой обычные наполнители, применяемые в подобных композициях.

В случае сухих сиропов и гранул можно применять разбавители, например полиолы (маннит, сорбит, сахароза и т. д.) и корригенты.

В случае жевательных таблеток можно применять любой обычный наполнитель, который обеспечивает хорошее таблетирование, например разбавители (маннит, сорбит и т. д. ), разрыхлители или вещества, способствующие набуханию (поливинилпирролидон, натрийкроскармеллоза, крахмалы и их производные, целлюлоза и ее производные), смазки (стеарат магния и т.д.), вещества, способствующие текучести (Aerosil 200 и т.д.), и вкусовые добавки (корригенты).

В случае подъязычных таблеток могут применяться вышеназванные наполнители, из которых выбирают водорастворимые.

Отсутствие необходимости приготовления комплекса циклодекстрина с активным веществом согласно настоящему изобретению позволяет существенно упростить и удешевить технологию приготовления фармацевтической композиции по сравнению с используемой при приготовлении комплекса. Она может быть сведена к простому смешиванию активного вещества и циклодекстрина вместе с другими наполнителями и адъювантами.

Следующие эксперименты иллюстрируют данное изобретение, не ограничивая его. В этих экспериментах состав дается в весовых частях.

Пример 1. Тест на степень горечи.

Готовят различные растворы, добавляя фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин к раствору дигидрохлорида цетиризина с концентрацией 2 мг/мл так, что молярное соотношение фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина и цетиризина составляло соответственно 0, 0,5, 1,0, 2,0 и 4,0.

Степень горечи этих растворов проверяли в группе из 7 человек.

Результаты этого теста даны в таблице 1.

Уменьшение горечи дигидрохлорида цетиризина отмечается, когда к раствору дигидрохлорида цетиризина добавляют фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин. Это уменьшение особенно заметно, когда молярное соотношение фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина и цетиризина дихлоргидрата составляет от 1,0 до 4,0.

Пример 2. Тест на растворимость.

Растворимость гидрофобных молекул в воде повышается в присутствии циклодекстринов. Это относится как к скорости растворения, так и к количеству растворенного активного вещества. Такое изменение растворимости в воде гидрофобного активного вещества в присутствии циклодекстрина является обычным способом доказательства образования комплекса включения (см. J. Szetli, в V. F. Smolen and L.A. Ball, Controlled Drug Bioavailability, vol 3, Wiley, New York (1985), 365-420).

Хотя цетиризин дигидрохлорид хорошо растворим в воде при нейтральном рН, его растворимость значительно снижается при рН в интервале между 2,5 и 3,5 (растворимость около 1 г/100 мл). В данном тесте изучалось изменение растворимости цетиризин гидрохлорида в воде при рН 3,4 в присутствии фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина с целью показать образование комплекса включения между цетиризином и фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрином.

Готовят растворы А и В. Раствор А содержит цетиризин дигидрохлорид в воде при рН 3,4; раствор В содержит цетиризин дигидрохлорид и фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин в молярном соотношении 1: 1 в воде при рН 3,4. Эти два раствора перемешивают при комнатной температуре до установления термодинамического равновесия.

После перемешивания только очень малое количество цетиризина (1 г/100 мл воды) находится в растворе А. С другой стороны, в водной фазе раствора В растворено 27 г/100 мл.

Более того, фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин слаборастворим в воде (1,85 г/100 мл). Его растворимость постепенно увеличивается по мере прибавления цетиризин дигидрохлорида вплоть до молярного соотношения фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклоклодекстрин/цетиризин, составляющего 1:1. При рН 3,4 растворимость фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина увеличивается по меньшей мере в 30 раз.

Пример 3. Доказательство образования комплекса методом УФ-спектроскопии.

Образование комплекса молекулы основного вещества (молекулы-хозяина) с циклодекстрином обычно выражается в слабом смещении максимума поглощения в УФ-спектре и/или в изменении молярного коэффициента поглощения (J. Szetli в Cyclodextrin Technology, Chapter 2.2.4.2, Kluwer Academic Publishers, 1988).

Готовят растворы с различным молярным соотношением цетиризин дигидрохлорид/фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин и определяют разницу поглощения при 230 нм. Объясняется это тем, что в воде максимальное поглощение цетиризина в отсутствие циклодекстрина наблюдается при 230 нм.

Наблюдается постепенное уменьшение интенсивности поглощения в области максимума поглощения по мере увеличения концентрации фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина. Такой гипохроматический эффект указывает на образование комплекса включения.

Пример 4. Конкурентное комплексообразование с цветными индикаторами.

В данном примере наблюдаются изменения в спектре поглощения в видимой области раствора, содержащего комплекс циклодекстрина и цветного индикатора при добавлении в раствор цетиризина. В данном случае цетиризин конкурирует при образовании комплекса включения с цветным индикатором. Изменения в спектре видимой области, таким образом, дают возможность определить, образует ли цетиризин комплекс включения с циклодекстрином, или нет.

