способ получения таблеток диуманкала - forte по 0,01 г

Формула изобретения

Способ получения таблеток диуманкала - forte средней массой 0,1 г, заключающийся в смешивании субстанции диуманкала-7,7"-этилен-диоксибензопиран-2,2"-дионa с вспомогательными веществами и гранулировании полученной массы с последующим таблетированием при давлении 1200 кг/см².

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к области фармации, в частности к технологии лекарств, и касается способа получения лекарственной формы противоишемического препарата - диуманкала в виде таблеток по 0,1.

Целью настоящего изобретения является создание удобной для приема лекарственной формы препарата диуманкал, содержащего в качестве активного начала 7,7"-этилендиоксибензопиран-2,2"-дион и повышающий его противоишемический эффект.

Для достижения поставленной цели были разработаны и испытаны 7 вариантов лекарственной формы диуманкала-forte в виде таблеток, поскольку субстанция диуманкала нерастворима в воде и поэтому рекомендуется его использовать в медицинской практике в виде таблеток. При этом для научно-обоснованной разработки технологии таблеток изучали физико-химические и технологические свойства субстанции рассматриваемого препарата. Исследовали форму и размеры кристаллов микроскопическим методом, растворимость в различных растворителях, определяли гранулометрический состав порошка с помощью ситового анализа и его прессуемость. Устанавливали насыпную массу как массу свободно насыпанного порошка в единице объема и сыпучесть порошка по массовой скорости свободного истечения и углу естественного откоса. Полученные данные, представленные в табл. 1, показывают, что порошок диуманкала сыпучестью не обладает, имеет низкую прессуемость и небольшую насыпную массу, полифракционен. Основную массу порошка (около 70%) составляют частицы размером более 1 мм. Поэтому необходимо было использовать метод влажной грануляции и подобрать состав вспомогательных веществ для получения гранул с хорошей сыпучестью и прессуемостью (см. табл.2).

Так как доза диуманкала в одной таблетке составляет 0,01 г, то для создания таблеточной массы необходимо было введение наполнителя. В качестве последнего были использованы малочный и свекловичный сахар. Поскольку диуманкал обладает выраженными гидрофобными свойствами, то для улучшения распадаемости в состав таблеток необходимо было ввести разрыхляющее вещество. С этой целью применяли сухой картофельный крахмал. В качестве увлажняющего агента использовали 2 и 3% растворы метилцеллюлозы, 32% сахарный сироп, смесь 32% раствора сахарного сиропа с 10% раствором поливинилпирролидона в соотношении 9:1. Для опудривания гранулята использовали сухой крахмал и кальция стеарат.

Таблетирование осуществляли на гидравлическом прессе при давлении 1200 кг/см². Качество таблеток оценивали по внешнему виду, прочности и распадаемости. Полученные данные представлены в табл.3.

На основании анализа качества 7 вариантов лекарственных форм для диуманкала-forte лучшим составом оказался вариант 5 (см. табл.3 и 4).

Состав диуманкала-forte:

7,7"-Этилендиоксибензопиран-2,2"-диона(ВФС 42-2894 - 97) - 0,0100 г

Сахара молочного (ГФ X, с. 589, 601) - 0,0836 г

Крахмала картофельного (ГОСТ 7699-78, сорт экстра или высший) - 0,0050 г

Кальция стеарата (ТУ 6-09-4233-76 "ч") - 0,0010 г

Метилцеллюлозы (ТУ 6-05-5718-78) - 0,0004

Всего - 0,1000 г

Данный состав таблеток диуманкала-forte в настоящее время утвержден Фармакологическим Государственным комитетом МЗ РФ в качестве лекарственной формы как антиангинальное средство (протокол 10 от 27.06.96) и успешно прошел клинические испытания в клиниках Санкт-Петербургского НИИ кардиологии, Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова, Волгоградского медицинского университета и приказом Министра здравоохранения РФ разрешен (приказ 202 от 14.07.97) к применению в медицинской практике для лечения ишемической болезни сердца (ИБС) у взрослых. Для стандартизации и контроля качества таблеток диуманкала-forte в дозе по 0,01 г нами разработана и утверждена Фармакопейным Государственным комитетом РФ временная фармакопейная статья (ВФС 42-2895-97), регистрирован (per. удостоверение 97/202/2) и как средство для лечения ИБС запатентован (патент 2155036) в России, а также получена лицензия (приложение к лицензии 64/175/96 от 18 марта 1996 г.) для производства, хранения и реализации диуманкала-forte.

