C07D311/72 3,4-дигидропроизводные, содержащие в положении 2 один или несколько метильных радикалов и в положении 6 один атом кислорода, например токоферолы
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола (витамина Е), который является липофильным антиоксидантом биологических мембран млекопитающих. --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-Токоферол получают конденсацией триметилгидрохинона с рацемическим изофитолом в условиях гетерогенного катализа в присутствии цеолитсодержащего алюмосиликата "Цеокар-10". Процесс проводят при кипячении в углеводородных или ароматических растворителях (толуол, гептан, нонан) при мольном соотношении триметилгидрохинон : изофитол, равном 1: 2, в течение 5-10 ч. Технический результат - повышение выхода целевого продукта до количественного за счет использования "Цеокара-10".
Способ получения --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола (витамина Е) конденсацией триметилгидрохинона с изофитолом в присутствии цеолитсодержащего алюмосиликатного катализатора в среде органического растворителя, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют "Цеокар-10" и процесс проводят в среде ароматического или углеводородного растворителя при мольном соотношении триметилгидрохинон : изофитол, равном 1: 2, в течение 5-10 ч.
Описание изобретения к патенту
Изобретение относится к области синтеза биологически активных веществ, конкретно - --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола (витамина Е). --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-Токоферол входит в состав витаминов группы Е и является основным липофильным антиоксидантом биологических мембран млекопитающих. Недостаток витамина Е вызывает бесплодие, дистрофию мышц и дегенерацию нервных клеток. Мировое производство витамина Е составляет 15000-20000 тонн в год. Наиболее крупные фирмы-производители: BASF (Германия), Rhone-Poulene (Франция), Eisai (Япония) и Roche (Швейцария) [T. Netscher, Chimia 50, 11, 563-567 (1996)]. Среди различных форм --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола практическое значение имеет полностью рацемический --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферол (синтетический витамин Е). Впервые он был синтезирован Карером с сотрудниками из триметил-n-гидрохинона и фитилбромида в среде бензола или петролейного эфира в присутствии хлористого цинка при 80oС в токе азота. Наиболее известный сегодня и практически значимый метод синтеза --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола основан на кислотно-конденсируемой конденсации рацемического изофитола с триметилгидрохиноном. Реакция протекает по схеме (см. в конце описания). В качестве катализаторов реакции используют фосфорный ангидрид, муравьиную или уксусную кислоты, хлористый цинк или эфират трехфтористого бора [В. М. Березовский. Химия витаминов.- М.: Пищевая промышленность, 1973, с. 271]. Недостатки использования указанных катализаторов: 1. Дезактивация катализаторов под действием воды, образующейся в процессе реакции. 2. Высокая чувствительность катализаторов к действию влаги и кислорода воздуха и их низкая стабильность при хранении. 3. Необходимость разложения катализаторов водой после завершения реакции и применение больших объемов органических растворителей для проведения процесса экстракции. Известны способы проведения реакции в условиях гетерогенного катализа с применением в качестве катализатора ионообменной смолы - амберлит-15 [Moroe Tatsuo, Hattori Satohiko, Komatsu Akira, Matsui Takeshi, Kurihara Haruki, пат. США 3459773; С.А. 71, 91307 (1969)]. Кроме того, в качестве катализатора применяют алюмосиликат АШНЦ-3 [Е.И. Захарова, К. А.-В. Шауипов, В.В. Чудинова, С.М. Алексеев, Р.П. Евстигнеева. Биоорганическая химия, 1989, 15, 19, 1268-1273; К.И. Матвеев, Е.Г. Жижина, В. Ф. Одяков. Химическая промышленность, 1996, 3, 29-35], цеолитсодержащие алюмосиликаты АШНЦ-3П и наиболее близкий к предлагаемому изобретению - "Цеокар-2". Реакцию проводят при кипячении в нонане с непрерывным удалением воды [А. А. Щеголев, И.К. Сарычева, Р.