лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей и способ его получения

Формула изобретения

1. Лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей, представляющее собой гомогенную смесь фенолов, отличающееся тем, что препарат содержит мета-крезол, а в качестве стабилизатора дополнительно содержит спирт C₁-C₃ алифатический моно- или многоатомный в соотношении, мас.%:

Фенол - 59,3 2,0

Мета-крезол - 39,2 2,0

Спирт C₁-C₃ алифатический моно- или многоатомный - 1,5 0,6

2. Способ получения лекарственного средства для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом и сухих мозолей, содержащего гомогенную смесь фенолов, включающий ее перемешивание при предварительном подогреве в течение 30 мин и фильтрацию, отличающийся тем, что смесь, содержащую фенол и мета-крезол, нагревают до 30 - 40^oC, после охлаждения фильтрата до комнатной температуры добавляют спирт C₁-C₃ алифатический моно- или многоатомный.

Описание изобретения к патенту

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается создания лекарственных средств для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом и сухих мозолей.

Известно лекарственное средство ФЕРЕЗОЛ, содержащее фенол (60%) и трикрезол (40%), которое представляет собой легкоподвижную маслянистую жидкость от светло-коричневого до темно-бурого цвета с запахом фенола, не растворимую в воде и смешивающуюся со многими органическими растворителями [1, 2].

Однако входящие в состав лекарственного средства вещества относятся к классу фенолов, которые, как известно, легко окисляются на воздухе, особенно на свету. Продукты окисления накапливаются, это приводит к тому, что Ферезол темнеет и превращается в темно-бурую жидкость. В результате снижается терапевтическая эффективность лекарственного средства, ухудшаются его потребительские свойства.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату к предлагаемому следует считать средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом и сухих мозолей по авт. свид. СССР N 683743, МПК⁶ А 61 К 31/05, опубл. 05.09.79 г., Бюлл. N 39 (прототип). Указанное лекарственное средство содержит фенол (59-61%) и трикрезол (39- 41%). Этому лекарственному средству присущи те же недостатки, что и препарату Ферезол, т. е. несмотря на то, что препарат проявляет высокую терапевтическую активность, он недостаточно устойчив при хранении.

Известен способ получения лекарственного средства Ферезол (Опытно-промышленный регламент на производство Ферезола. ФНПП "Ретиноиды", 1996 г.), который предусматривает предварительную подготовку кристаллического фенола и трикрезола, их перемешивание в реакторе, рубашка которого заполнена водой, предварительно нагретой до 40-50^oC, в течение 30 минут, с последующей очисткой Ферезола фильтрами. Фильтрацию Ферезола производят выдавливанием однородной смеси под давлением.

Известный способ получения лекарственного средства Ферезол также имеет ряд недостатков: во-первых, относительно высокая температура, до которой нагревают входящие в состав препарата вещества, для того чтобы расплавить кристаллический фенол и в результате смешения его с трикрезолом получить однородную маслянистую жидкость, во-вторых, происходит быстрое окисление смеси активных ингредиентов из-за отсутствия стабилизаторов, способных замедлять их окисление.

Задачей изобретения является создание высокоэффективного средства для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей, устойчивого при хранении, путем введения вместо трикрезола мета-крезола и добавления спирта C₁ - C₃ алифатического моно- или многоатомного.

Сущность изобретения состоит в том, что лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей содержит фенол, мета-крезол, спирт C₁ - C₃ алифатического моно- или многоатомного в соотношении мас.%:

фенол - 59,3 2,0

мета-крезол - 39,2 2,0

алифатический моно- или многоатомнный спирт C₁-C₃ - 1,5 0,6

Согласно изобретению лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей, содержащее гомогенную смесь фенола и мета-крезола в указанном соотношении получают путем перемешивания при температуре 30-40^oC с последующим охлаждением и добавлением алифатического моно- или многоатомного спирта C₁-C₃.

Существенными признаками изобретения являются использование чистого мета-крезола вместо трикрезола и включение в состав лекарственного средства алифатического моно- или многоатомного спирта C₁-C₃ в количестве 1,5 0,6%. Изменение состава приводит к повышению стабильности препарата и улучшению его потребительских качеств: препарат при хранении не темнеет, а остается светлым и прозрачным. Снижение температуры приготовления лекарственного средства также способствует повышению его устойчивости.

С целью доказательства справедливости этого положения проведено исследование стабильности и биологической активности нескольких составов лекарственных средств. Изученные композиции представлены в таблице 1.

