устройство для введения активного вещества (варианты), способ его изготовления и способ лечения пациента, страдающего раком предстательной железы

Формула изобретения

1. Устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней, снабженное резервуаром, содержащим активное вещество, отличающееся тем, что резервуар выполнен из непроницаемого материала, а в одной торцевой части резервуара установлен набухающий в воде полупроницаемый материал уплотнением относительно внутренней поверхности резервуара и возможностью изменения своих размеров за счет набухания в воде с вытеснением из устройства содержащегося в нем активного вещества.

2. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что полупроницаемый материал установлен в виде заглушки, причем отношение длины заглушки к ее диаметру составляет 1: 10 - 10: 1.

3. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что упомянутая торцевая часть резервуара выполнена открытой и в нее установлен полупроницаемый материал.

4. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что в упомянутой торцевой части резервуара выполнена полость и в нее установлен полупроницаемый материал.

5. Устройство по п. 4, отличающееся тем, что полость имеет по крайней мере одну из следующих форм: цилиндрическую, ступенчатую, винтовую, с выступом посредине.

6. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что полупроницаемый материал выбирают из следующей группы материалов: материалы из пластифицированной целлюлозы, полиуретаны и полиамиды.

7. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что активное вещество выбирают из следующей группы веществ: белки, пептиды или вещества для генной терапии.

8. Устройство по п. 7, отличающееся тем, что активным веществом является агонист или антагонист лютеинизирующего гормона высвобождающего гормона.

9. Устройство по п. 7, отличающееся тем, что активным веществом является лейпролид.

10. Устройство по п. 7, отличающееся тем, что активное вещество содержит фактор VIII или фактор IХ.

11. Устройство по п. 1, отличающееся тем, что оно содержит средство доставки активного вещества в удаленную от устройства область.

12. Устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней, в частности устройство для имплантации, содержащее резервуар, установленный в контакте с ним выпускной элемент препятствования обратной диффузии, канал для потока активного вещества, отличающееся тем, что канал для потока активного вещества образован сопряженными поверхностями резервуара и выпускного элемента препятствования обратной диффузии.

13. Устройство по п. 12, отличающееся тем, что канал для потока активного вещества имеет длину 0,5 - 20 см и диаметр 0,0025 - 0,051 см.

14. Устройство по п. 12, отличающееся тем, что активное вещество выбирают из следующей группы веществ: белки, пептиды или вещества для генной терапии.

15. Устройство по п. 14, отличающееся тем, что активным веществом является агонист или антагонист лютеинизирующего гормона высвобождающего гормона.

16. Устройство по п. 14, отличающееся тем, что активным веществом является лейпролид.

17. Устройство по п. 14, отличающееся тем, что активное вещество содержит фактор VIII или фактор IХ.

18. Устройство по п. 12, отличающееся тем, что оно содержит средство доставки активного вещества в удаленную от устройства область.

19. Устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней в течение назначенного периода приема активного вещества, содержащее резервуар, в котором содержится активное вещество, выполненный, по меньшей мере частично, из металла, при этом находящаяся в контакте с активным веществом часть резервуара выполнена из химически инертного по отношению к активному веществу материала, отличающееся тем, что металлом, находящимся в контакте с активным веществом, является титан или его сплавы.

20. Устройство по п. 19, отличающееся тем, что титановый сплав содержит, по меньшей мере, 60% титана.

21. Устройство по п. 19, отличающееся тем, что активное вещество выбирают из следующей группы веществ: белки, пептиды или вещества для генной терапии.

22. Устройство по п. 21, отличающееся тем, что активным веществом является агонист или антагонист лютеинизирующего гормона высвобождающего гормона.

23. Устройство по п. 21, отличающееся тем, что активным веществом является лейпролид.

24. Устройство по п. 21, отличающееся тем, что активное вещество содержит фактор VIII или фактор IХ.

25. Устройство по п. 19, отличающееся тем, что оно содержит средство доставки активного вещества в удаленную от устройства область.

26. Устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней, в частности устройство для имплантации, содержащее резервуар, поршень, который расположен разделяющим резервуар на камеру, содержащую активное вещество, и камеру, содержащую набухающее в воде вещество, при этом камера, содержащая активное вещество, снабжена выпускным элементом препятствования обратной диффузии, а камера, содержащая набухающее в воде вещество, содержит полупроницаемый материал, отличающееся тем, что резервуар выполнен из непроницаемого материала и имеет по крайней мере один открытый торец, а полупроницаемый материал установлен в виде заглушки в открытый торец с возможностью выдавливания из резервуара при определенном давлении внутри резервуара, меньшем максимального осмотического давления.

27. Устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней, в частности устройство для имплантации, содержащее резервуар, поршень, который расположен разделяющим резервуар на камеру, содержащую активное вещество, и камеру, содержащую набухающее в воде вещество, при этом камера, содержащая активное вещество, снабжена выпускным элементом препятствования обратной диффузии, а камера, содержащая набухающее в воде вещество, содержит полупроницаемый материал, отличающееся тем, что резервуар выполнен из непроницаемого материала и имеет по крайней мере один открытый торец, а выпускной элемент установлен в открытый торец с возможностью выдавливания из резервуара при определенном давлении внутри резервуара, меньшем максимального осмотического давления.

28. Устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней в течение назначенного периода приема активного вещества, в частности устройство для имплантации, содержащее резервуар, в котором содержится активное вещество, отличающееся тем, что резервуар содержит заглушку, выполненную из набухающего в воде полунепроницаемого материала, установленную в него с возможностью линейного расширения и обеспечения периода вступления устройства в действие менее 10% от назначенного периода приема активного вещества.

29. Способ изготовления имплантируемого устройства для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней в течение назначенного периода приема активного вещества, в котором сначала изготавливают резервуар, затем помещают в резервуар набухающее в воде вещество и активное вещество, отличающийся тем, что резервуар выполняют из непроницаемого материала, а в его торцевой части формируют посредством литья под давлением полупроницаемую заглушку, огражденную стенкой резервуара.

30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что полупроницаемый материал выбирают из следующей группы материалов: материалы из пластифицированной целлюлозы, полиуретаны и полиамиды.

31. Устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней, в частности устройство для имплантации, содержащее поршень, установленный разделяющим устройство на первую и вторую камеры, состав, содержащий набухающее в воде вещество, размещенный в первой камере, состав, содержащий активное вещество, размещенный во второй камере, полупроницаемый материал, расположенный в контакте с первой камерой, выпускной элемент препятствования обратной диффузии, расположенный в контакте со второй камерой, отличающееся тем, что первая и вторая камеры имеют открытые торцы, полунепроницаемый материал установлен в виде полупроницаемой заглушки в открытый торец первой камеры, выпускной элемент препятствования обратной диффузии установлен в открытый торец второй камеры, а камера для активного вещества выполнена уплотненной от окружающей среды применения.

32. Устройство по п. 31, отличающееся тем, что активное вещество выбирают из следующей группы веществ: белки, пептиды или вещества для генной терапии.

33. Устройство по п. 31, отличающееся тем, что активным веществом является агонист или антагонист лютеинизирующего гормона высвобождающего гормона.

34. Устройство по п. 31, отличающееся тем, что активным веществом является лейпролид.

35. Устройство по п. 31, отличающееся тем, что активное вещество содержит фактор VIII или фактор IХ.

36. Выпускной элемент препятствования обратной диффузии для использования в устройстве введения активного вещества в жидкую среду применения посредством его установки в содержащее активное вещество части устройства, с возможностью сообщения с активным веществом и жидкостью из окружающей среды применения, отличающийся тем, что он содержит выпускной канал, выполненный с возможностью прохождения через него направленного из устройства потока активного вещества со средней линейной скоростью, превышающей линейную скорость направленного внутрь устройства потока жидкости из окружающей среды применения, посредством выполнения канала с заданной длиной, формой и площадью поперечного сечения.

37. Выпускной элемент по п. 36, отличающийся тем, что канал выполнен винтовым.

38. Полупроницаемая заглушка для использования в устройстве введения активного вещества в жидкую среду применения, содержащем активное вещество, отличающаяся тем, что заглушка выполнена из набухающего в воде материала с возможностью ее линейного расширения в упомянутом устройстве и инициирования процесса вытеснения активного вещества после помещения устройства в жидкую окружающую среду.

39. Устройство для введения активного вещества в жидкую среду, в частности имплантируемое устройство для введения лейпролида, содержащее резервуар, поршень, установленный разделяющим устройство на первую и вторую камеры, состав, содержащий набухающее в воде вещество, размещенный в первой камере, состав, содержащий лейпролид, размещенный во второй камере, полупроницаемый материал, расположенный в контакте с первой камерой, выпускной элемент препятствования обратной диффузии, установленный в контакте со второй камерой, отличающееся тем, что резервуар выполнен из непроницаемого материала, первая и вторая камеры имеют открытые торцы, при этом полунепроницаемый материал установлен в виде полупроницаемой заглушки в открытом торце первой камеры, выпускной элемент препятствования обратной диффузии установлен в открытом торце второй камеры, а вторая камера для состава, содержащего лейпролид, выполнена герметично уплотненной от окружающей среды применения.

40. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что резервуар выполнен из титана или титанового сплава.

41. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что поршень выполнен из термопластичного эластомера.

42. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что в состав, содержащий набухающее в воде вещество, входит, по меньшей мере, около 64 мг хлористого натрия.

43. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что состав набухающего в воде вещества содержит хлористый натрий, гелеобразующий осмополимер и добавки, способствующие гранулированию и обработке.

44. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что в первой камере дополнительно содержится добавка.

45. Устройство по п. 44, отличающееся тем, что добавкой является полиэтиленгликоль 400.

46. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что составом, содержащим лейпролид, является ацетат лейпролида, растворенный в диметилсульфоксиде в такой пропорции, чтобы содержание лейпролида составляло 37%.

47. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что оно содержит 65 мг лейпролида.

48. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что полупроницаемая заглушка выполнена из полиуретана с водопоглощением 20%.

49. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что выпускной элемент препятствования обратной диффузии выполнен из полиэтилена и имеет винтовой канал диаметром 0,076 - 0,51 мм и длиной 2 - 7 см.

50. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что оно выполнено с возможностью введения 0,35 мкл состава, содержащего лейпролид, в сутки.

51. Устройство по п. 50, отличающееся тем, что оно выполнено с возможностью непрерывного введения состава, содержащего лейпролид, в течение около одного года.

52. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что оно выполнено с возможностью достижения на 14-е сутки после имплантации расхода содержащего активное вещество состав уровня как минимум 70% от установившегося расхода.

53. Устройство по п. 39, отличающееся тем, что оно обеспечивает введение 150 мкг лейпролида в сутки.

54. Способ лечения пациента, страдающего раком предстательной железы, отличающийся тем, что пациенту имплантируют по меньшей мере одно устройство по п. 39.

55. Устройство для введения активного вещества, в частности имплантируемое устройство для непрерывного введения уксусно-кислого лейпролида на протяжении примерно одного года после подкожной имплантации, содержащее резервуар, поршень, расположенный разделяющим резервуар на первую и вторую камеры, осмотический вытеснитель, помещенный в первую камеру, активное вещество, помещенное во вторую камеру, полупроницаемый материал, расположенный в контакте с первой камерой, и выпускной элемент препятствования обратной диффузии, расположенный в контакте со второй камерой, отличающееся тем, что резервуар выполнен из титанового сплава, поршень выполнен из термопластичного эластомера, первая и вторая камеры имеют открытые торцы, осмотический вытеснитель является уплотненным осмотическим вытеснителем на основе хлористого натрия с полиэтиленгликолевой добавкой, активным веществом является 65 мг лейпролида в виде раствора ацетата лейпролида в диметилсульфоксиде, полунепроницаемый материал установлен в открытом торце первой камеры в виде полупроницаемой заглушки из полиуретана с водопоглощением 20%, выпускной элемент препятствования обратной диффузии выполнен из полиэтилена, установлен в открытом торце второй камеры и имеет винтовой канал с пропускной способностью 150 мкг ацетата лейпролида в сутки.

Описание изобретения к патенту

Область техники, к которой относится изобретение.

Изобретение относится к непрерывному введению биологически активного вещества. В частности, предметом изобретения является нагнетающее устройство для имплантации для продолжительного введения активного вещества в жидкую окружающую среду в естественной или искусственно выполненной полости тела.

Уровень техники

Одной из задач в области лечения лекарственными средствами является лечение заболеваний продолжительным введением активных веществ с контролируемой скоростью подачи. К введению активных веществ применяют различные подходы.

Один из таких подходов предусматривает использование диффузионных систем для имплантации. Например, в "Current Opinion in Obstretics and Gynecology" (Современные вопросы акушерства и гинекологии), 1991, 3: 470-476 автором Philip D. Darney описаны подкожные импланты для контрацепции. При использовании контрацептива с фирменным наименованием NorplantT под кожу требуется ввести 6 силастиковых (полиметилсилаксон) капсул, наполненных левоноргестрелом. При этом контрацепция обеспечивается на срок до 5 лет. Действие таких имплантов основано на обычной диффузии, т.е. процессе, при котором активное вещество проникает через полимерный материал со скоростью, определяемой характеристиками препарата, содержащего активное вещество, и полимерного материала. Darney также описал биоразрушающиеся средства, а именно импланты типа капранор (Capranor^TM) и гранулы норэтиндрона. Эти системы предназначены для введения контрацептивов в течение около одного года, после чего они рассасываются. Системы Capranor^TM представляют собой капсулы, изготовленные из полимера (-капролактана) и наполненные левоноргестрелом, и гранулы, состоящие на 10% из чистого холестерина и на 90% из норэтиндрона.

Также известны имплантируемые инфузионные средства нагнетания препаратов для введения лекарственных средств через внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, внутрибрюшные, спинномозговые и эпидуральные каналы. Обычно такие средства вводят хирургическим путем подкожно в ткани нижней части живота. Системы для болеутоления, химиотерапии и введения инсулина описаны в "BBI Newsletter", том 17, 12 за декабрь 1994 г., стр. 209-211. Эти системы обеспечивают более точное по сравнению с обычными диффузионными системами дозирование введения лекарственных препаратов.

Особенно перспективный подход к решению вышеуказанной задачи использован в устройствах, описанных в патентах США 3987790, 4865845, 5057318, 5059423, 5112614, 5137727, 5234692 и 5234693, включенных в данное описание путем ссылки. Эти устройства могут быть имплантированы животным с целью дозированного введения активного вещества в течение назначенного периода приема активного вещества. В общих чертах, эти устройства действуют за счет того, что они впитывают жидкость из окружающей среды и выделяют соответствующее количество активного вещества. В качестве ближайшего аналога выбрано раскрытое в заявке ЕР 0627231 (опубликована 7 декабря 1994 г.) устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней, снабженное резервуаром с активным веществом.

Описанные выше устройства положительно зарекомендовали себя при введении активных веществ в жидкую окружающую среду применения. Хотя эти устройства уже нашли применение в областях медицины, связанных с лечением человека и животных, по-прежнему остается актуальной потребность в устройствах, которые способны с высокой надежностью, в течение длительного времени и с заданной скоростью, вводить в организм человека активные вещества, особенно сильнодействующие нестабильные вещества.

Сущность изобретения

Осмотические системы для имплантации для введения активных веществ животным получили широкую известность. Адаптация этих систем к человеческому организму поднимает ряд серьезных проблем. Для имплантации человеку может возникнуть необходимость уменьшения размеров устройства. Для обеспечения надежности механическая прочность устройства должна быть достаточно высокой. Должны быть обеспечены точность и воспроизводимость задаваемых значений скорости и продолжительности введения активных веществ, а период вступления устройства в действие, от его имплантации до начала введения активного вещества, должен быть как можно меньшим. Активное вещество должно сохранять свою чистоту и биологическую активность в течение долгого времени при повышенных температурах, соответствующих температуре тела. Соответственно вышесказанному, в одном аспекте изобретения его объектом является действующее за счет впитывания жидкости устройство для введения состава, содержащего активное вещество, в жидкую окружающую среду. Это устройство для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней (т.е. для введения активного вещества в окружающую среду применения устройства) снабжено резервуаром, содержащим активное вещество. Резервуар выполнен из непроницаемого материала, а в одной торцевой части резервуара установлен набухающий в воде полупроницаемый материал с уплотнением относительно внутренней поверхности резервуара и возможностью изменения своих размеров за счет набухания в воде с вытеснением из устройства содержащегося в нем активного вещества.

Полупроницаемый материал может быть установлен в виде заглушки, причем отношение длины заглушки к ее диаметру составляет от 1:10 до 10:1.

Упомянутая торцевая часть резервуара может быть выполнена открытой и в нее установлен полупроницаемый материал. Также возможно выполнение в торцевой части резервуара полости и установка в последней полупроницаемого материала. Причем полость может иметь по крайней мере одну из следующих форм: цилиндрическую, ступенчатую, винтовую, с выступом посредине.

Предпочтительно, чтобы полупроницаемый материал был выбран из следующей группы материалов: материалы из пластифицированной целлюлозы, полиуретаны и полиамиды, а активное вещество - из следующей группы веществ: белки, пептиды или вещества для генной терапии. В одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения активным веществом является агонист или антагонист лютеинизирующего гормона высвобождающего гормона, в другом активным веществом является лейпролид. Активное вещество может также содержать фактор VIII или фактор IX.

При необходимости устройство может содержать средство доставки активного вещества в удаленную от устройства область.

