фармацевтический комбинированный препарат для гормональной контрацепции

Формула изобретения

1. Фармацевтический комбинированный препарат для гормональной контрацепции с двумя пространственно раздельно приготовленными в одной упаковке, предназначенными для последовательного во времени орального приема гормональными компонентами, состоящими каждый из определенного количества пространственно раздельного и с возможностью отдельного отбора размещенных в упаковке суточных дозировочных единиц, причем первый гормональный компонент содержит в качестве гормонально действующего вещества в комбинации эстрогенный и, в по меньшей мере, достаточной для подавления овуляции дозировке гестагенные препараты в одноступенчатом либо в многоступенчатом исполнении, а второй гормональный компонент содержит в качестве гормонально действующего вещества лишь эстрогенный препарат, причем первый гормональный компонент включает 23 или 24, а второй гормональный компонент - четыре, три или две суточные единицы и между этими обоими гормональными компонентами находятся две или одна не содержащая действующего вещества суточная единица (плацебо), принимают два или один день со слепой пилюлей и общее количество гормональных суточных единиц равно общему числу дней, продолжительностью не менее 28 дней, цикла.

2. Комбинированный препарат по п.1, отличающийся тем, что эстроген первого гормонального компонента выбран из группы соединений: 17-эстрадиол, этинилэстрадиол или 17-экстрадиолвалерат и гестаген выбран из группы соединений: гестоден, левеноргестрел, дезогестрел, 3-кетодезогестрел, дроспироненон, ципротертнацетат, норгестимат и норэтистерон, а также эстроген второго гормонального компонента выбран из группы соединений: 17-эстрадиол, этинилэстрадиол или 17-эстрадиолвалерат.

3. Комбинированный препарат по п.2, отличающийся тем, что эстроген первого гормонального компонента содержит в каждой суточной дозировочной единице в дозе, мг:

17-эстрадиол - 1,0 - 6,0

Этинилэстрадиол - 0,015 - 0,025

17-эстрадиолвалерат - 1,0 - 4,0

и гестаген содержит в каждой суточной дозировочной единице в дозе, мг

Гестоден - 0,05 - 0,075

Левеноргестрел - 0,05 - 0,125

Дезогестрел - 0,06 - 0,15

3-Кетодезогестрел - 0,06 - 0,15

Дроспироненон - 1,0 - 3,0

Ципротеронацетат - 1,0 - 2,0

Норгестимат - 0,2 - 0,3

Норэтистерон - 0,35 - 0,75

4. Комбинированный препарат по п.2 или 3, отличающийся тем, что во втором гормональном компоненте в каждой суточной дозировочной единице содержится количество, мг:

17-эстрадиол - 1,0 - 6,0

Этинилэстрадиол - 0,002 - 0,004

17-эстрадиолвалерат - 1,0 - 4,0

5. Комбинированный препарат по п.4, отличающийся тем, что во втором гормональном компоненте в каждой суточной дозировочной единице содержится этинилэстрадиола в количестве от 0,01 до 0,015 мг.

6. Комбинированный препарат по одному из пп.1 - 5, отличающийся тем, что общее количество гормональных суточных единиц, а также не содержащих действующего вещества суточных единиц, в случае необходимости дней со слепыми пилюлями, составляет 28.

Описание изобретения к патенту

Изобретений относится к фармацевтическому комбинированному препарату с двумя пространственно раздельно приготовленными в одной упаковочной единице, предназначенными для последовательного во времени орального приема гормональными компонентами, состоящими каждый из некоторого количества пространственно разделенного и с возможностью отдельного отбора размещенных в упаковке суточных дозировочных единиц, причем первый гормональный компонент содержит в качестве гормонально действующего вещества в комбинации эстрогенный и по меньшей мере в достаточной для подавления овуляции дозировке гестагенный препараты в одноступенчатом либо в многоступенчатом исполнении, а второй гормональный компонент содержит в качестве гормонально действующего вещества только эстрагенный препарат, причем первый гормональный компонент включает 23 или 24, а второй гормональный компонент - четыре, три или две суточные единицы и между этими обоими гормональными компонентами находятся две или одна не содержащие действующего вещества суточные единицы (плацебо) или указаны два или один пустопилюльный день и общее количество гормональных суточных единиц, а также не содержащих действующего вещества суточных единиц, соответственно пусто- пилюльных дней, равно общему числу дней выбранного цикла продолжительностью, однако, не менее 28 дней, а также к соответствующей содержащей этот комбинационный препарат упаковке.