Таким образом, в итоге проведенных исследований впервые создан оригинальный, высокоэффективный (30 мг/сут), безвредный (LD₅₀= 2500 мг/кг) противоишемический препарат - диуманкал-forte в виде таблеток со средней массой 0,1 г, содержащий в качестве действующего вещества 0,01 г 7,7"-этилендиоксибензопиран-2,2"-дион с высоким терапевтическим индексом (25000), что является существенным отличием от известных зарубежных аналогов - нифедипина, финоптина и дилтиазема, которые при применении для лечения ИБС малоэффективны (40-60 мг/сут, 240-480 мг/сут, 240-360 мг/сут соответственно) и при длительном применении вызывают многочисленные осложнения - головную боль, тошноту, брадикардию, покраснение лица и кожи, нарушение ритма сердца, аллергические реакции и др. (Машковский М.Д. //Лекарственные средства. - 2000. -Т. 1. -С. 413-415).

Пример 1. Способ получения таблеток диуманкала-forte.

Для изготовления таблеток диуманкала-forte измельченный молочный сахар смешивают с субстанцией диуманкала-7,7"-этилендиоксибензопиран-2,2"-дионом, крахмалом картофельным (2/3 части от общей массы крахмала), увлажняют 3% раствором метилцеллюлозы и проводят влажную грануляцию через сито с диаметром отверстий 1,2 мм. Полученный гранулят сушат при температуре 55-60^oС, затем проводят сухую грануляцию через сито с диаметром отверстий 0,78 мм и опудривают гранулят высушенным крахмалом картофельным (1/3 часть от общей массы крахмала) и кальция стеаратом. Из таблеточной массы прессуют таблетки диуманкала-forte, диаметром 70,2 мм, высотой 2,40,4 мм и средней массой 0,1 г. По данной технологии получены и испытаны 5 серий таблеток диуманкала-forte, удовлетворяющие требованиям ГФ XI издания и ВФС 42-2895-97 (см. табл.4).

Пример 2. Испытания противоишемической активности диуманкала-forte на больных ишемической болезнью сердца и стенокардией напряжения II-III функционального класса.

Диуманкал назначали больным ишемической болезнью сердца (ИБС) и стенокардией напряжения II-III функционального класса внутрь в виде таблеток с суточной дозой 30 мг (по одной таблетке по 0,01 г 3 раза в день) в течение 10-14 суток. Противоишемическую активность диуманкала оценивали:

- по уменьшению приступов стенокардии в течение суток по субъективным данным и по суточной потребности таблеток нитроглицерина;

- по приросту общей продолжительности нагрузки во время приема препарата в сравнении с исходом, а также приросту времени появления депрессии сегмента ST и времени появления начальных загрудинных болей;

- по уменьшению степени депрессии сегмента ST на сопоставимых нагрузках - антиишемический эффект.

При этом диуманкал не оказывал влияния на исходные показатели ЧСС, АД систолическое и степень смещения сегмента ST в покое. При проведении острого лекарственного тестирования и при курсовом лечении в течение 10-14 дней диуманкал у больных ИБС и стенокардией напряжения II-III функционального класса оказывал выраженную противоишемическую активность. Данные клинического обследования представлены в табл.5. Положительный эффект препарата отмечен у 70% больных. Антиангинальный эффект препарата в результате курсового лечения отмечен у 75% больных. Результаты клинических исследований представлены в табл.6. При подробном анализе эффективности диуманкала у больных с различными проявлениями ИБС оказалось, что больные, перенесшие инфаркт миокарда, имели исходную более низкую толерантность к физической нагрузке. Однако это не сказалось на общей эффективности, которая статистически не отличалась от общей эффективности курсового лечения диуманкалом всей наблюдаемой группы. Также не было отмечено зависимости эффективности лечения от возраста больных и от длительности заболевания ИБС. Анализ влияния диуманкала на показатели гемодинамики показал, что препарат урежает ЧСС в среднем на 123,1, однако существенных изменений проводимости не отмечено. Также препарат не изменяет показателей насосной функции сердца. При этом переносимость препарата хорошая. Случаев отмены диуманкала из-за побочного действия во время лечения не было.