Стабильность лекарственных средств исследовали методом ускоренного старения. Образцы препаратов хранили в термостате в течение 3-х месяцев при температуре 40 и 60^oC. Содержание активных компонентов - фенола и изомеров крезола определяли с помощью ВЭЖХ.

Хроматографические условия: колонка 12,5 х 0,8 см, заполненная сорбентом типа ULTRASEP-C₁₈ (5 мкм), подвижная фаза: ацетонитрил - вода (7:13), скорость подвижной фазы 1,0 мл/мин, УФ-детектор, условия детектирования 230 нм.

Полученные результаты представлены в таблицах 2 и 3.

Исследование специфической фармакологической активности лекарственных средств проводилось на рандомбредных мышах самцах массой 26,30,02 г. Изучены морфологические характеристики заживления раны после образования на интактной коже химического ожога вследствие нанесения различных лекарственных средств (таблица 1, примеры 1- 3).

Препараты наносили однократно на выстриженную кожу межлопаточной области спины в количестве 2 мкл. Экспериментальные животные были разделены на 5 групп в соответствии с тем, какой из исследуемых составов наносили на их кожу. В группах 1-3 мышам наносили составы 1, 3 и 7 (таблица 1, примеры 1,3 и 7). В группах 4 и 5 животным на кожу наносили препараты, имеющие составы 1 и 2, приготовленные непосредственно перед употреблением (ex tempore), для того чтобы показать, что свежеприготовленные препараты фармакологически более активны, чем препараты, подвергавшиеся хранению.

Полученные данные представлены в таблицах 4 - 7.

Изучение стабильности и фармакологической активности исследованных препаратов позволило установить следующее.

Замена трикрезола на мета-крезол действительно в какой-то степени замедляет разрушение действующих веществ (таблицы 2 и 3, пример 2). Трикрезол - смесь орто-, мета- и пара-изомеров крезола. В отличие от него мета-крезол представляет собой индивидуальное вещество, которое легче и лучше чистится. Примеси, которые загрязняют трикрезол, способны сильно ускорять процесс окисления фенолов.

В еще большей степени, как показал эксперимент, на стабильность лекарственного средства оказывает влияние присутствие в его составе спиртов. Окисление фенолов - это процесс цепной, в котором участвуют свободные радикалы. Водородные связи, возникающие при добавлении в систему спирта, мешают образованию свободных радикалов, обрывают зарождающиеся цепи, вследствие чего процесс окисления сильно замедляется.

Таблицы 2 и 3 показывают, что наличие в составе лекарственного препарата 1-2% спирта [примеры 3 (заявляемый состав), 4, 8 и 9] повышает его устойчивость. Дальнейшее увеличение количества спирта до 3-5% нецелесообразно, так как это не способствует повышению стабильности (таблицы 2, 3, примеры 5-7).

Таблица 3, кроме того, показывает, что температура оказывает сильное влияние на процесс разрушения фенолов. Абсолютное количество фенолов при хранении при 60^oC ниже, чем при хранении при 40^oC. Однако относительное количество их выше, чем в прототипе.

Исследование фармакологического действия изученных композиций (таблица 4, составы 1, 3, 7, 2 ex tempore, 1 ex tempore) показало следующее.

Прижигающее действие препаратов (процесс струпообразования) интенсивнее и длительнее всего проявляется при использовании свежеприготовленных (ex tempore) образцов. Частичное разложение субстанций в процессе хранения приводит к снижению активности.

Кератолитическое действие заявляемого состава и состава N 7 (содержание этилового спирта 5%) интенсивнее аналогичного действия состава N 1 (прототипа).

Фармакологическое действие препарата заключается в том, что при нанесении на кожу он вызывает ожог, после заживления которого наступает выздоровление.

Площади химических ожогов, вызванных препаратами различных составов, через 7 суток после аппликации представлены в таблице 5. Наблюдения показали, что на 7-е сутки после нанесения препаратов статистически достоверных отличий между площадями химических ожогов у животных различных групп не выявлено. Замещение в свежеприготовленном препарате трикрезола на мета-крезол (без добавления спирта) не оказало влияния на площадь раны.

Материал для гистологического исследования брали на 7-е и на 14-е сутки эксперимента после эвтаназии, проведенной передозировкой паров эфира. Материал фиксировали в нейтральном формалине. На предметное стекло монтировали каждый 4-й срез с блока таким образом, чтобы на препарате были представлены все участки аппликации препарата. Срезы кожи окрашивали гематоксилином и эозином. Основные морфологические параметры представлены в таблицах 6 и 7.