В другом аспекте объектом изобретения является устройство для имплантации для введения активного вещества в жидкую окружающую среду и сохранения в ней. Это устройство содержит резервуар и установленный в контакте с ним выпускной элемент препятствования обратной диффузии, а также канал для активного вещества, образованный сопряженными поверхностями выпускного элемента препятствования обратной диффузии, и резервуара. Предпочтительно, чтобы канал для потока активного вещества имел длину от 0,5 до 20 см и диаметр от 0,0025 до 0,051 см.

В еще одном аспекте изобретения его объектом является устройство для введения активного вещества в жидкую окружающую среду и сохранения в ней в течение назначенного периода приема активного вещества, причем такое устройство содержит резервуар, в котором содержится активное вещество. Резервуар является непроницаемым и выполнен, по меньшей мере, частично, из металла. Та часть резервуара, которая находится в контакте с активным веществом, выполнена из химически инертного по отношению к активному веществу материала титана и его сплавов. Предпочтительно, чтобы титановый сплав содержал по меньшей мере 60% титана.

В следующем аспекте изобретения его объектом является действующее за счет впитывания жидкости устройство для имплантации для введения активного вещества, содержащее резервуар. Резервуар содержит поршень, который делит резервуар на камеру, в которой находится активное вещество, и камеру, в которой находится набухающее в воде вещество. Камера, содержащая активное вещество, снабжена выпускным элементом препятствования обратной диффузии. Камера, содержащая набухающее в воде вещество, снабжена полупроницаемым материалом. Причем резервуар выполнен из непроницаемого материала и имеет по крайней мере один открытый торец, а полунепроницаемый материал установлен в виде заглушки в открытый торец. Заглушка или выпускной элемент установлены с возможностью выдавливания из резервуара при определенном давлении внутри резервуара, меньшем максимального осмотического давления, создаваемого набухающим в воде веществом.

В еще одном аспекте изобретения его объектом является действующее за счет впитывания жидкости устройство для имплантации для введения активного вещества, для которого период вступления устройства в действие составляет менее 10% от назначенного периода приема активного вещества.

В другом аспекте изобретения его объектом является способ изготовления имплантируемого устройства для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней в течение назначенного периода приема активного вещества, в котором сначала изготавливают резервуар из непроницаемого материала, затем помещают в резервуар набухающее в воде вещество и активное вещество. Этот способ предусматривает формирование посредством литья под давлением полупроницаемой заглушки в торцевой части резервуара, огражденной стенкой резервуара так, чтобы резервуар предохранял полупроницаемую заглушку от повреждений.

В следующем аспекте изобретения его объектом является устройство для имплантации для введения активного вещества в жидкую среду и сохранения в ней, в частности, активного вещества, которое подвержено разложению. В резервуаре этого устройства находится поршень, разделяющий резервуар на камеру, содержащую набухающее в воде вещество, и камеру, содержащую активное вещество. В открытом торце камеры, содержащей набухающее в воде вещество, установлена полупроницаемая заглушка, а в открытом торце камеры, содержащей активное вещество, установлен выпускной элемент препятствования обратной диффузии, а камера для активного вещества выполнена уплотненной от окружающей среды применения. Устройство надежно обеспечивает герметичность камеры, в которой находится активное вещество, и ее изоляцию от окружающей среды применения.

В следующем аспекте изобретения его объектом является выпускной элемент препятствования обратной диффузии для использования в устройстве введения активного вещества в жидкую среду применения, посредством его установки в содержащей активное вещество части устройства с возможностью сообщения с активным веществом и жидкостью из окружающей среды применения. Этот выпускной элемент содержит выпускной канал, который имеет такую длину, форму и площадь поперечного сечения, что средняя линейная скорость выходящего из устройства потока активного вещества превышает линейную скорость потока жидкости из окружающей среды применения, стремящейся проникнуть в устройство. Предпочтительно, чтобы канал был выполнен винтовым.

Также объектом изобретения является полупроницаемая заглушка для использования в устройстве для введения активного вещества в жидкую среду применения, содержащем активное вещество. Эта заглушка выполнена из набухающего в воде материала и при впитывании воды линейно расширяется в устройстве так, чтобы после помещения устройства в жидкую окружающую среду применения инициировать процесс вытеснения активного вещества.

Кроме того, изобретение относится к устройствам для имплантации, применимым для введения лейпролида. Для этого предлагается устройство для введения активного вещества в жидкую среду, в частности имплантируемое устройство для введения лейпролида, содержащее резервуар, поршень, установленный разделяющим устройство на первую и вторую камеры, состав, содержащий набухающее в воде вещество, размещенный в первой камере, состав, содержащий лейпролид, размещенный во второй камере, полупроницаемый материал, расположенный в контакте с первой камерой, выпускной элемент препятствования обратной диффузии, установленный в контакте со второй камерой. Причем резервуар выполнен из непроницаемого материала, первая и вторая камеры имеют открытые торцы, при этом полунепроницаемый материал установлен в виде полупроницаемой заглушки в открытом торце первой камеры, выпускной элемент препятствования обратной диффузии установлен в открытом торце второй камеры, а вторая камера для состава, содержащего лейпролид, выполнена герметично уплотненной от окружающей среды применения.

В предпочтительном варианте выполнения поршень выполняется из термопластичного эластомера. В состав, содержащий набухающее в воде вещество, может входить, по меньшей мере, около 64 мг хлористого натрия, а также гелеобразующий осмополимер и добавки, способствующие гранулированию и обработке. Кроме того, набухающее в воде вещество может содержать добавки, выбранные из следующей группы: смазочные добавки, добавки, изменяющие вязкость, добавки для заполнения воздушных промежутков, в частности полиэтиленгликоль 400.

В предпочтительном варианте составом, содержащим лейпролид, является ацетат лейпролида, растворенный в диметилсульфоксиде в такой пропорции, чтобы содержание лейпролида составляло 37%. Устройство может содержать 65 мг лейпролида. Полупроницаемая заглушка выполняется из полиуретана с водопоглощением 20%, а выпускной элемент препятствования обратной диффузии выполнен из полиэтилена и имеет винтовой канал диаметром от 0,076 до 0,51 мм и длиной от 2 до 7 см. При этом устройство выполнено с возможностью введения 0,35 мкл состава, содержащего лейпролид, в сутки.

В другом аспекте изобретения его объектом является устройство для введения активного вещества, в частности имплантируемое устройство для непрерывного введения уксуснокислого лейпролида на протяжении примерно одного года после подкожной имплантации, снабженное винтовым каналом с пропускной способностью 150 мкг ацетата лейпролида в сутки.

Также предлагается способ лечения пациента, страдающего раком предстательной железы, в котором пациенту имплантируютпо меньшей мере одно описанное выше устройство для введения лейпролида.

Приведенные на фигурах чертежи служат для иллюстрации различных вариантов осуществления изобретения, поэтому они выполнены без точного соблюдения масштаба. Однотипные элементы устройств обозначены на разных чертежах одинаковыми номерами.

На фиг. 1 и 2 в разрезе представлены два варианта исполнения предложенного в изобретении устройства для введения активного вещества.

На фиг.3 представлен увеличенный разрез выпускного элемента, препятствующего обратной диффузии, входящего в конструкцию устройства, изображенного на фиг.1.

На фиг.4 приведен график, иллюстрирующий влияние диаметра и длины канала на диффузионный расход активного вещества.

На фиг.5, 6, 7 и 8 в разрезе представлены различные варианты исполнения торцевой части резервуара, в котором должна располагаться полупроницаемая заглушка.

На фиг.9, 10 и 11 приведены графики, иллюстрирующие изменение во времени скорости введения активного вещества, когда им является уксуснокислый лейпролид (фиг. 9), а также при использовании синего красителя и различных полупроницаемых заглушек (фиг.10, 11).

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Объектом настоящего изобретения является устройство для введения активного вещества в жидкую окружающую среду применения, в котором активное вещество защищено от контакта с этой жидкой окружающей средой до введение в нее. При этом достигается продолжительное введение активного вещества с заданной скоростью.

Термины и определения

Под "активным веществом" понимаются одно или несколько активных веществ, которые в определенных случаях могут применяться с приемлемыми с фармацевтической точки зрения носителями и дополнительными ингредиентами, такими как антиокислители, стабилизаторы, вещества, повышающие диффузионную активность, и т.д.

Под "назначенным периодом введения активного вещества" понимается период времени более 7 суток, часто составляющий примерно от 30 суток до 2 лет, предпочтительно более 1 мес и обычно примерно от 1 до 12 мес.

Под "периодом вступления устройства в действие" понимается время, проходящее с момента помещения устройства в жидкую окружающую среду применения до момента, когда расход активного вещества реально достигает приблизительно не менее 70% от номинального установившегося расхода.

Понятие "непроницаемый" применительно к материалу означает, что для окружающих жидкостей, а также для веществ, содержащихся внутри распределительного устройства, такой материал непроницаем до такой степени, что миграция таких веществ через непроницаемый материал в устройство или из него была настолько незначительна, что она не оказывала бы существенного неблагоприятного влияния на функционирование устройства в период введения активного вещества.