П. Евстигнеева. Деп. ВИНИТИ 4779-82 (1982); РЖХим, 1982, 23Е131]. Максимально достижимый выход --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола в известных методах не превышает 82%. Авторами предлагается новый способ получения --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола, при котором используется катализатор "Цеокар-10" [ТУ 38.1011372-00] - шариковый катализатор крекинга нефтяных фракций, в состав которого в качестве активного компонента (10 мас. %) входит высокомодульный цеолит Y (ОАО "Салаватнефтеоргсинтез"). Сущность изобретения состоит в нагревании в углеводородном или ароматическом растворителях (лучше в нонане) триметилгидрохинона и изофитола, взятых в мольном соотношении 1: 1,1-1: 2 (лучше 1:2) в присутствии катализатора "Цеокар-10". Выход --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола 98-100%, в отличие от максимально достижимых в известных методах не превышающих 82%. [А.А. Щеголев, И.К. Сарычева, Р.П. Евстигнеева. Деп. ВИНИТИ 4779-82 (1982); РЖХим, 1982, 23Е131]. Изобретение поясняется следующими примерами: Пример 1. К кипящей суспензии 0.2 г (1.32 ммоля) триметилгидрохинона, 0.45 г мелко размельченного катализатора "Цеокар-10" в 6 мл абсолютного нонана, в токе аргона медленно прибавили 0.782 г (2.64 ммоля) изофитола. Реакционную смесь кипятили 5 часов, затем охладили, отфильтровали катализатор, фильтрат упарили. Остаток хроматографировали на колонке с силикагелем. Элюированием гексаном выделили неполярные примеси, затем смесью (10:1) гексан-диэтиловый эфир элюировали --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферол. После упаривания элюента получили 0.558 г (98.2%) --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола, чистота --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186021/8805.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">97%, nD24 1,5072 (ср. литерат. [Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Tecnology Third Edition, 1984, vol. 24, Wiley-Interscience Publication]). Спектр УФ, --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186027/955.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">max,нм(--токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186054/949.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">): 295 (3800). Спектр ЯМР 1Н (--токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186064/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,м.д.): 0.90 м (12 Н, СН3), 1.0-1.9 м (26 Н, СН3-2, СН2, СН), 2.10 с и 2.17 с (9 Н, СН3-Аr), 2.61 т (2 Н, C4H2, J=6.7 Гц), 4.3 с (1 Н, OН). Спектр ЯМР 13С (--токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186064/948.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">,м.д.): 11.26, 11.75 и 12.19 (СН3-Аr), 19.67 и 19.75 (СН3-4", СН3-8"), 20.79 и 21.08 (С4), 22.62 и 22.70 (СН3-12", С13), 24.46 и 24.81 (С2", С6", С10"), 27.99 (С12"), 31.60 (С3), 32.75 и 32.83 (С4", С8"), 37.32 и 37.48 (С3", С5", С7", С9"), 39.42 (С11"), 39.91 и 39.97 (С1"), 74.55 (С2), 116.38(C5), 118.51 (С10), 121.05 (С8), 122.64 (С7), 144.57 (С9), 145.63 (С6), (ср. литерат. [ М. Matsuo. S. Wrano // Tetrahedron, 1976, vol. 32, р. 229-231]). Пример 2. Осуществлено, как описано в примере 1, но реакцию проводят при кипячении в толуоле в течение 6 часов. Выход --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола 0.562 г (99%), чистота --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186021/8805.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">97%. Пример 3. Осуществлено, как описано в примере 1, но реакцию проводят при кипячении в гептане в течение 10 часов. Выход --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола 0.56 г (98%), чистота --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186021/8805.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">97%. Пример 4. Осуществлено, как описано в примере 1, но реакцию проводят при мольном соотношении триметилгидрохинона и изофитола 1:1,1. Выход --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186028/945.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">-токоферола 0.382 г (67.5%), чистота --токоферола (витамина е), патент № 2186064" SRC="/images/patents/284/2186021/8805.gif" ALIGN="ABSMIDDLE">97%.
--токоферола (витамина е)