Используют два кислотно-основных индикатора - кристаллический фиолетовый и метиловый оранжевый. В случае кислотно-основных индикаторов то, что изменения в спектре поглощения из-за образования комплекса с циклодекстрином часто велики, выражается в том, что комплексообразование приводит к изменению рK индикатора. Если рН раствора близко к рК, добавление циклодекстрина к раствору кислотно-основного индикатора вызывает диссоциацию молекул индикатора на ионы или их ассоциацию, что видно по изменению цвета раствора. Соответственно максимум поглощения в видимой области смещается, являясь функцией степени комплексообразования.

Когда цетиризин дигидрохлорид добавляют в водный раствор, содержащий кислотно-щелочной индикатор и фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин, также наблюдается смещение максимума, это показывает, что часть индикатора более не образует комплекс с фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрином. Это означает, что часть фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина участвует в образовании комплекса с цетиризином, добавленным в среду (J. Szelti в Cyclodextrin Technology, Chapter 2.2.4.1, Kluwer Academic Publishers, 1988).

Найденное среднее значение константы диссоциации составляет 3292 моль-1 в случае конкуренции с кристаллическим фиолетовым и 3587 моль-1 в случае конкуренции с метиловым оранжевым.

Пример 5. Доказательство образования комплекса методом 1Н ЯМР.

Спектроскопия ядерного магнитного резонанса (ЯМР) обычно применяется для доказательства образования комплексов включения с циклодекстринами (F. Djedaini and В. Perly в D. Duchene, New Trends in Cyclodextrin and Derivatives, Chap. 6, 2 and 3, Edition de Santu, Paris 1991, F. Djedaini et al. J. Pharm. Sciences, 79 (7), 643-646 (1990)).

В данном примере растворы с варьируемыми молярными соотношениями b-циклодекстрин/цетиризиндигидрохлорид в смеси с соотношением H2O/D2O, равным 9: 1, анализируют методом 1Н ЯМР. Сигналы наблюдаются в области резонансных частот, соответствующих протонам 2 и 6.6" (d = от 3,0 до 4,0 м.д.) фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина, и в области резонансных частот, соответствующих ароматическим протонам цетиризина (d = от 7,2 до 7,6 м.д.).

Для каждого протона наблюдается только один сигнал в области средних резонансных частот между резонансными частотами свободной молекулы и таковыми молекулы комплекса.

Это означает, что скорость обмена в анализируемой системе выше частоты радиочастотного поля ЯМР.

Когда количество цетиризина в растворе с фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрином увеличивается, наблюдается сильный сдвиг в сильное поле сигналов от протонов, расположенных внутри гидрофобной части молекулы фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина (протоны 3 и 5). С другой стороны, сигналы (резонансные частоты) протонов, расположенных снаружи молекулы фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина (протоны 2 и 4), практически не изменяются. Это четко подтверждает участие фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина в образовании комплекса включения. Что касается протонов цетиризина, найдено, что изменяются только сигналы ароматических протонов. Полная интерпретация спектра затрудняется вследствие перекрывания сигналов 9 ароматических протонов. Это наблюдение указывает, что ароматические протоны цетиризина включены в сферу фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина.

Кроме того, стехиометрический коэффициент для комплекса определяют методом непрерывных вариаций, также называемым "метод Джоба" (Job) (см. F. Djedaini et al., J. Pharm. Sciences, 79(7), 643-646 (1990), P. Job, Ann. Chim., 9, 113-134 (1928)). В качестве переменной взято изменение хим. сдвига протона 3 фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина. Этим методом найдено, что стехиометрия комплекса равна 1:1.

Пример 6. Жевательные таблетки цетиризина на основе полиолов.

Цетиризин дигидрохлорид (10 частей) и фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин (55 частей) смешивают в присутствии воды с помощью планетарной мешалки в течение 20 минут. При этом образуется комплекс цетиризин дигидрилхлорида и фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина. Затем эту смесь сушат в сушильном шкафу.

После сушки комплекс смешивается со следующими наполнителями: сорбит (29,45 частей), Acesulfam К (0,7 частей), аэросил 200 (0,3 части), натрийкроскармеллоза (2,1 части), гликамил (1,2 части), добавка со вкусом лакрицы (0,25 части).

Затем смесь таблетируют обычным способом.

Пример 7. Жевательные таблетки с цетиризином, не содержащие полиолов.

Комплекс цетиризин дигидрилхлорида и фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрина готовят так же, как в примере 6.

Взяты следующие наполнители:

Поливинилпирролидон (35 частсй); Avicel рH 101 (50 частей), Avicel СЕ 15 (7 частей), аэросил 200 (1 часть), стеарат магния (1,6 части), Acesulfam К (1,4 части), вкусовые добавки (2,7 части).

Пример 8. Сухой сироп цетиризина.

Готовят две композиции А и В смешением ингридиентов, представленных в таблице 2.

Из смеси готовят гранулы смешением с водой с помощью планетарной мешалки и последующей экструзии. Полученный экструдат сушат в псевдоожиженном слое.

Пример 9. Гранулы гидроксизина.

Композицию С готовят смешением ингридиентов в соответствии с таблицей 3.