Понятие "полупроницаемый" применительно к материалу означает, что такой материал является проницаемым для жидкостей из окружающей среды, но практически непроницаемым для других веществ, содержащихся в распределительном устройстве и жидкой окружающей среде применения.

В контексте данной заявки понятия "терапевтически эффективное количество" или "терапевтически эффективная скорость введения" относятся к количеству активного вещества или скорости его введения, необходимым для достижения желательного биологического или фармакологического эффекта.

Предложенные в изобретении устройства для введения активных веществ находят применение в тех случаях, где требуется непрерывное введение активного вещества с заданной скоростью. Во многих случаях активное вещество, находящееся в устройстве, при вступлении в контакт с окружающей средой применения подвергается разложению, и устройства для введения активного вещества предохраняют его от контакта с окружающей средой.

На фиг.1 показан один из вариантов предложенного в изобретении устройства. В частности, представленное на фиг.1 устройство 10, действующее за счет впитывания жидкости, содержит непроницаемый резервуар). Устройство согласно изобретения содержит набухающий в воде полупроницаемый материал, установленный в одной торцевой части упомянутого резервуара с уплотнением относительно внутренней поверхности резервуара, с возможностью изменения своих размеров за счет набухания в воде и вытеснения активного вещества за счет изменения названных размеров. В рассматриваемом частном варианте выполнения изобретения резервуар 12 разделен поршнем 16 на две камеры. Первая камера 18 предназначена для размещения в ней активного вещества, а вторая камера 20 предназначена для размещения в ней впитывающего жидкость вещества. В соответствии с предпочтительным вариантом выполнения изобретения торцевая часть резервуара выполнена открытой и в нее установлен полупроницаемый материал в виде заглушки, в частности, в представленном на фиг.1 примере конструктивного выполнения изобретения в открытый торец первой камеры 18 вставлен выпускной элемент 22, препятствующий обратной диффузии, а в открытый торец второй камеры 20 вставлен полупроницаемый материал в виде набухающей в воде полупроницаемой заглушки 24. На фиг.1 выпускной элемент 22, препятствующий обратной диффузии, показан как элемент с наружной резьбой, прилегающей к гладкой внутренней поверхности резервуара 12 таким образом, что между выпускным элементом и резервуаром формируется винтовой канал 34 для потока активного вещества. Обозначенные на фиг.3 шаг (х), глубина (у), площадь поперечного сечения и профиль винтового канала 34, сформированного сопряженными поверхностями выпускного элемента 22, препятствующего обратной диффузии, и резервуара 12, являются факторами, влияющими как на эффективность сдерживания каналом 34 обратной диффузии жидкости из окружающей среды в камеру 18, так и на противодавление в устройстве. Геометрические характеристики выпускного элемента 22 предотвращают диффузию воды в резервуар. Желательно, чтобы эти характеристики подбирались исходя из того, что длина винтового канала 34 и скорость протекания через него активного вещества должны быть достаточно большими для предотвращения обратной диффузии жидкости из окружающей среды через канал 34, но без значительного повышения противодавления, что позволило бы регулировать скорость введения активного вещества, изменяя скорость осмотического вытеснения.

На фиг.2 показан второй вариант предложенного в изобретении устройства, которое имеет резервуар 12, поршень 16 и заглушку 26. В этом варианте канал 36 сформирован между наружной резьбой на поверхности выпускного элемента 40, препятствующего обратной диффузии, и внутренней резьбой 38, выполненной на внутренней поверхности резервуара 12. Высота витков резьбы на выпускном элементе 40, препятствующем обратной диффузии, отличается от высоты витков резьбы на внутренней поверхности резервуара 12, поэтому между внутренней поверхностью резервуара 12 и внешней поверхностью выпускного элемента 40 образуется канал 36.

Показанные на фиг.1 и 2 набухающие в воде полупроницаемые заглушки соответственно 24 или 26 вставлены в резервуар таким образом, что стенка резервуара концентрически окружает и предохраняет заглушку от повреждений. Как показано на фиг. 1, верхняя часть 50 заглушки 24 контактирует с окружающей средой применения и может быть выполнена со шляпкой 56, накрывающей торец резервуара 12. Полупроницаемая заглушка 24 посажена в резервуар 12 с натягом и упруго прижата к его внутренней поверхности. Также на фиг.1 показано, что на полупроницаемой заглушке 24 выполнены гребни 60, уплотняющие ее посадку в резервуаре 12. Кроме того, гребни 60 служат кольцевыми уплотнительными элементами, обеспечивающими дополнительную герметизацию внутренней полости резервуара до того, как полупроницаемая заглушка 24 начнет расширяться за счет впитывания воды. Наличие зазора между гребнями 60 и внутренней поверхностью резервуара 12 исключает возникновение механических напряжений в стенке резервуара 12 при набухании заглушки, что могло бы привести к разрушению резервуара 12 при растяжении, либо к разрушению заглушки 24 при сжатии, или сдвиге. На фиг.2 показан второй вариант полупроницаемой заглушки 26, где заглушка выполнена литьем полимера под давлением в верхнюю часть резервуара и где верхний торец заглушки расположен заподлицо с верхним торцом 62 резервуара. В этом варианте изобретения диаметр заглушки существенно меньше диаметра резервуара 12. В обоих вариантах при контакте с жидкостью в полости тела заглушки 24 или 26 набухают, еще сильнее уплотняя внутреннее пространство резервуара 12.

Новаторские решения, примененные к конструкции элементов устройства в описанных выше вариантах, позволяют создать устройства для имплантации, подходящие, как никакие другие, для имплантации человеку, а также могут обеспечить создание устройств для введения активных веществ, которые способны длительное время содержать химически неустойчивые составы при температуре человеческого тела, имеют период вступления в действие меньше 10% от назначенного срока приема активного вещества и которые могут иметь высокий уровень надежности и могут использоваться с предсказуемым уровнем безотказности.

Резервуар 12 должен обладать механической прочностью, достаточно высокой, чтобы исключить возможность его разгерметизации, растрескивания, разрушения или пластической деформации, т.е. он должен обеспечивать вытеснение содержащихся в нем активных веществ под нагрузками, которые он будет испытывать в реальных условиях работы, в то же время оставаясь непроницаемым. В частности, он должен выдерживать максимальное осмотическое давление, которое может быть создано набухающим в воде материалом, находящимся в камере 20. Резервуар 12 также должен быть химически инертным и биологически переносимым, т.е. он не должен реагировать с находящимся в нем активным веществом, а также с тканями и жидкостями тела. Подходящими для изготовления резервуара материалами, в основном, являются полимеры, не проявляющие химической активности, или биологически переносимые металлы или сплавы. К таким полимерам относятся полиакрилонитрилы, такие как тройной сополимер акрилонитрил-бутадиен-стирола и ему подобные, галогеносодержащие полимеры, такие как политетрафторэтилен, полихлортрифторэтилен сополимер тетрафторэтилена и гексафторпропилена, полиамиды, полисульфаты, поликарбонаты, полиэтилен, полипропилен, сополимеры акрила с поливинилхлоридом поликарбонаты, акрилонитрил-бутадиен-стирол, полистирол и т.п. Данные об интенсивности проникновения водяных паров через композиции, пригодные для изготовления резервуара, приведены в следующих источниках: "J. Pharm. Sci.", том 29, стр. 1634-1637 (1970 г.), "Ind. Eng. Chem", том 45, стр. 2296-2306 (1953 г.), "Materials Engineering", том 5, стр. 38-45 (1972 г. ), "Ann. Book of ASTM Stds.", том 8.02, стр. 208-211 и 584-587 (1984 г. ), а также "Ind. and Eng. Chem." том 49, стр. 1933-1936 (1957 г.). Полимеры известны из справочника по полимерам "Handbook of common polymers", выпущенного издательствами Scott and Roff, CRC Press и компанией Cleveland Rubber Co., Кливленд, штат Огайо. Пригодными для осуществления изобретения металлами являются нержавеющая сталь, титан, платина, тантал, золото и их сплавы, также как золотосодержащие сплавы на основе железа, сплавы на основе железа с платиновым покрытием, сплавы кобальта с хромом, и нержавеющая сталь с покрытием из нитрида титана. Для большинства случаев, где первостепенным требованием является малый размер устройства, когда нужна высокая полезная емкость, когда требуется длительное действие устройства, а также для случаев, где состав активных веществ чувствителен к биохимическому воздействию тканей и жидкостей тела в месте имплантации или где организм чувствителен к составу активных веществ, особенно предпочтительными являются резервуары, изготовленные из титана или его сплавов, в которых содержание титана превышает 60%, а часто и 85%. В предпочтительных системах при температуре 37^oС через 14 месяцев сохраняется, по меньшей мере, 70% активных веществ, а срок хранения активных веществ при температуре 2 - 8^oС составляет как минимум около 9 месяцев, или - что более предпочтительно - как минимум около двух лет. В самом предпочтительном случае такие системы можно хранить при комнатной температуре. В некоторых вариантах исполнения устройства и в случаях применения устройств, отличных от описанных выше устройств, вытесняющих активное вещество за счет впитывания жидкости, когда в камере 18 находятся химически неустойчивые вводимые составы, особенно составы, содержащие протеин и/или пептиды, металлические элементы устройства, контактирующие с вводимым составом, должны быть изготовлены из титана или его сплавов, как это описано выше.