Из представленных данных следует, что гистоструктура регенерирующей кожи через неделю после нанесения заявляемого состава (пример 3) по ряду показателей близка к гистоструктуре после аппликации состава N 1 (прототипа) (таблица 6, фиг. 1. А, Б). На фиг. 1 А, полученной с помощью аппаратно-программного комплекса ДиаМорф, включающего микроскоп (Axioskop 2, Zeiss), видеокамеру и компьютер, представлены фрагмент кожи мыши через 7 суток после однократной аппликации состава по примеру 1 (увеличение в 20 раз, объектив х 40, окуляр х 0,5). На фиг. 1 Б, полученной таким же способом при том же увеличении, демонстрируется фрагмент кожи мыши через 7 суток после однократной аппликации заявляемого состава. На том и на другом чертежах видны эпидермис (1) и дерма (2).

В целом морфологическая картина в случае применения состава 3 (заявляемый состав) выглядит более однородной, чем при воздействии состава 1 (прототипа); в частности, более ровным представляется эпидермис. Увеличение количества спирта этилового в растворе до 5% усиливает кератолитическое действие препарата. Препараты, приготовленные ex tempore, вызывают более глубокие изменения в тканях, чем прототип и заявляемый состав.

Из данных, представленных в таблице 7, видно, что через две недели после нанесения химического ожога морфологическая картина репаративного процесса отличается полиморфизмом. У животных всех групп эпидермис выглядел более тонким по сравнению с предыдущим сроком и не обнаруживал признаков гиперпролиферации. Отмечалось персистирование отека гиподермы, а иногда и дермы. При применении препарата с 5% спирта отмечались признаки повреждения мышечной ткани. По исследованным морфологическим параметрам наиболее близкий к прототипу эффект вызывает аппликация препарата состава N 3 (заявляемого) (фиг. 2 А, Б).

На фиг. 2, полученной способом, описанным для фиг. 1, и при том же увеличении представлены фрагменты кожи мыши через 14 суток после однократной аппликации (А) состава 1 (прототип) и (Б) состава 3 (заявляемого). На том и на другом чертежах видны эпидермис (1) и дерма (2).

Различия эффекта, вызываемого препаратами составов 1, 3, 7, от приготовленных ex tempore (1, 2), через 14 суток после аппликации в определенной степени нивелируются.

Таким образом, аппликации лекарственного средства заявляемого состава по сравнению с известным препаратом (прототип) не вызывает статистически значимых отличий в площади образующейся ожоговой раны на 7-е сутки после аппликации препарата и не отражается существенно на динамике образования струпа. Наличие в препарате этилового спирта в количестве 5% приводит к нежелательным более глубоким изменениям в тканях. Таким образом, препарат заявляемого состава по сравнению с прототипом более устойчив, а проявления фармакологической активности того и другого препарата близки.

Изменение технологии приготовления лекарственного средства приводит к тому, что препарат становится более устойчивым.

Результаты, представленные в таблице 8, демонстрируют, что в результате снижения температуры приготовления препарата на 10-15^oC происходит повышение его стабильности.

По предлагаемому способу лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом, сухих мозолей получают следующим образом: отвешенное количество фенола и мета-крезола переносят в реактор, соблюдая все необходимые меры предосторожности (вентиляция, защитные очки, резиновые перчатки, противогаз или респиратор), включают мешалку и нагревают до температуры 30 - 40^oC, при этой температуре перемешивают в течение 30 мин. Полученную смесь отфильтровывают, охлаждают до комнатной температуры и добавляют необходимое количество спирта (этилового или изопропилового, или глицерина).

Изобретение иллюстрируется примерами.

Пример 3.

В реактор, снабженный мешалкой и рубашкой для обогрева реакционной смеси, помещают, соблюдая все меры предосторожности, 11,9 кг фенола и 7,9 кг мета-крезола. Включают мешалку и нагревают смесь до температуры 30 - 40^oC, при этой температуре перемешивают в течение 30 мин. Образующуюся при этом маслянистую жидкость отфильтровывают и охлаждают до комнатной температуры, добавляют 250 мл (0,2 кг) спирта этилового 96%-ного. Получают 19,68 кг препарата, выход 98,4%.

Примеры 1-2 и 4-9 проводят аналогично примеру 3.

Таким образом, изменение состава и технологии приготовления препарата ферезол позволило создать более эффективное и стабильное лекарственное средство для удаления бородавок, папиллом, остроконечных кондилом кожи, кератом и сухих мозолей.

Источники информации

1. Фармакопейная статья на препарат Ферезол ФС 42-2448-98.

2. Инструкция по медицинскому применению препарата Ферезол от 5 августа 1981 г.