Оральные контрацептивы в форме комбинированных препаратов известны как так называемые однофазные препараты с 1960 года. Эти препараты состоят из 21 содержащей действующее вещество дозировочной единицы и 7 не содержащих действующее вещество таблеток или драже. Суточная дозировочная единица составлена из эстрогена и гестагена. В однофазных препаратах предназначенная для ежедневного приема доза активных веществ в каждой дозировочной единице одинакова. Если предназначенная для ежедневного приема доза активных компонентов в отдельных дозировочных единицах в отдельные отрезки цикла приема различна, то речь идет о так называемых многофазных препаратах. В качестве наиболее известного представителя следует назвать Triquilar^R (DE-A 2365103).

В результате разработки новых более эффективных гестагенов в сравнении с теми, которые содержались в первых оральных контрацептивах, появилась возможность непрерывного снижения суточной дозировки гестагена. Также удалось снизить суточную дозировку эстрогена, хотя гормональные контрацептивы в качестве эстрогена, как и раньше, содержат в основном этинилэстрадиол.

При разработке новых улучшенных оральных контрацептивов стояли и стоят на переднем крае следующие три точки зрения:

Должны быть гарантированы

1. противозачаточная надежность,

2. хороший контроль цикла, т.е. незначительные случаи промежуточных кровотечений и

3. минимум нежелательных побочных действий.

Противозачаточная надежность обеспечивается в первую очередь гестагенным компонентом. Его суточное дозировочное количество соответствует по меньшей мере максимальной дозе, которая рассматривается для соответствующего гестагена как необходимая для подавления овуляции. Большей частью применяемый в комбинированных препаратах в качестве эстрогена этинилэстрадиол должен повышать эффект подавления овуляции гестагена и прежде всего обеспечить стабильность цикла. Суточная доза при назначении одного только этинилэстрадиола, который должен применяться для подавления овуляции, составляет 100 г.

Комбинированными препаратами с гестагенами новейшего поколения являются, например, однофазные препараты Femovan (DE-PS 2546062) или Marvelon (DE-OS 2361120).

В качестве многофазного препарата, дозировочные единицы которого содержат гестаген новейшего поколения, а именно гестоден, следует назвать, например, Milvane^R (EP-0148724). В случае этих трехфазных препаратов во время первой фазы принимают большей частью от 4 до 6 драже, в которой каждое драже содержит в небольшой дозе эстроген и в небольшой дозе гестаген. Во второй фазе, состоящей из 4-6 драже, каждая дозировочная единица содержит эстроген в той же или незначительно, не более чем в два раза повышенной дозе, и гестаген в той же или незначительно, не более чем в 1,5 раза повышенной дозе. В третьей фазе, состоящей из 9-11 единиц, каждое драже содержит эстроген в той же или опять пониженной, максимально до исходного значения, дозе и гестаген в повышенной, не более чем до 3-кратного исходного значения дозе. Затем следуют 7 беспилюльных дней.

Недавно были предложены многофазные комбинированные препараты, которые могут предусматривать продленный, например, вплоть до 24-дней прием содержащих действующее вещество дозировочных единиц в 28-дневном цикле. При этом суточное дозировочное количество гестагена либо возрастает от первой через вторую до третьей фазы (EP-A 0491415) или оно уменьшается (EP-A 0491438). Для усовершенствования 28-дневного цикла в первом случае добавляются 4 беспилюльных дня, 4 плацебо или же 4 исключительно гестагенсодержащих дозировочных единицы, а во втором случае - от 4 до 7 пустопилюльных дней или от 4 до 7 плацебо.