Предложенные в данном изобретении устройства имеют герметично уплотненную камеру 18, которая надежно изолирует вводимый состав от жидкой окружающей среды. При этом резервуар 12 изготовлен из жесткого непроницаемого и прочного материала. Набухающая в воде полупроницаемая заглушка 24 выполнена из материала, твердость которого меньше, чем у материала резервуара, и принимает форму резервуара, после смачивания создавая вместе с внутренней поверхностью резервуара 12 непроницаемое для жидкости уплотнение. Канал 34 препятствует обратной диффузии жидкости, стремящейся проникнуть из окружающей среды в камеру 18. Поршень 16 изолирует камеру 18 от жидкости из окружающей среды, проникающей в камеру 20 через полупроницаемую заглушку 24 или 26, в результате чего при установившемся потоке жидкости активное вещество вытесняется через выпускной элемент 22 с расходом, соответствующим расходу воды, поступающей из окружающей среды через полупроницаемую заглушку 24 или 26 и впитываемой набухающим в воде материалом, находящимся в камере 20. Благодаря этому заглушка и состав, содержащий активное вещество, защищены от разрушения и разложения, а их работоспособность и действенность не ухудшатся, даже если резервуар оказался деформированным. Кроме того, в таком случае можно обойтись без использования герметиков и связующих, что автоматически снимает сопутствующие использованию герметиков и связующих проблемы, связанные с биологической переносимостью и усложнением технологии.

Материалами, из которых выполнена полупроницаемая заглушка, являются материалы, которые сами обладают полупроницаемостью и которые способны после смачивания принимать форму резервуара и прилипать к поверхности его жесткой стенки. Когда полупроницаемая заглушка помещена в жидкую окружающую среду, она расширяется по мере ее наполнения водой, в результате чего прилегающие друг к другу поверхности заглушки и резервуара создают уплотнение. Прочность уплотнений, образовавшихся между резервуаром 12 и выпускным элементом 22, а также между резервуаром 12 и заглушкой 24 или 26, может рассчитана так, чтобы выдерживать максимальное осмотическое давление, создаваемое в устройстве. В альтернативном предпочтительном варианте заглушка 24 или 26 может быть рассчитана на определенное максимальное давление, которое, по меньшей мере, в 10 раз превышает рабочее давление вытесняющего вещества, устанавливающееся в камере 20. В еще одном альтернативном варианте может быть предусмотрена возможность выдавливания заглушки 24 или 26 из резервуара, когда потребное для этого давление внутри резервуара ниже, чем давление, потребное для выдавливания выпускного элемента, препятствующего обратной диффузии. В этом варианте устройства, обеспечивающем безопасность его отказа, камера с набухающим в воде веществом открывается и разгерметизируется, тем самым предотвращая выдавливание выпускного элемента, препятствующего обратной диффузии, а вместе с ним - и выброс значительного количества активного вещества. В других случаях, когда из соображений безопасности требуется, чтобы при отказе устройства в организм попал не состав, содержащий набухающее в воде вещество, а состав, содержащий активное вещество, полупроницаемая заглушка должна выдавливаться давлением, превышающим давление выдавливания выпускного элемента.

В любом случае полупроницаемая заглушка должна быть достаточно длинной, чтобы обеспечивать герметичное уплотнение резервуара в рабочих условиях, т. е. она должна иметь удлинение (отношение длины к диаметру), составляющее от 1: 10 до 10:1, предпочтительно примерно как минимум 1:2, и обычно от 7:10 до 2: 1. Заглушка должна иметь водопоглощение примерно от 0,1 до 200% по весу воды. Заглушка имеет такой диаметр, чтобы она до контакта с водой плотно садилась в резервуар на один или несколько своих периферийных кольцевых участков и расширялась на месте посадки после смачивания, уплотняя резервуар в еще большей степени. Полимеры, которые можно применять для изготовления полупроницаемой заглушки, выбирают по потребному расходу вытесняющей жидкости и с учетом требований к конструкции устройства. В число таких полимеров входят материалы на основе пластифицированной целлюлозы, модифицированные полиметакрилаты, полиметилметаакрилаты, например гидроксиэтилметакрилат, и эластомеры, такие как полиуретаны и полиамиды, сополимеры полиамидов с простыми эфирами, термопластичные сополимеры и другие материалы.

Поршень 16 изолирует находящееся в камере 20 набухающее в воде вещество от находящегося в камере 18 активного вещества и перемещается под давлением внутри резервуара 12 с обеспечением подвижного уплотнения. Поршень 16 предпочтительно выполнен из материала, который имеет меньшую, чем у резервуара 12, твердость, и который при установке в резервуар деформируется под его полость, обеспечивая непроницаемое для жидкости контактное уплотнение со стенкой резервуара 12. Материалами, используемыми для изготовления поршня, предпочтительно являются непроницаемые эластомеры, к которым относятся полипропилен, каучуки, такие как тройной этиленпропиленовый каучук, силиконовый каучук, бутилкаучук, и им подобные, а также термопластичные эластомеры, такие как пластифицированный поливинилхлорид, полиуретаны, материалы с фирменными наименованиями SantopreneT, C-FlexT TPE (производимые компанией Consolidated Polymer Technologies Inc.) и им подобные. Поршень может иметь конструкцию, обеспечивающую его посадку в резервуар с зазором или с натягом.

Выпускной элемент 22, препятствующий обратной диффузии, после его установки в резервуар образует канал, через который активное вещество выходит из камеры 18 в окружающую среду в месте имплантации, где происходит поглощение активного вещества. Уплотнение между выпускным элементом 22 и резервуаром 12 может быть выполнено так, чтобы выдерживать максимальное осмотическое давление, создаваемое в устройстве, или может обеспечивать безопасность устройства при отказах в описанных выше режимах работы. В предпочтительном варианте изобретения давление, необходимое для выдавливания выпускного элемента, препятствующего обратной диффузии, как минимум, в 10 раз превышает давление, необходимое для перемещения поршня 16, и/или, как минимум, в 10 раз превышает давление в камере 18.

Активное вещество выходит из устройства через канал 34, образованный сопряженными поверхностями выпускного элемента 22, препятствующего обратной диффузии, и резервуара 12. Длину выпускного канала 34 или 36, форму и площадь его поперечного сечения подбирают так, чтобы средняя линейная скорость выходящего из устройства активного вещества была выше среднего линейного потока веществ из окружающей среды применения, стремящихся попасть внутрь устройства осмотическим или диффузным путем, что препятствует обратной диффузии и смягчает ее вредное влияние, проявляющегося в загрязнении внутреннего пространства вытеснителя, нарушении стабильности, разбавлении или каком-либо ином изменении свойств находящегося в нем состава. На расход активного вещества можно повлиять изменением геометрических характеристик выпускного канала, причем соотношение между этими величинами отображено ниже.

Конвективный расход активного вещества на выходе из выпускного элемента 22 определяется скоростью вытеснения носителя активного вещества из устройства, а также концентрацией активного вещества в камере 18, и может быть представлен в следующем виде:

Q_са = (Q)(C_a) (1)

где Q_са - конвективный расход вещества А, мг/сутки,

Q - суммарный конвективный расход вещества и его растворителей, см³/сутки,

С_а - концентрация вещества А в составе, находящемся в камере 18, мг/см³.

Диффузионный расход (расход при диффузионном переносе) вещества А через материал, находящийся в выпускном элементе 22, является функцией концентрации этого вещества, геометрических характеристик поперечного сечения канала 34 или 36, коэффициента диффузии этого вещества, а также длины канала 34 или 36, и может быть выражен следующим уравнением:

Q_da = Dr²C_a/L (2)

где Q_da - диффузионный перенос вещества А, мг/сутки,

D - коэффициент диффузии вещества в материале, находящемся в канале 34 или 36, см²/сутки,

r - эффективный внутренний радиус канала, см,

C_a - разность концентраций вещества А в резервуаре и в тканях тела, непосредственно прилегающих к выпускному элементу 22, мг/см³,

L - длина канала, см.