Из смеси готовят гранулы с водой с помощью планетарной мешалки и последующей экструзии. Экструдат хранят в псевдоожиженном слое.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Твердая фармацевтическая композиция для перорального приема, содержащая активное вещество из группы замещенных бензгидрилпиперазинов, отличающаяся тем, что она содержит, по меньшей мере, один циклодекстрин без образования комплекса с активным веществом.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет форму жевательных таблеток, сухого сиропа, гранул или подъязычных таблеток.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, отличающаяся тем, что активное вещество выбрано из группы, состоящей из цетиризина, гидроксизина, эфлетиризина, меклизина и буклизина, их оптически активных изомеров и фармацевтически премлемых солей.

4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, отличающаяся тем, что циклодекстрин выбран из группы, состоящей из фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-, фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863- или фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстринов и их алкильных или гидроксиалкильных производных, таких как гептакис (2,6-ди-о-метил)-фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин, фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин со статистическим распределением метильных групп и гидроксипропил-фармацевтическая композиция для перорального приема, патент № 2192863-циклодекстрин.

5. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-4, отличающаяся тем, что молярное соотношение циклодекстрина и активного вещества составляет 1,0-4,0.

Патентный поиск по классам МПК-8:

Класс A61K31/495  содержащие шестичленные кольца только с двумя атомами азота в качестве гетероатомов, например пиперазин

Патенты РФ в классе A61K31/495:
2, 5-дизамещенные арилсульфонамидные антагонисты ссr3 -  патент 2527165 (27.08.2014)
замещенные аминоинданы и их аналоги, и их применение в фармацевтике -  патент 2522586 (20.07.2014)
применение аминных производных фуллеренов с60 и с70 и композиций на их основе в качестве противомикробных средств -  патент 2522012 (10.07.2014)
низкомолекулярные ингибиторы n-концевой активации рецептора андрогенов -  патент 2519948 (20.06.2014)
способ прогнозирования течения инфаркта миокарда на основании оценки выраженности митохондриальной дисфункции -  патент 2519700 (20.06.2014)
агенты, связывающиеся с амилоидами -  патент 2517174 (27.05.2014)
способ оптимизации интеллектуальной деятельности обучающихся -  патент 2516117 (20.05.2014)
новые соединения миметиков обратного действия, способ их получения и применения -  патент 2515983 (20.05.2014)
фенилалкилпиперазины, модулирующие активность tnf -  патент 2512567 (10.04.2014)
фармацевтическая композиция для купирования первичной реакции на облучение и ранней преходящей недееспособности -  патент 2509557 (20.03.2014)

Класс A61K31/724 циклодекстрины

Патенты РФ в классе A61K31/724:
раствор стабилизированного дигидрокверцетина -  патент 2498801 (20.11.2013)
комплекс нуклеиновой кислоты и композиция для доставки нуклеиновой кислоты -  патент 2465009 (27.10.2012)
клатратный комплекс -циклодекстрина с производным 5-гидрокси-4-аминометил-1-циклогексил(или циклогептил)-3-алкоксикарбонилиндола, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция и лекарственное средство -  патент 2464042 (20.10.2012)
новая парентеральная композиция карбамазепина -  патент 2455996 (20.07.2012)
клатратные комплексы бета-циклодекстрина с 1-{[6-бром-1-метил-5-метокси-2-фенилтиометил-1-н-индол-3-ил]карбонил}-4-бензилпиперазином, обладающие противовирусной активностью, их получение и применение -  патент 2448120 (20.04.2012)
способ усиления антиагрегантной активности -  патент 2440370 (20.01.2012)
фармацевтическая композиция с антибактериальной активностью -  патент 2435583 (10.12.2011)
способ уменьшения симптомов изжоги и гастроэзофагиальной рефлюксной болезни (гэрб) с помощью особых полисахаридов -  патент 2432167 (27.10.2011)
способ получения водного раствора, содержащего бета-циклодекстрин -  патент 2413501 (10.03.2011)
способ получения активированных мононуклеарных лейкоцитов -  патент 2402338 (27.10.2010)

Класс A61P37/08 противоаллергические средства

Патенты РФ в классе A61P37/08:
гипоаллергенная дерматологическая композиция -  патент 2526833 (27.08.2014)
профилактика и лечение аллергической диареи -  патент 2522240 (10.07.2014)
лечение дерматологических аллергических состояний -  патент 2521357 (27.06.2014)
низкомолекулярное полисульфатированное производное гиалуроновой кислоты и содержащее его лекарственное средство -  патент 2519781 (20.06.2014)
терапевтическое средство для лечения ринита -  патент 2502519 (27.12.2013)
способ предотвращения использования кортикостероидов -  патент 2500408 (10.12.2013)
производные нафталинкарбоксамида в качестве ингибиторов протеинкиназы и гистондеацетилазы, способы их получения и применение -  патент 2497809 (10.11.2013)
биологически активный комплекс, обладающий противоаллергическим действием -  патент 2493861 (27.09.2013)
соединения 2,4-пиримидиндиаминов и их применение -  патент 2493150 (20.09.2013)
2-s-бензилзамещенные пиримидины в качестве антагонистов crth2 -  патент 2491279 (27.08.2013)


Наверх