Цель разработки новых оральных контрацептивов с уменьшенной суточной гормональной дозой состояла в том, чтобы свести к минимуму описанные в эпидемиологических исследованиях побочные действия. Новые эпидемиологические данные указывают на такую тенденцию к лучшей переносимости препаратов с пониженной дозой в отношении кардиоваскулярных побочных действий [Thorogood М, Oral Contraceptives and Cardiovascular Disease: An Epidemiologic Overview; Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol 2: 3-16 (1993); Gerstman B B, Piper J М, Tomita D К, Ferguson W J, Stadel В V, Lundin F E; Oral Contraceptiv Estrogen Dose and the Risk of Deep Venous Thromboembolic Disease, Am J E, Vol. 133, N 1, 32-36 (1991); Lidegaard O, Oral contraception and risk of a cerebral thromboembolic attack: results of a casecontrol study; BMJ Vol 306, 956-63 (1993); Vessey М, Mant D, Smith A, Yeates D, Oral contraceptives and venous thromboembolism: findings in a large prospective study; BMJ, Vol 292 (1992); Mishell D R, Oral contraception: Past, Present and Future Perspectives; Int J Fertil, 36 Suppl., 7-18-(1991)].

Связь между уровнем суточной дозы эстрогена и частотой кардиоваскулярных осложнений предполагается.

Препарат с наименьшим в настоящее время количеством эстрогена известен в торговле как Mercilon и содержит 20 мкг этинилэстрадиола в комбинации с 150 мкг дезогестрела в каждой суточной дозировочной единице в течение 21 дня с примыкающим 7-дневным беспилюльным интервалом. Как и следовало ожидать, этот препарат обеспечивает несколько худший контроль цикла в сравнении с препаратами, содержащими более высокую дозу эстрогена. Другая клинически значимая проблема представляет собой приводимое в нескольких исследованиях единогласное наблюдение о том, что препарат, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола, меньше угнетает деятельность яичника. Очевидно, при такой очень низкой дозе эстрогена у многих женщин происходит созревание фоликул, что было доказано с помощью ультразвуковых, соответственно гормональных исследований. [Lunell N О, Karlstrom К, Zador G, Ovulation inhibition with a combined oral contraceptive containing 20 g ethinylestradiol and 250 g levonorgestrel; Acta Obstet Gynecol Scand Suppl. 17-21 (1979); Mall-Haefeli M, Werner-Zodrow I, Huber P R, Klinische Erfahrungen mil Mecilon und Marvelon unter besonderer Beruecksichtigung der Ovar-Funktion; Geburtsh. und Frauenheilk. 51, 35-38, Georg Thieme Verlag, Stuttgart-New York (1991); Strobel E, Behandlung mit oralen Kontrazeptiva; Forschr.Med. 110 Jg. Nr.20 (1992); Letter to Editor, Contraception 45: 519-521 (1992); Teichmann A T, Brill К, Can Dose Reduction of Ethinylestradiol in OCs jeopardize Ovarian Suppression and Cycle Control? Abstract Book, Villth World Congress on Human Peprodution, Bali, Indonesia (1995)].

Описаны другие препараты, содержащие эстрогенное и гестагенное действующее вещество и принимаемые в общем в течение 21 дня в постоянных количествах в каждой дозировочной единице, причем приему этих содержащих эстрогенное и гестагенное действующее вещество дозировочных единиц предшествует прием исключительно эстрогенсодержащих дозировочных единиц (Ljzerman, US-A 3502772; Pasquale, US-A 4921843; Kuhl et al., EP-A 0499348). В начале приема этих препаратов либо уже в первый день цикла (Kuhl), либо самое раннее на второй день цикла (Pasquale) начинают принимать дозировочные единицы, которые содержат только эстрогенное действующее вещество, а именно в дозировке, которая лежит ниже подавляющей овуляцию дозы эстрогенного компонента, благодаря чему может начаться развитие фолликул. Развитие фолликул считается ответственным за внезапные овуляции (Chowdhury et al., "Escape" ovulation in women due to the missing of low dose combination oral contraceptive pills. Contraception, 22: 241-247, 1980; Molloy B.G. et al., "Missed pill" conception: fact or fiction? Brit.Med.J., 290, 1474-1475, 1985). Тем самым поставлена под вопрос контрацептивная защита. Риск беременности поэтому вследствие ошибок приема препаратов, содержащих менее 20 г этинилэстрадиола, высок.