Вообще говоря, концентрация вещества в резервуаре намного выше, чем в тканях тела, непосредственно прилегающих к отверстию выпускного элемента, так что разность DC_a можно принять приблизительно равной концентрации вещества в резервуаре С_a. Тогда уравнение (2) примет вид

Q_da=Dr²C_c/L (3)

Считается целесообразным, чтобы диффузионный расход вещества составлял менее 10% от конвективного расхода. Это условие можно представить следующим выражением:

Q_da/Q_ca = Dr²C_a/Q_caL=Dr²/QL0,1 (4)

Из уравнения 4 следует, что относительный диффузионный расход, уменьшается с увеличением объемного расхода и длины канала, повышается с увеличением коэффициента диффузии и радиуса канала и не зависит от концентрации активного вещества. Уравнение 4 отображено на фиг.4 как функция от длины (L) и диаметра (d) канала при = 210^-6 см²/с и Q=0,36 мкл/сутки.

В том случае, когда окружающие ткани тела соединены каналом с камерой 18, диффузионный расход воды может быть приближенно выражен уравнением



где С_o- плотность воды, мг/см³,

Q - массовый расход, мг/сутки,

L - длина канала, см,

D_W - коэффициент диффузии воды через материал, заполняющий канал, см³/сутки,

А - площадь поперечного сечения канала, см².

Перепад давления в канале может быть рассчитан следующим образом:

(6)

Совместное решение уравнений (4), (5) и (6) дает результаты, сведенные в таблице, где:

Q=0,38 мкл/сутки,

С_a=0,4 мг/мкл,

L=5 см,

D_a=2,0010^-6см²/с

m=5,0010² сП,

С_WO=0 мг/мкл,

D_W=6,0010⁶ см²/с.

Расчеты показывают, что для работы устройства в рассмотренных выше условиях оптимальными являются диаметр канала примерно 3-10 мил (0,0762-0,2540 мм) и длина канала 2-7 см. В предпочтительном варианте перепад давления в канале составляет менее 10% от давления, потребного для выдавливания выпускного элемента 22, препятствующего обратной диффузии.

Выпускной регулирующий элемент 22, препятствующий обратной диффузии, предпочтительно образует в резервуаре винтовой канал 34 или 36 большой длины и снабжен средством механического крепления выпускного элемента в резервуаре без использования связующих или других герметиков. Выпускной регулирующий элемент, препятствующий обратной диффузии, предпочтительно выполнен из инертных и биологически совместимых материалов из числа металлов (но не только их), таких как титан, нержавеющая сталь, платина, и их сплавы кобальт-хромовые сплавы и им подобные, и полимеров, таких как полиэтилен, полипропилен, поликарбонат, полиметилметакрилат и им подобные (но не только они). Для того чтобы расход активного вещества составлял примерно от 0,02 до 50 мкл/сутки, обычно от 0,2 до 10 мкл/сутки и наиболее часто от 0,2 до 2,0 мкл/сутки, канал имеет длину примерно от 0,5 до 20 см, предпочтительно от 1 до 10 см, и диаметр примерно от 0,001 до 0,020 дюйма (0,025-0,51 мм), предпочтительно от 0,003 до 0,015 дюйма (0,076-0,381 мм). Устройство по изобретению может иметь средство доставки активного вещества в удаленную от устройства область, в частности, для введения состава, содержащего активное вещество, в месте, удаленном от места имплантации, к торцу выпускного элемента, препятствующего обратной диффузии, дополнительно может быть присоединен катетер или какое-либо другое средство. Такого рода системы описаны, к примеру, в патентах США 3372865 и 4340054, включенных в данное описание путем ссылки. Кроме того, конструкция, предусматривающая наличие канала для жидкости, может оказаться пригодной в других устройствах, отличных от подробно рассматриваемых в данном описании устройств, использующих принцип впитывания жидкости.

Предложенные в изобретении варианты конструкции, описанные выше, также обеспечивают минимальное время от момента имплантации устройства до момента достижения установившегося расхода вводимого активного вещества.

Частично этот эффект достигается за счет специальной конструкции полупроницаемой заглушки 24 или 26. По мере впитывания воды полупроницаемая заглушка набухает. Ее радиальное расширение сдерживается жесткой стенкой резервуара 12, поэтому заглушка должна расширяться линейно, вытесняя набухающее в воде вещество, находящееся в камере 20, которое, в свою очередь, толкает поршень 16. Таким образом, вытеснение начинается еще до того, как вода доберется до набухающего в воде вещества, тогда как при иной конструкции заглушки для приведения поршня в движение сначала потребовалось бы время, необходимое для проникновения воды к набухающему в воде веществу. Для повышения надежности работы устройства на начальной стадии канал 34 может быть предварительно заполнен содержащимся в камере 18 активным веществом. Кроме того, на начальной стадии работы устройства геометрия выпускного элемента 22 обеспечивает возможность введения активного вещества за счет градиента концентрации активного вещества по длине выпускного канала. Период вступления устройства в действие составляет менее 25% от назначенного периода приема активного вещества, часто составляет менее 10% и обычно менее 5% от назначенного периода приема активного вещества. В предпочтительном варианте устройства, рассчитанного на год работы, на четырнадцатый день работы устройства расход активного вещества достигает, по меньшей мере, 70% от величины установившегося расхода.

Находящимся в камере 20 составом, содержащим набухающее в воде вещество, предпочтительно является биосовместимый состав, который благодаря своим высоким осмотическому давлению и растворимости обеспечивает вытеснение активного вещества в течение длительного времени, оставаясь при этом в состоянии насыщенного водного раствора, пропускаемого полупроницаемой заглушкой. Набухающее в воде вещество предпочтительно выбирают из условия его переносимости подкожными тканями, по меньшей мере, при определенных значениях скорости вытеснения и предположительных равновесных концентрациях с тем, чтобы обеспечить безопасность в случае его непредусмотренного выхода из устройств для имплантации, оставленных в теле пациента на срок более запланированного. В предпочтительных вариантах изобретения набухающее в воде вещество при нормальных рабочих условиях не должно диффундировать или проникать через полупроницаемую заглушку 24 или 26 в количестве свыше некоторого допустимого уровня (например, 8%). Предпочтительными набухающими в воде веществами являются осмотические вещества, такие как хлористый натрий, с соответствующими таблетированными добавками (смазочными и связующими) и добавками, изменяющими вязкость, такими как натрий карбоксиметилцеллюлоза, или полиакрилат натрия. Другие осмотические вещества, применимые в качестве набухающих в воде веществ, включают в себя осмополимеры и осмотические вещества и описаны, например, в патенте США 5413572, включенном в данное описание путем ссылки. Состав, содержащий набухающее в воде вещество, может применяться в виде суспензии, или в таблетках, быть формованным литьем или экструзией или находиться в любой другой известной форме. Для удаления воздуха из пространства вокруг осмотического вытеснителя в камеру 20 могут быть добавлены жидкая или гелевая присадка, или наполнитель. Удаление воздуха из устройства призвано уменьшить вредное влияние номинальных отклонений внешнего давления от нормы (например 7 фунт на кв. дюйм или 48 кПа) на расход активного вводимого активного вещества.

Предложенные в изобретении устройства применимы для введения широкого спектра активных веществ. Эти вещества включают в себя фармакологически активные пептиды и белки, гены и генные продукты, другие вещества для генной терапии и низкомолекулярные вещества, а также другие вещества. В число полипептидов могут входить гормон роста и аналоги соматотропина, соматомедин-С, гонадотропиновысвобождающий гормон, фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, высвобождающий гормон лютеинизирующего гормона и его аналоги, такие как лейпролид, нафарелин и гозерелин, агонисты и антагонисты высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона, высвобождающий фактор гормона роста, кальцитонин, кольхицин, гонадотропины, такие как хорионический гонадотропин, окситоцин, октреотид, соматотропин с аминокислотой, вазопрессин, адренокортикотропный гормон, фактор роста кожи, пролактин, соматостатин, соматостатин с белком, козинтропин, липрессин, полипептиды, такие как тиреотропино высвобождающий гормон, тиреостимулирующий гормон, секретин, панкреозимин, энцефалин, глюкагон, секретируемые эндокринные вещества, распределяемые кроветоком, и им подобные. К другим веществам, которые можно вводить с помощью устройства, относятся а1-антитрипсин, фактор VIII, фактор IX и другие факторы, влияющие на свертываемость крови, инсулин и другие пептидные гормоны, адренокортикостимулирующий гормон, тиреостимулирующий гормон и другие гормоны гипофиза, интерферон a, b и d, эритропоэтин, факторы роста, такие как факторы GCSF, GMSCF и инсулиноподобный фактор роста 1, плазмогенный активатор, CD4, dDAVP, антагонист рецептора интерлейкина-1, некротический опухолевый фактор, панкреатические энзимы, лактоза, цитокины, антагонист рецептора интерлейкина-1, интерлейкин-2, рецептор некротического опухолевого фактора, опухолеподавляющие протеины, цитотоксические протеины, рекомбинантные антитела, фрагменты антител и т.п.