Задачей настоящего изобретения является создание комбинированного препарата с максимально низким содержанием эстрогена в каждой отдельной дозировочной единице, но также и с низким общегормональным содержанием на цикл приема, причем препарат при высокой противозачаточной надежности должен по возможности снижать склонность к развитию фолликула, обеспечивать безупречный контроль цикла при надежном предотвращении промежуточных кровотечений, таких как внезапные кровотечения и точечные кровоизлияния ("spottings"), а также по возможности уменьшать количество аменорей и исключать нежелательные побочные действия.

Эта задача решается созданием вышеуказанного двухфазного комбинированного препарата, в котором между первым и вторым гормональными компонентами находятся две (или одна), не содержащие действующего вещества суточные единицы (плацебо) или показаны два или один день с приемом "слепой пилюли".

В первой фазе, начиная с первого дня цикла, в организм вводят ежедневно в течение 23 или 24 дней одну дозировочную единицу, содержащую эстроген в комбинации с гестагенным компонентом. Вслед за этими 23 или 24 суточными дозировочными единицами происходит прием двух или одной, не содержащих действующего вещества суточных единиц или показаны два или один день со слепой пилюлей. К этому примыкает вторая фаза, в которой в период времени, остающийся до охватывающего предпочтительно 28 дней цикла, в течение четырех, трех или двух дней происходит непосредственно прием эстрогена. Хотя первая как содержащая эстроген, так и содержащая гестаген фаза может быть обозначена специалистом известным ему способом в качестве многоступенчатой фазы.

При приеме комбинированного препарата согласно настоящему изобретению уже в первом цикле введения препарата эффективно подавляется восстановление доминантного фолликула, которое происходит в спонтанном цикле во время первых 6 дней менструального цикла. Тем самым комбинированный препарат согласно настоящему изобретению подавляет развитие фолликула уже в первый цикл приема и устраняет прорыв овуляции, благодаря чему противозачаточная надежность повышается.

Это имеет чрезвычайную важность, прежде всего при ошибках приема, в частности, в случае гормональных контрацептивов с низкой суточной дозой этинилэстрадиола. Так как известно, что 25% женщин, принимающих пилюлю, совершают ошибки, связанные с приемом лекарства (пропуск приема нескольких дозировочных единиц или продление интервала более чем на 24 часа между ежедневным приемом двух дозировочных единиц) (Finlay I.G., Scott M.B.G.: Patterns of contraceptive pilltaking in an inner city practice. Br.Med.J. 1986, 293: 601-602), то комбинированный препарат, если он применяется в качестве средства подавления овуляции, повышает противозачаточную надежность. Это справедливо, в частности, для низко дозированных препаратов.

Повышение количества дозировочных единиц как содержащих эстроген, так и содержащих гестаген, свыше обычного количества в 21 день до 23 или 24 дней приводит к эффективному сокращению свободного от пилюль интервала, в котором при обычных комбинированных препаратах, как в нормальном менструальном цикле, происходит селекция фолликул и тем самым возникает развитие фолликула и усиленно образуется эндогенный эстроген. Как уже говорилось выше, эти фолликулы приводят к прорыву овуляции. Большое количество таких прорывов овуляции появляется особенно при ошибках в приеме лекарства.

Непосредственно следующий за этим прием двух или одной не содержащих гормона суточных единиц, в случае необходимости внедрение двух или одного дня слепых пилюль, а также последующая фаза, в которой в течение четырех, трех или двух дней ежедневно принимаются дозировочные единицы, содержащие только эстрогенный компонент в качестве гормонального действующего вещества, гарантируется кровотечение, связанное с внезапным снижением уровня половых гормонов, и вызывает в последующем цикле приема лекарства пониженный уровень промежуточного кровотечения в сравнении с обычными низко дозированными препаратами.

Согласно предпочтительному варианту выполнения изобретения эстроген первого гормонального компонента выбран из группы соединений 17 - эстрадиол, этинилэстрадиол или 17 - эстрадиолвалерат и гестаген выбран из группы соединений гестоден, левеноргестрел, дезогестрел, 3-кетодезогестрел, дроспироненон, ципротеронацетат, норгестимат и норэтистерон, а также эстроген второго гормонального компонента выбран из группы соединений 17 - эстрадиол, этинилэстрадиол или 17 - эстрадиолвалерат.

Согласно другому предпочтительному варианту настоящего изобретения эстроген первого гормонального компонента содержится в каждой суточной дозировочной единице в дозе

от 1,0 до 6,0 мг 17 - эстрадиола,

от 0,015 до 0,025 мг этинилэстрадиола,

от 1,0 до 4,0 мг 17 - эстрадиолвалерата

и гестаген содержится в каждой суточной дозировочной единице в дозе

от 0,05 до 0,075 мг гестодена,

от 0,05 до 0,125 мг левоноргестрела,

от 0,06 до 0,15 мг дезогестрела,

от 0,06 до 0,15 мг 3-кетодезогестрела,

от 1,0 до 3,0 мг дроспироненона,

от 1,0 до 2,0 мг ципротеронацетата,

от 0,2 до 0,3 мг норгестимата,

0,35 до 0,75 мг норэтистерона.

Второй гормональный компонент содержит эстроген в каждой суточной дозировочной единице предпочтительно в количестве

от 1,0 до 6,0 мг 17 - эстрадиола,

от 0,002 до 0,04 мг этинилэстрадиола,

от 1,0 до 4,0 мг 17 - эстрадиолвалерата.

Согласно особо предпочтительному варианту изобретения второй гормональный компонент содержит в качестве эстрогена этинилэстрадиол в каждой суточной дозировочной единице в количестве от 0,01 до 0,015 мг.

Препарат согласно настоящему изобретению всего содержит предпочтительно 28 гормональных суточных единиц.

В качестве эстрогена как для первого, так и для второго гормонального компонента в первую очередь рассматривается этинилэстрадиол.

Из названных гестагенов для второго гормонального компонента особо необходимо выделить гестоден; предпочтителен также и левоноргестрел.

17 - Эстрадиолвалерат, который может содержаться в качестве эстрогена как в первом, так и во втором гормональном компоненте, назван лишь как возможный представитель этих сложных 17 - эстрадиолэфиров. В рамках настоящего изобретения в качестве эстрогенного компонента могут применяться и другие такого рода сложные эфиры-гомологи.

Изобретение более подробно поясняется на следующих примерах, приведенных в таблице.

Приготовление рецептуры дозировочных единиц производится обычным способом с применением вспомогательных веществ, известных при получении эстроген- и гестагенсодержащих, а также содержащих один только эстроген таблеток, пилюль, драже и т.д.

Не содержащие действующего вещества суточные единицы приготовляют исключительно из этих вспомогательных веществ. Вместо двух или одной не содержащих действующего вещества суточных единиц в комбинированном препарате согласно настоящему изобретению могут содержаться также указания, которые сигнализируют (пациентке), что за приемом первого гормонального компонента должна следовать двухдневная или однодневная пауза без приема какой-либо дозировочной единицы, прежде чем будет продолжен четырех-, трех- или двухдневный прием второго гормонального компонента.

Комбинированный препарат согласно настоящему изобретению служит для предотвращения зачатия женщиной путем приема ею суточных дозировочных единиц первого гормонального компонента в течение 23 или 24 дней, начиная со дня 1 менструального цикла (первый день менструального кровотечения), следующей непосредственно за этим двух- или однодневной гормональной паузы, с последующим приемом в течение четырех, трех или двух дней дозировочных единиц, которые содержат исключительно эстроген (Е), во время полного по меньшей мере 28-дневного цикла приема. С помощью этого комбинированного препарата может быть достигнуто отчетливое подавление деятельности яичника без часто наблюдаемого созревания фолликула, а также прекрасный контроль цикла при низкой суточной дозировке эстрогена, низком общем количестве эстрогена, а также низком общем количестве гормонов на цикл приема лекарства.