Указанные выше вещества применимы для лечения различных заболеваний, включая, но не ограничивая, гемофилию и другие нарушения функции крови, нарушения роста, различные виды диабета, лейкемию, гепатит, почечную недостаточность, инфекции вирусом иммунодефицита человека, наследственные заболевания, такие как цереброзидоз и аденодиаминазная недостаточность, гипертоническая болезнь, септический шок, болезни иммунной системы, такие как рассеяный склероз, базедова болезнь, системная красная волчанка и ревматоидный артрит, шок и расстройства, связанные с шоком и изнурением, цистофиброз, непереносимость лактозы, болезни Крона, воспалительные болезни кишечника, рак органов желудочно-кишечного тракта и других органов.

Активные вещества можно применять в безводных или водных растворах, суспензиях или комплексах с фармакологически приемлемыми средствами или носителями, при этом полученный текучий состав, содержащий активное вещество, должен долго храниться на складе или в холодильнике, а также в устройстве для имплантации. Такие составы могут включать в себя фармакологически приемлемые носители и дополнительные инертные ингредиенты. Сами активные вещества могут находиться в различных формах, например как нейтральные молекулы, в форме компонентов молекулярных комплексов или фармакологически приемлемых солей. Также можно использовать простые производные активных веществ (такие как активизируемые в организме лекарственные средства, простые и сложные эфиры, амиды и т. д. ), которые легко гидролизуются под действием рН организма, ферментов и других факторов.

Следует понимать, что в один состав, вводимый в организм посредством предложенного в изобретении устройства, можно включить более одного активного вещества, и что понятие "активное вещество" никоим образом не исключает возможности использования двух или более таких веществ. Устройство для имплантации используется для человека и животных. Окружающая среда применения является жидкой окружающей средой, и устройство может быть имплантировано в любое место тела подкожно или в любую полость тела, например, в брюшину или матку, при этом введение активного вещества может осуществляться прямо в области имплантации устройства или в другом месте тела. Программа лечения может предусматривать имплантацию одного или нескольких устройств для непрерывного дозированного введения активных веществ. Такие устройства рассчитаны на пребывание в теле человека в течение всего назначенного периода приема активного вещества. В том случае, когда извлечение устройств по окончании назначенного периода приема активного вещества не предусмотрено, эти устройства могут быть рассчитаны на максимальное осмотическое давление набухающего в воде вещества или могут быть снабжены средством перепуска, обеспечивающим стравливание давления, созданного в устройстве.

Предложенные в настоящем изобретении устройства перед использованием предпочтительно стерилизуют, особенно если такое использование подразумевает имплантацию. Стерилизация устройства может осуществляться путем стерилизации каждого его компонента в отдельности, например с помощью гамма-излучения, горячего пара или путем стерильной фильтрации, с последующей сборкой устройства в асептических условиях. В другом варианте устройство можно сначала собирать, а затем подвергать стерилизации любым подходящим способом.

Изготовление и подготовка к применению предложенных устройств.

Резервуар 12 изготавливают предпочтительно механической обработкой металлического стержня, либо экструзией или литьем под давлением полимера. Верхняя торцевая часть резервуара может быть полностью открытой, как это показано на фиг.1, или может иметь полость, как показано на фиг.2.

Когда резервуар 12 выполнен открытым, как показано на фиг.1, набухающую в воде полупроницаемую заглушку 24 механически вставляют снаружи в резервуар перед помещением в него поршня 16 с составом, содержащим набухающее в воде вещество, или после того, не используя при этом никакого связующего. Резервуар 12 может быть выполнен с канавками или резьбой, входящими в зацепление с гребнями или резьбой на заглушке 24.

Когда резервуар 12 выполнен с полостью, как показано на фиг.2, такая полость может иметь по крайней мере одну из следующих форм: цилиндрическую, ступенчатую, винтовую, с выступом посредине. Цилиндрическая форма показана на фиг.5, ступенчатая показана на фиг.6, винтовая форма, которая показана на фиг. 7, может быть разделена на две части выступом, как показано на фиг.8. Полупроницаемую заглушку 26 вставляют в эту полость, впрыскивают в расплавленном состоянии или устанавливают каким-либо иным образом так, чтобы она плотно прилегала к стенке резервуара.

После того, как заглушка 26 была вставлена в резервуар механическим путем, впрыснута в расплавленном состоянии или вварена, в резервуар помещают набухающее в воде вещество, после чего вставляют поршень, с выполнением соответствующих операций по удалению попавшего в резервуар воздуха. Устройство наполняют активным веществом при помощи шприца или насоса, обеспечивающего высокую точность дозирования. В устройство также вводят замедлитель диффузии, обычно используя для этого винтовое или осевое нагнетание.

Приведенные ниже примеры служат для пояснения сущности настоящего изобретения. Эти примеры не ограничивают возможностей осуществления изобретения. Любые возможности изменения этих примеров или их замены на равноценные, соответствующие настоящему описанию, графическим материалам и формуле изобретения, являются очевидными для специалиста.

Пример 1. Изготовление и подготовка к применению устройства с резервуаром из полиэтилена высокой плотности.

Устройство, содержащее ацетат лейпролида для лечения рака предстательной железы, было собрано из следующих компонентов:

- резервуар (выполнен из полиэтилена высокой плотности, имеет внешний диаметр 5 мм и внутренний диаметр 3 мм),

- поршень (выполнен из материала Santoprene),

- смазочное вещество (медицинское силиконовое масло),

- уплотненный осмотический вытеснитель (60% хлористого натрия, 40% натриевой карбоксиметилцеллюлозы),

- мембранная заглушка (выполнена из хайтрела - блок-сополимера сложных и простых полиэфиров, путем литья под давлением с заданной формой),

- выпускной элемент, препятствующий обратной диффузии (выполнен из поликарбоната), активное вещество (в количестве 0,78 г, содержит 60% пропиленгликоля и 40% уксуснокислого лейпролида).

Сборка

Поршень и внутреннюю поверхность резервуара слегка смазали медицинским силиконовым маслом. В открытый торец камеры 20 вставили поршень 16. Затем на поршень 16 сверху положили две таблетки (каждая массой 40 мг) осмотического вытеснителя. После укладки в резервуар осмотический вытеснитель располагался вровень с торцом резервуара. Затем, выставив мембранную заглушку 24 по одной линии с резервуаром, ее мягко вдавили в резервуар так, чтобы она полностью вошла в него. Активным веществом наполнили шприц, при помощи которого активное вещество впрыснули в камеру 18 через ее открытый торец так, чтобы уровень активного состава находился примерно на 3 мм ниже торца камеры. Для удаления воздушных пузырьков, попавших в состав во время заполнения резервуара, резервуар после заполнения подвергли центрифугированию (при этом резервуар был установлен вверх тем торцом, в который должен быть вставлен выпускной элемент). Выпускной элемент 22 ввернули в открытый торец резервуара так, чтобы он был полностью утоплен в резервуаре. В процессе ввертывания выпускного элемента излишек активного состава вышел через канал, в результате чего было достигнуто равномерное заполнение камеры и канала.

Пример 2. Имплантация устройства, изготовленного согласно примеру 1.

Имплантацию устройства, изготовленного согласно примеру 1, провели в асептических условиях, используя для подкожного введения устройства троакар, аналогичный тому, который используют при имплантации капсул NorplantT с контрацептивом. Имплантацию обычно проводят в плечо с внутренней стороны, на расстоянии 8-10 см выше локтя. Операционное поле анестезируют и делают разрез кожи. Длина разреза примерно составляет 4 мм. Троакар вводят в этот разрез настолько, пока его кончик не уйдет под кожу на расстояние 4-6 см от разреза. Затем из троакара вынимают поршень, и вводят устройство, изготовленное согласно примеру 1. Далее устройство проталкивают поршнем к кончику троакара. Затем поршень неподвижно фиксируют, придерживая тем самым устройство для имплантации в примере 1, а троакар вытягивают назад. Затем вынимают сам поршень, оставляя устройство для имплантации под кожей в легкодоступном для контроля месте. Затем разрезанные участки кожи соединяют, а область разреза закрывают и держат в сухом состоянии в течение 2-3 суток.

Пример 3. Извлечение устройства, изготовленного согласно примеру 1.

Извлечение устройства, изготовленного согласно примеру 1, проводят следующим образом. Местоположение устройства определяют пальпацией плеча. Затем под один конец устройства вводят местный анестетик, после чего в коже, а также волокнистой ткани, окружающей устройство для имплантации (если это потребуется), выполняют разрез, перпендикулярный первоначальному, длиной примерно 4 мм. Затем на конец устройства, дистальный относительно разреза, надавливают так, чтобы проксимальный к разрезу конец устройства вышел наружу через разрез. Затем, при необходимости, для извлечения устройства скальпелем делают разрезы. После извлечения устройства в то же место можно имплантировать новое устройство, выполнив последовательность операций, описанных в примере 2.

Пример 4. Экспериментальное определение скорости введения активного вещества устройством, изготовленным согласно примеру 1.