Преимущества предлагаемого настоящим изобретением комбинированного препарата (средства подавления овуляции), который вводится в организм в общем в течение 28 дней, в сравнении с описанными ранее препаратами, в частности с препаратами, содержащими суточную дозу этинилэстрадиола менее 30 мкг, и препаратами с более продолжительным беспилюльным интервалом, могут быть охарактеризованы следующим образом:

1. Значительно более низкая частота развития фолликула у пациентки. Это означает меньшую опасность прорыва овуляций и тем самым более высокую противозачаточную надежность, в частности, при ошибках в приеме лекарства.

2. Восстановление доминантного фолликула подавляется благодаря удлинению периода приема комбинации до 23 или 24 дней уже в первом цикле.

3. Прием соответственно четырех, трех или двух суточных дозировочных единиц эстрогена непосредственно вслед за приемом 23- или 24-суточной комбинированной дозировки и двух- или однодневная пауза приводят к заметно улучшенному контролю цикла и к меньшей склонности к появлению побочных действий, таких как головные боли в рамках предменструального синдрома.

4. Другие клинические симптомы, такие как стеснение в груди, которые объясняются сильно колеблющимся эндогенным уровнем эстрогена, также заметно снижены благодаря значительно более сильному подавлению деятельности яичника.

5. Достигается лучший контроль цикла, а именно с первого цикла приема.

Благодаря одно-, соответственно двухдневной паузе в приеме непосредственно вслед за приемом 23- или 24-суточной комбинированной дозировки и перед приемом соответственно четырех, трех или двух суточных дозировочных единиц эстрогена гарантируется надежное кровотечение, связанное с внезапным снижением уровня половых гормонов, и тем самым снижается частота аменорей.

6. Улучшенный контроль цикла и очень незначительная склонность к аменореи приводят к более высокой сознательности пациента в лечении и соблюдению им режима лечения.

Составление рецептуры с эстрогеном и гестагеном для приготовления комбинированного препарата согласно настоящему изобретению происходит совершенно аналогично тому, как это уже известно для обычных оральных контрацептивов с 21-суточной продолжительностью приема действующих веществ, например для Femovan^R (этинилэстрадиол/гестоден) или Microgynon^R (этинилэстрадиол/левоноргестрел). Формулирование исключительно эстрогенсодержащих дозировочных единиц может производиться также совершенно аналогично тому, как это известно для уже имеющихся на рынке предназначенных для орального применения экстрогенсодержащих средств, например, таких как ProgynonC^R.

Упаковка, содержащая комбинированный препарат согласно настоящему изобретению, также выполнена аналогично упаковкам для известных имеющихся на рынке оральных контрацептивов с тем только отличием, что вместо обычной 21 дозировочной единицы, содержащей активные компоненты, в ней содержится теперь 23 или 24 такого рода дозировочных единиц, дополненных двумя (или одной) не содержащими(ей) действующего вещества суточными(ой) единицами(ей) или двумя или одним днями (днем) со слепыми пилюлями, которые (который) показаны (показан), и еще четырьмя, тремя или двумя содержащими лишь эстроген дозировочными единицами. В качестве формы упаковки для комбинированного препарата согласно настоящему изобретению служит в общем обычная блистерная упаковка (Blisterpackung), однако вполне возможны и другие пригодные для этой цели формы упаковки.

Для определения эквивалентных по их действию количеств этинилэстрадиола и 17 - эстрадиола, с одной стороны, и различных гестагенов, таких как гестоден, левоноргестрел, дезогестрел и 3-кето-дезогестрел, с другой стороны, можно сослаться на содержащиеся в Европейском патенте EP-A-0253607 данные.

Другие подробности для определения эквивалентов дозы различных гестагенных действующих веществ находятся, например, в работах "Probleme der Dosisfindung: Sexualhormone"; F. Neumann et al. в "Arzneimittelforschung" (Drug Research) 27, 2a, 2962318 (1977), а также "Aktualle Entwicklungen in der hormonalen Kontrazeption"; H.Kuhl в "Gynaekologe" 25: 231-240 (1992).