Стеклянные пробирки наполнили 35 мл дистиллированной воды и поместили в водяную баню с температурой 37^oС. В каждую из пробирок по очереди помещали одиночное устройство, изготовленное согласно примеру 1. Кривая изменения скорости введения активного вещества устройством представлена на фиг.9. Устройство практически не имеет периода вступления в действие, так как оно обеспечивает высокий начальный расход активного вещества, после которого устанавливается более низкий постоянный расход, сохраняющийся на протяжении 200 суток.

Пример 5. Экспериментальное получение зависимостей скорости введения активного вещества для разных условий.

Стеклянные пробирки наполнили 35 мл дистиллированной воды и поместили в водяную баню с температурой 37^oС. После того, как пробирки нагрелись до температуры водяной бани, в каждую из пробирок по очереди помещали одиночное устройство, изготовленное согласно примеру 1, но при этом отличавшееся тем, что использовалась мембрана, выполненная из описанных ниже материалов, и что в качестве имитатора активного состава использовался 1%-ный раствор синего красителя типа FD&C. Вода из пробирки проникала через мембрану, обеспечивая тем самым вытеснение состава (раствора синего красителя) в окружающую воду, содержащуюся в пробирке. Через равные интервалы времени устройство перемещали в свежие пробирки. Количество вышедшего из устройства красителя определяли путем измерения концентрации синего красителя в каждой из пробирок с помощью спектрофотометра. Скорость вытеснения рассчитали по суммарному количеству вышедшего из устройства красителя, объему воды в пробирке, начальной концентрации красителя и периоду пребывания устройства в одной пробирке. На фиг.10 и 11 представлены результаты двух разных экспериментов. На фиг.10 отражены результаты исследований трех разных устройств с заглушками из разных материалов (хайтрела (Hytrel) с проницаемостью, рассчитанной на 2, 3 и 12 месяцев работы устройства), а на фиг.11 отражены результаты исследований четырех устройств с мембранами из разных материалов. Этими материалами являются:

- для срока действия 1 мес - материал Pebax 25 (полиамид),

- для срока действия 2 мес - материал Pebax 22 (полиамид),

- для срока действия 3 мес - полиуретан (HP60D),

- для срока действия 12 мес - материал Pebax 24 (полиамид).

В зависимости от типа использовавшейся полупроницаемой мембраны исследованные устройства были способны вводить активное вещество в течение 2-12 мес.

Пример 6. Изготовление и подготовка к применению устройства с титановым резервуаром.

Устройство, содержащее ацетат лейпролида для лечения рака предстательной железы, было собрано из следующих компонентов:

- резервуар (выполнен из титанового сплава Ti6AI4V, имеет внешний диаметр 4 мм и внутренний диаметр 3 мм),

- поршень (выполнен из материала C-Flex),

- смазочное вещество (медицинское силиконовое масло),

- уплотненный осмотический вытеснитель (76,4% хлористого натрия, 15,5% натриевой карбоксиметилцеллюлозы, 6% повидона, 0,5% стеарата магния, 1,6% воды),

- полиэтиленгликоль 400 (добавлен в количестве 8 мг в осмотический вытеснитель для заполнения воздушных промежутков),

- мембранная заглушка (выполнена из полиуретана путем литья под давлением с заданной формой),

- выпускной элемент, препятствующий обратной диффузии (выполнен из полиэтилена),

- активный состав (в количестве 0,150 г, содержит 60% воды и 40% ацетата лейпролида).

Сборка

Поршень и внутреннюю поверхность резервуара слегка смазали. В торец резервуара, соответствующий заглушке, примерно на 0,5 см вставили поршень. В резервуар добавили полиэтиленгликоль 400. Затем через торец заглушки в резервуар поместили две таблетки (каждая массой 40 мг) осмотического вытеснителя. После укладки в резервуар осмотический вытеснитель был расположен вровень с торцом резервуара. Затем, выставив мембранную заглушку по одной линии с резервуаром, ее мягко вдавили в резервуар так, чтобы она села в нем максимально плотно. Активным веществом наполнили шприц, при помощи которого активное вещество впрыснули в резервуар через торец, предназначенный для установки выпускного элемента, так, чтобы уровень активного состава находился примерно на 3 мм ниже торца резервуара. Для удаления воздушных пузырьков, попавших в состав во время заполнения резервуара, резервуар после заполнения подвергли центрифугированию (при этом резервуар был установлен вверх тем торцом, в который должен быть вставлен выпускной элемент). Выпускной элемент ввернули в открытый торец резервуара так, чтобы он был полностью утоплен в резервуаре. В процессе ввертывания выпускного элемента излишек активного состава вышел через канал, в результате чего было достигнуто равномерное заполнение камеры резервуара и выпускного канала.

Пример 7. Изготовление и подготовка к применению устройства с титановым резервуаром для введения ацетата лейпролида.

Устройство, содержащее ацетат лейпролида для лечения рака предстательной железы, было собрано из следующих компонентов:

- резервуар (выполнен из титанового сплава Ti6A14V, имеет внешний диаметр 4 мм, внутренний диаметр 3 мм и длину 4,5 см),

- поршень (выполнен из эластомера C-Flex TPE, производства компании Consolidated Polymer Technologies Inc.),

- смазочное вещество (медицинское силиконовое масло 360),

- таблетированный осмотический вытеснитель (в количестве 50 мг, состав: 76,4% хлористого натрия, 15,5% натриевой карбоксиметилцеллюлозы, 6% повидона, 0,5% стеарата магния, 1,5% воды),

- полиэтиленгликоль 400 (добавлен в количестве 8 мг в осмотический вытеснитель для заполнения воздушных промежутков),

- мембранная заглушка (выполнена из полиуретана путем литья под давлением с заданной формой, диаметр 3 мм, длина 4 мм, водопоглощение 20%),

- выпускной элемент, препятствующий обратной диффузии (выполнен из полиэтилена, с каналом диаметром 6 мил (0,15 мм) и длиной 5 см),

- активный состав (ацетат лейпролида, растворенный в диметилсульфоксиде в такой пропорции, чтобы масса ацетата лейпролида составляла 65 г).

Сборка

Устройства были собраны аналогично примеру 6 с использованием асептических технологий сборки, предусматривающих сборку подвергнутых гамма-излучению составных частей и наполнение устройства стерилизованным фильтрацией раствором ацетата лейпролида в диметилсульфоксиде.

Определение скорости введения активного состава

Расход раствора ацетата лейпролида для таких устройств составил около 0,35 мкл/сутки, что соответствует введению 150 мкг ацетата лейпролида в сутки. При таком расходе уксуснокислого лейпролида устройство действует, по меньшей мере, один год. Расход на уровне 70% от установившегося расхода достигался устройством на 14-й день после имплантации.

Имплантация и извлечение устройства

Устройство имплантируют пациентам, страдающим раком предстательной железы в запущенной стадии, при местной анестезии, делая рассечение и используя троакар, как это описано в примере 2. Устройства извлекают через один год при местной анестезии, как это описано в примере 3. Одновременно с извлечением отработавших устройств возможна имплантация новых.

Пример 8. Лечение рака предстательной железы.

Ацетат лейпролида, агонист высвобождающего гормона лютеинизирующего гормона, если его вводить непрерывно и в лечебных дозах, оказывает сильное ингибирующее действие на секрецию гонадотропина. Исследования на людях и животных показывают, что проводимое вслед за начальной стимуляцией продолжительное введение ацетата лейпролида приводит к подавлению тестикулярного стероидогенеза. В случае прерывания лекарственной терапии этот эффект обратим. Было установлено, что введение ацетата лейпролида сдерживает развитие определенных видов гормоно-зависимых опухолей (опухоли предстательной железы у самцов крыс Ноубла и Даннинга и вызванные DMBA опухоли молочной железы у самок крыс), а также атрофии органов репродуцирования. У человека введение ауетата лейпролида приводит к начальному повышению циркуляционного уровня содержания лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона, что ведет к временному повышению уровня содержания гонадных стероидов (тестостерона и дигидротестостерона у мужчин). Однако непрерывное введение уксуснокислого лейпролида приводит к снижению уровня содержания лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона. У мужчин содержание тестостерона снижается до уровня, достигаемого после кастрации. Эти результаты достигаются в течение двух - шести недель после начала лечения, и содержание тестостерона на уровне, соответствующем содержанию тестостерона после кастрации, наблюдается у больных раком предстательной железы в течение нескольких лет. При оральном приеме ацетат лейпролида неэффективен.

Устройства изготавливают и готовят к применению согласно примеру 7, затем имплантируют, как описано выше. При непрерывном введении ацетата лейпролида в течение одного года посредством таких устройств содержание тестостерона снижается до уровня содержания тестостерона после кастрации.

Настоящее описание приведено исключительно для более легкого понимания сущности изобретения. Это описание не ограничивает возможностей осуществления изобретения, так как для специалиста должны быть очевидны другие формы осуществления изобретения.